Hipokalcemija

Hipokalcemija je ukupna koncentracija kalcija u plazmi manja od 8,8 mg/dL (<2,20 mmol/L) uz normalnu koncentraciju proteina plazme ili koncentracija ioniziranog kalcija manja od 4,7 mg/dL (<1,17 mmol/L). Mogući uzroci uključuju hipoparatireoidizam, nedostatak vitamina D i bolest bubrega.

Manifestacije uključuju paresteziju, tetaniju, a u težim slučajevima - epileptičke napadaje, encefalopatiju, zatajenje srca. Dijagnoza se temelji na određivanju razine kalcija u plazmi. Liječenje hipokalcemije uključuje uvođenje kalcija, ponekad u kombinaciji s vitaminom D.

[ 1 ], [ 2 ]

Uzroci hipokalcemija

Hipokalcemija ima niz uzroka, od kojih su neki navedeni u nastavku.

Hipoparatireoidizam

Hipoparatireoidizam karakteriziraju hipokalcemija i hiperfosfatemija, što često uzrokuje kroničnu tetaniju. Hipoparatireoidizam se javlja kada je paratireoidni hormon (PTH) manjak, često zbog uklanjanja ili ozljede paratireoidnih žlijezda tijekom tireoidektomije. Prolazni hipoparatireoidizam se javlja nakon subtotalne tireoidektomije. Trajni hipoparatireoidizam se javlja u manje od 3% tireoidektomija koje izvode iskusni kirurzi. Simptomi hipokalcemije obično se razvijaju unutar 24 do 48 sati nakon operacije, ali se ne moraju pojaviti mjesecima ili godinama. Manjak PTH-a je češći nakon radikalne tireoidektomije zbog raka ili kao posljedica operacije samih paratireoidnih žlijezda (subtotalna ili totalna paratireoidektomija). Čimbenici rizika za tešku hipokalcemiju nakon subtotalne paratireoidektomije uključuju tešku preoperativnu hiperkalcemiju, uklanjanje velikog adenoma i povišenu alkalnu fosfatazu.

Idiopatski hipoparatireoidizam je rijetko sporadično ili nasljedno stanje u kojem paratireoidne žlijezde nedostaju ili atrofiraju. Pojavljuje se u djetinjstvu. Paratireoidne žlijezde ponekad nedostaju kod aplazije timusa i kod abnormalnosti arterija koje izlaze iz bronhijalnih ogranaka ( DiGeorgeov sindrom ). Drugi nasljedni oblici uključuju X-vezani genetski hipoparatireoidizam, Addisonovu bolest i mukokutanu kandidijazu.

[ 3 ]

Pseudohipoparatireoidizam

Pseudohipoparatireoidizam obuhvaća skupinu poremećaja koje ne karakterizira nedostatak hormona, već otpornost ciljnih organa na PTH. Uočava se složeni genetski prijenos ovih poremećaja.

Pacijenti s pseudohipoparatireoidizmom tipa Ia (Albrightova nasljedna osteodistrofija) imaju mutaciju u Gsa1-stimulirajućem proteinu adenilat ciklaze kompleksa. To rezultira neuspjehom normalnog bubrežnog fosfatnog odgovora ili povećanjem cAMP-a u urinu na PTH. Pacijenti obično razviju hipokalcemiju kao posljedicu hiperfosfatemije. Mogu se razviti sekundarni hiperparatireoidizam i bolest kostiju. Povezane abnormalnosti uključuju nizak rast, okruglo lice, mentalnu retardaciju s kalcifikacijom bazalnih ganglija, skraćene metatarzalne i metakarpalne kosti, blagi hipotireoidizam i druge manje endokrine abnormalnosti. Budući da se u bubregu eksprimira samo majčin alel mutiranog gena, pacijenti s abnormalnim očinskim genom neće razviti hipokalcemiju, hiperfosfatemiju ili sekundarni hiperparatireoidizam unatoč somatskim značajkama bolesti; Ovo stanje se ponekad opisuje kao pseudohipoparatireoidizam.

