Hemofilija: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Hemofilija je obično kongenitalni poremećaj uzrokovan nedostatkom faktora VIII ili IX. Ozbiljnost nedostatka faktora određuje vjerojatnost i intenzitet krvarenja. Krvarenje u meko tkivo ili zglobove obično se javlja unutar nekoliko sati od ozljede. Dijagnoza se sumnja kod pacijenata s produljenim parcijalnim tromboplastinskim vremenom, normalnim protrombinskim vremenom i normalnim brojem trombocita, a potvrđuje se mjerenjem pojedinačnih faktora. Liječenje se sastoji od nadoknade faktora s nedostatkom ako se sumnja na akutno krvarenje, ako je potvrđeno ili vjerojatno da će se pojaviti (npr. prije operacije).

[ 1 ], [ 2 ]

Uzroci hemofiličari

Hemofilija A (nedostatak faktora VIII), koja se dijagnosticira u 80% pacijenata, i hemofilija B (nedostatak faktora IX) imaju identične kliničke manifestacije, abnormalne probirne testove i X-vezani obrazac nasljeđivanja. Za razlikovanje ovih bolesti potrebno je određivanje sadržaja pojedinačnih faktora koagulacije.

Hemofilija je kongenitalni poremećaj koji nastaje mutacijama, delecijama ili inverzijama gena faktora VIII ili IX. Budući da se ovi geni nalaze na X kromosomu, hemofilija pogađa uglavnom muškarce. Kćeri muškaraca s hemofilijom su obvezni nositelji, ali sinovi su zdravi. Svaki sin nositelja gena hemofilije ima 50% rizika da bude hemofiličar, a svaka kći ima 50% rizika da postane nositeljica gena hemofilije.

Više od 30% faktora VIII i IX potrebno je za osiguranje normalne hemostaze. Većina pacijenata s hemofilijom ima razinu ovih faktora manju od 5%. Nosioci obično imaju razinu faktora od oko 50%; povremeno, slučajna inaktivacija normalnog X kromosoma tijekom ranog embrionalnog života rezultira time da nositelj ima razinu faktora VIII i IX manju od 30%.

Velik broj hemofiličara liječenih koncentratima plazme početkom 1980-ih bio je zaražen HIV-om zbog virusne kontaminacije koncentrata faktora. Neki pacijenti razvijaju imunu trombocitopeniju u kontekstu HIV infekcije, što može povećati krvarenje.

[ 3 ]

Simptomi hemofiličari

Pacijenti s hemofilijom doživljavaju krvarenje u tkivu (npr. hemartroza, mišićni hematomi, retroperitonealno krvarenje), početak krvarenja nakon ozljede može biti odgođen. Bol često prati razvoj krvarenja, ponekad prethodi manifestaciji bilo kojih drugih znakova krvarenja. Kronična, ponavljajuća hemartroza može dovesti do razvoja sinovitisa i artropatije. Čak i mali udarac u glavu može uzrokovati intrakranijalno krvarenje. Krvarenje u području korijena jezika može uzrokovati kompresiju dišnih putova opasnu po život.

Teška hemofilija (razine faktora VIII i IX manje od 1% normalne vrijednosti) rezultira jakim krvarenjem tijekom cijelog života, počevši ubrzo nakon rođenja (npr. hematom vlasišta nakon poroda ili jako krvarenje nakon obrezivanja). Umjerena hemofilija (razine faktora od 1 do 5% normalne vrijednosti) obično rezultira krvarenjem nakon manje traume. Blaga hemofilija (razine faktora od 5 do 25%) može rezultirati jakim krvarenjem nakon operacije ili vađenja zuba.

[ 4 ], [ 5 ]

Dijagnostika hemofiličari

Na hemofiliju se sumnja kod pacijenata s ponavljajućim krvarenjem, neobjašnjivom hemartrozom ili produljenim PTT-om. Ako se sumnja na hemofiliju, treba izmjeriti broj trombocita te razine faktora VIII i IX. Pacijenti s hemofilijom imaju produljeni PTT, ali normalni PT i broj trombocita. Razine faktora VIII i IX određuju vrstu i težinu hemofilije. Budući da razine faktora VIII mogu biti smanjene kod von Willebrandove bolesti (VWD), aktivnost von Willebrandovog faktora (VWF), VWF antigen i razine VWF multimera treba izmjeriti kod pacijenata s novodijagnosticiranom hemofilijom, posebno ako je bolest blaga i postoji obiteljska anamneza i muške i ženske hemofilije. Razine faktora VIII i IX ponekad se mogu izmjeriti kako bi se utvrdilo je li žena pravi nositelj gena za hemofiliju A ili B. PCR analiza DNA koja sadrži gen za faktor VIII dostupna je u specijaliziranim centrima i može se koristiti za dijagnozu nositeljstva hemofilije A i za prenatalnu dijagnozu hemofilije A u uzorku korionskih resica u 12. tjednu ili amniocentezi u 16. tjednu. Rizik od dobivanja pogrešnog rezultata ovim postupkom je 0,5 do 1%.