Manje je informacija dostupno o pseudohipoparatireoidizmu tipa lb. Ovi pacijenti imaju hipokalcemiju, hiperfosfatemiju i sekundarni hiperparatireoidizam, ali ne i druge povezane abnormalnosti.

Pseudohipoparatireoidizam tipa II je još rjeđi od tipa I. Kod ovih pacijenata, egzogeni PTH povećava cAMP u urinu, ali nema učinka na povećanje kalcija u plazmi ili fosfata u urinu. Sugerira se intracelularna rezistencija na cAMP.

Nedostatak vitamina D

Nedostatak vitamina D može se razviti kao posljedica nedovoljnog unosa prehranom ili smanjene apsorpcije zbog hepatobilijarnih poremećaja ili crijevne malapsorpcije. Također se može razviti kao posljedica promijenjenog metabolizma vitamina D, što se opaža pri uzimanju određenih lijekova (npr. fenitoin, fenobarbital, rifampin) ili kao posljedica nedovoljnog izlaganja suncu. Potonje je čest uzrok stečenog nedostatka vitamina D kod starijih osoba u ustanovama i kod ljudi koji žive u sjevernim klimama i nose zaštitnu odjeću (npr. muslimanke u Engleskoj). Kod rahitisa ovisnog o vitaminu D tipa I (rahitis uzrokovan nedostatkom pseudovitamina D), što je autosomno recesivna bolest, dolazi do mutacije u genu koji kodira enzim 1 hidroksilazu. Normalno, ovaj enzim u bubrezima uključen je u pretvorbu neaktivnog oblika 25-hidroksikolekalciferola u aktivni oblik 1,25-dihidroksikolekalciferol (kalcitriol). Kod rahitisa ovisnog o vitaminu D tipa II, ciljni organi su otporni na aktivni oblik enzima. Opaža se nedostatak vitamina D, hipokalcemija i teška hipofosfatemija. Razvijaju se mišićna slabost, bol i tipične deformacije kostiju.

Bolesti bubrega

Bolesti bubrežnih tubula, uključujući proksimalnu tubularnu acidozu uzrokovanu nefrotoksinima (npr. teškim metalima) i distalnu tubularnu acidozu, mogu uzrokovati tešku hipokalcemiju zbog abnormalnog gubitka kalcija putem bubrega i smanjenog stvaranja kalcitriola u bubrezima. Kadmij, posebno, uzrokuje hipokalcemiju oštećujući stanice proksimalnih tubula i oštećujući pretvorbu vitamina D.

Zatajenje bubrega može dovesti do hipokalcemije smanjenjem stvaranja kalcitriola zbog izravnog oštećenja bubrežnih stanica i supresijom 1-hidroksilaze kod hiperfosfatemije.

Drugi uzroci hipokalcemije

Smanjena razina magnezija, kao što se događa kod crijevne malapsorpcije ili nedovoljnog unosa hranom, može uzrokovati hipokalcemiju. Postoji relativni nedostatak PTH-a i otpornost krajnjih organa na djelovanje PTH-a, što rezultira koncentracijama magnezija u plazmi manjim od 1,0 mg/dL (< 0,5 mmol/L); nadoknada nedostatka poboljšava razinu PTH-a i zadržavanje kalcija u bubrezima.

Akutni pankreatitis uzrokuje hipokalcemiju jer lipolitičke tvari koje oslobađa upaljena gušterača keliraju kalcij.

Hipoproteinemija može smanjiti udio kalcija u plazmi vezan za proteine. Hipokalcemija zbog smanjenog vezanja proteina je asimptomatska. Budući da razina ioniziranog kalcija ostaje nepromijenjena, ovo se stanje naziva lažna hipokalcemija.

Povećano stvaranje kostiju s oštećenim unosom kalcija opaža se nakon kirurške korekcije hiperparatireoidizma u bolesnika s generaliziranom fibroznom osteodistrofijom. To se stanje naziva sindrom gladne kosti.

Septički šok može uzrokovati hipokalcemiju potiskivanjem oslobađanja PTH i smanjenjem pretvorbe neaktivnog oblika vitamina u kalcitriol.

Hiperfosfatemija uzrokuje hipokalcemiju mehanizmima koji nisu u potpunosti razjašnjeni. Pacijenti s bubrežnim zatajenjem i posljedičnom retencijom fosfata obično su u ležećem položaju.

Lijekovi koji uzrokuju hipokalcemiju uključuju uglavnom one koji se koriste za liječenje hiperkalcemije: antikonvulzive (fenitoin, fenobarbital) i rifampin; transfuziju više od 10 jedinica citratne krvi; radiokontrastna sredstva koja sadrže dvovalentni kelat etilendiamintetraacetat.

Iako bi prekomjerno lučenje kalcitonina teoretski trebalo uzrokovati hipokalcemiju, pacijenti s velikim količinama kalcitonina koji cirkulira u krvi zbog medularnog raka štitnjače rijetko imaju niske razine kalcija u plazmi.

Simptomi hipokalcemija

Hipokalcemija je često asimptomatska. Na hipoparatireoidizam se često sumnja na temelju kliničkih manifestacija (npr. katarakta, kalcifikacije bazalnih ganglija, kronična kandidijaza kod idiopatskog hipoparatireoidizma).

Simptomi hipokalcemije posljedica su poremećaja membranskog potencijala, što dovodi do neuromuskularne razdražljivosti. Najčešće se opažaju grčevi mišića leđa i nogu. Postupno razvijajuća hipokalcemija može uzrokovati blagu difuznu encefalopatiju, na nju treba posumnjati kod pacijenata s neobjašnjivom demencijom, depresijom ili psihozom. Ponekad dolazi do oticanja vidnog živca, a kod produljene hipokalcemije može se razviti katarakta. Teška hipokalcemija s razinom kalcija u plazmi manjom od 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) može uzrokovati tetaniju, laringospazam, generalizirane napadaje.

Tetanija se razvija s teškom hipokalcemijom, ali se može razviti kao posljedica smanjenja ionizirane frakcije kalcija u plazmi bez značajne hipokalcemije, što se opaža kod teške alkaloze. Tetaniju karakteriziraju senzorni simptomi, uključujući paresteziju usana, jezika, prstiju, stopala; karpopedalni spazam, koji može biti dugotrajan i bolan; generalizirana bol u mišićima, spazam mišića lica. Tetanija može biti očita sa spontanim simptomima ili latentna, što zahtijeva provokativne testove za otkrivanje. Latentna tetanija se češće opaža pri razinama kalcija u plazmi od 7-8 mg/dL (1,75-2,20 mmol/L).

Chvostekov i Trousseauov znakovi lako se izvode uz krevet kako bi se otkrila latentna tetanija. Chvostekov znak je nevoljna kontrakcija mišića lica kao odgovor na lagani udarac čekićem u području facijalnog živca ispred vanjskog slušnog kanala. Pozitivan je kod <10% zdravih osoba i kod većine pacijenata s akutnom hipokalcemijom, ali je često negativan kod kronične hipokalcemije. Trousseauov znak je nalaz karpopedalnog spazma kada se protok krvi u ruci smanji podvezom ili manžetom sfigmomanometra postavljenom na podlakticu tijekom 3 minute sa zrakom napuhanim na 20 mmHg iznad krvnog tlaka. Trousseauov znak se također vidi kod alkaloze, hipomagnezijemije, hipokalemije, hiperkalemije i kod oko 6% ljudi bez neravnoteže elektrolita.

Pacijenti s teškom hipokalcemijom ponekad doživljavaju aritmije ili srčane blokade. Kod hipokalcemije, EKG obično pokazuje produljenje QT i ST intervala. Također su prisutne promjene repolarizacije u obliku vršnog T vala.