Nakon česte nadomjesne terapije faktorom VIII, 15–35% pacijenata s hemofilijom A razvija izoantitijela (aloantitijela) na faktor VIII, koja inhibiraju aktivnost dodatnih infuzija faktora VIII. Pacijente treba pregledati na prisutnost izoantitijela (npr. određivanjem stupnja skraćivanja ART-a odmah nakon miješanja jednakih volumena pacijentove plazme i normalne plazme, a zatim ponavljanjem testa nakon 1 sata inkubacije smjese), posebno prije postupaka koji zahtijevaju nadomjesnu terapiju. Ako su prisutna izoantitijela, njihov titar treba odrediti mjerenjem stupnja inhibicije faktora VIII u serijskim razrjeđenjima pacijentove plazme.

[ 6 ], [ 7 ]

Liječenje hemofiličari

Ako su prisutni simptomi krvarenja, liječenje treba započeti odmah, čak i prije nego što se završe dijagnostički testovi. Na primjer, ako osoba ima glavobolju, što može ukazivati na intrakranijalno krvarenje, liječenje treba započeti prije izvođenja CT-a.

Nadoknada nedostatnog faktora je glavni oslonac terapije. Kod hemofilije A, razinu faktora VIII treba povećati na 30% kako bi se spriječilo krvarenje tijekom vađenja zuba ili zaustavilo početno intraartikularno krvarenje; na 50% ako postoje znakovi krvarenja u veliki zglob ili intramuskularnog krvarenja; na 100% prije većeg kirurškog zahvata ili u slučaju intrakranijalnog, intrakardijalnog ili po život opasnog krvarenja.

Ponovljene transfuzije od 50% početne doze treba dati u razmaku od 8 do 12 sati kako bi se razina faktora održala iznad 50% tijekom 7 do 10 dana nakon većeg kirurškog zahvata ili krvarenja opasnog po život. Svaka primijenjena jedinica/kg faktora VIII povećava razinu faktora VIII u krvi za približno 2%. Stoga se mora dati približno 25 jedinica/kg faktora VIII kako bi se razina povećala od 0 do 50%.

Faktor VIII može se primijeniti kao pročišćeni koncentrat faktora VIII, koji se priprema iz krvi mnogih donora. Pripravak podliježe virusnoj inaktivaciji, ali možda neće eliminirati parvovirus ili virus hepatitisa A. Rekombinantni faktor VIII ne sadrži viruse, ali je skup i ima povećanu sklonost induciranju stvaranja izoantitijela. Obično se preferira sve dok pacijent ne bude seropozitivan na HIV ili viruse hepatitisa B ili C.

Kod hemofilije B, faktor IX se može davati kao pročišćeni ili rekombinantni virusom inaktivirani produkt svakih 24 sata. Početne i razine održavanja slične su onima kod hemofilije A; međutim, da bi se postigle iste razine, doza faktora IX mora biti veća nego kod hemofilije A jer je faktor IX manji od faktora VIII i, za razliku od faktora VIII, ima opsežnu ekstravaskularnu distribuciju.

Svježe smrznuta plazma sadrži faktore VIII i IX. Međutim, osim ako nije potrebna izmjena plazme, cijela plazma se rutinski ne daje pacijentima s teškom hemofilijom kako bi se povećale razine faktora VIII i IX radi kontrole krvarenja. Svježe smrznuta plazma treba se dati kada je potrebna hitna nadomjesna terapija, kada koncentrirani faktor nije dostupan ili kada je uzrok koagulopatije nesiguran.

Ako se razvije inhibitor faktora VIII, bolje je u sljedećim primjenama za liječenje koristiti rekombinantni faktor VIII (90 mcg/kg).

Za liječenje se mogu koristiti desmopresin ili antifibrinolitici. Kao što je opisano za von Willebrandovu bolest, desmopresin može privremeno povisiti razinu faktora VIII. Za terapijsku primjenu, prije upotrebe treba procijeniti odgovor pacijenta na desmopresin. Lijek se koristi nakon manjih trauma ili prije određenih vrsta stomatološke skrbi kada se može izbjeći nadomjesna terapija. Desmopresin treba koristiti samo kod pacijenata s hemofilijom A (početni faktor VIII > 5%) koji su imali dobar odgovor na lijek.

Antifibrinolitički lijekovi (e-aminokaproinska kiselina 2,5 do 4 g oralno 4 puta dnevno tijekom 1 tjedna ili traneksamična kiselina 1,0 do 1,5 g 3 ili 4 puta dnevno tijekom 1 tjedna) propisuju se za sprječavanje krvarenja nakon vađenja zuba ili traume sluznice orofaringealne zone (na primjer, ruptura jezika).

Prevencija

Pacijenti s hemofilijom trebaju izbjegavati aspirin i nesteroidne protuupalne lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita kraće od aspirina. Noviji COX-2 inhibitori imaju malu antitrombocitnu aktivnost i uzrokuju manje gastrointestinalne erozije od aspirina i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova te se mogu koristiti s oprezom kod hemofilije. Redoviti stomatološki pregledi su neophodni, jer je poželjno izbjegavati vađenje zuba i druge stomatološke operacije. Lijekove treba davati oralno ili intravenski, jer intramuskularne injekcije mogu uzrokovati hematome. Pacijenti s hemofilijom trebaju biti cijepljeni protiv hepatitisa B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]