Kronična hipokalcemija može uzrokovati mnoge druge probleme, poput suhe, perutavajuće kože, lomljivih noktiju i grube kose. Kandidijaza se ponekad javlja kod hipokalcemije, ali češće kod pacijenata s idiopatskim hipoparatireoidizmom. Dugotrajna hipokalcemija dovodi do razvoja katarakte.

[ 4 ]

Dijagnostika hipokalcemija

Hipokalcemija - dijagnoza se temelji na nalazu ukupne razine kalcija u plazmi < 8,8 mg/dL (< 2,20 mmol/L). Međutim, s obzirom na činjenicu da niske razine proteina u plazmi mogu smanjiti ukupni, ali ne i ionizirani kalcij, ionizirani kalcij treba procijeniti pomoću albumina (Okvir 1561). Ako se sumnja na nisku razinu ioniziranog kalcija, treba ga izravno izmjeriti unatoč normalnom ukupnom kalciju u plazmi. U bolesnika s hipokalcemijom treba procijeniti bubrežnu funkciju (npr. urea u krvi, kreatinin), serumski fosfat, magnezij i alkalnu fosfatazu.

Ako uzrok hipokalcemije nije očit (npr. alkaloza, zatajenje bubrega, masivna transfuzija), potrebna su daljnja istraživanja. Budući da je hipokalcemija glavni poticaj za lučenje PTH, razine PTH trebale bi biti povišene kod hipokalcemije. Niske ili normalne razine PTH ukazuju na hipoparatireoidizam. Hipoparatireoidizam karakterizira niska razina kalcija u plazmi, visoka razina fosfata u plazmi i normalna alkalna fosfataza. Hipokalcemija s visokom razinom fosfata u plazmi ukazuje na zatajenje bubrega.

Pseudohipoparatireoidizam tip I može se razlikovati po prisutnosti hipokalcemije unatoč normalnim ili povišenim razinama PTH u cirkulaciji. Unatoč prisutnosti visokih razina PTH u cirkulaciji, cAMP i fosfat su odsutni u urinu. Provokativno testiranje injekcijama paratireoidnih ekstrakata ili rekombinantnog humanog PTH ne uzrokuje porast cAMP-a u plazmi ili urinu. Pacijenti s pseudohipoparatireoidizmom tip Ia također često imaju abnormalnosti skeleta, uključujući nizak rast i skraćivanje prve, četvrte i pete metakarpalne kosti. Pacijenti s tipom Ib imaju bubrežne manifestacije bez abnormalnosti skeleta.

Kod pseudohipoparatireoidizma tipa II, egzogeni PTH povećava razinu cAMP-a u urinu, ali ne uzrokuje fosfaturiju niti povećava koncentraciju kalcija u plazmi. Nedostatak vitamina D mora se isključiti prije dijagnosticiranja pseudohipoparatireoidizma tipa II.

Kod osteomalacije ili rahitisa, tipične promjene na skeletu vide se na rendgenskim snimkama. Razina fosfata u plazmi često je blago snižena, a razina alkalne fosfataze povišena, što odražava povećanu mobilizaciju kalcija iz kostiju. Razina aktivnog i neaktivnog vitamina D u plazmi može pomoći u razlikovanju nedostatka vitamina D od stanja ovisnih o vitaminu D. Obiteljski hipofosfatemični rahitis prepoznaje se po povezanom gubitku fosfata putem bubrega.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liječenje hipokalcemija

Tetanija se liječi s 10 ml 10%-tne otopine kalcijevog glukonata intravenozno. Odgovor može biti potpun, ali traje samo nekoliko sati. Tijekom sljedećih 12-24 sata mogu biti potrebne ponovljene infuzije 20-30 ml 10%-tne otopine kalcijevog glukonata u 1 litri 5%-tne otopine dekstroze ili dodavanje kontinuirane infuzije. Infuzije kalcija su opasne kod pacijenata koji primaju digoksin i treba ih davati polako uz stalno praćenje EKG-a. Ako je tetanija povezana s hipomagnezemijom, može se pojaviti prolazni odgovor na kalcij ili kalij, ali potpuni oporavak može nastupiti samo nadoknadom deficita magnezija.

Kod prolaznog hipoparatireoidizma nakon tireoidektomije i parcijalne paratireoidektomije, oralni kalcij može biti dovoljan. Međutim, hipokalcemija može biti posebno teška i produljena nakon subtotalne paratireoidektomije u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega ili terminalnom bubrežnom bolešću. Nakon operacije može biti potrebna produljena parenteralna primjena kalcija; 1 g kalcija dnevno može biti potreban tijekom 5 do 10 dana. Povećanje alkalne fosfataze u plazmi u tim okolnostima može ukazivati na brzu apsorpciju kalcija u kost. Potreba za velikim količinama parenteralnog kalcija obično se nastavlja sve dok se razina alkalne fosfataze ne smanji.

Kod kronične hipokalcemije, oralni kalcij, a ponekad i vitamin D, obično su dovoljni. Kalcij se može davati kao kalcijev glukonat (90 g elementarnog kalcija/1 g) ili kalcijev karbonat (400 mg elementarnog kalcija/1 g) kako bi se osigurao jedan do dva grama elementarnog kalcija dnevno. Iako se može koristiti bilo koji oblik vitamina D, najučinkovitiji su analozi aktivnog oblika vitamina: 1-hidroksilirani spojevi, kao i sintetski kalcitriol [1,25(OH)2D] i pseudohidroksilirani analozi (dihidrotahisterol). Ovi pripravci su aktivniji i brže se uklanjaju iz tijela. Kalcitriol je posebno koristan kod zatajenja bubrega jer ne zahtijeva metaboličke promjene. Pacijenti s hipoparatireoidizmom obično reagiraju na doze od 0,5-2 mcg/dan oralno. Kod pseudohipoparatireoidizma, ponekad se može koristiti samo oralni kalcij. Učinak kalcitriola postiže se uzimanjem 1-3 mcg/dan.

Suplementacija vitaminom D je neučinkovita bez adekvatnog unosa kalcija (1-2 g elementarnog kalcija/dan) i fosfata. Toksičnost vitamina D s teškom simptomatskom hiperkalcemijom može biti ozbiljna komplikacija liječenja analozima vitamina D. Nakon što se razine kalcija stabiliziraju, razine kalcija u plazmi treba pratiti svakodnevno tijekom prvog mjeseca, a zatim u intervalima od 1-3 mjeseca. Doza održavanja kalcitriola ili dihidrotahisterola obično se s vremenom postupno smanjuje.

Rahitis uzrokovan nedostatkom vitamina D obično se liječi s 400 IU/dan vitamina D (kao vitamin D2 ili D3); ako je prisutna osteomalacija, daje se 5000 IU/dan vitamina D tijekom 6 do 12 tjedana, a zatim se doza smanjuje na 400 IU/dan. U početnim fazama liječenja preporučuje se dodatnih 2 g kalcija/dan. Kod pacijenata s rahitisom ili osteomalacijom zbog nedovoljnog izlaganja suncu, izlaganje suncu ili korištenje ultraljubičastih lampi može biti dovoljno.

Kod rahitisa ovisnog o vitaminu D tipa I, učinkovito je 0,25-1,0 mcg kalcitriola dnevno. Kod pacijenata s rahitisom ovisnim o vitaminu D tipa II, vitamin D nije učinkovit za liječenje [razumljiviji termin je nasljedna otpornost na 1,25(OH)2D].

Hipokalcemija se liječi ovisno o težini oštećenja kostiju. U teškim slučajevima potrebno je do 6 mcg/kg tjelesne težine ili 30-60 mcg/dan kalcitriola uz dodatak do 3 g elementarnog kalcija dnevno. Prilikom liječenja vitaminom D potrebno je pratiti razinu kalcija u plazmi; hiperkalcemija, koja se ponekad razvije, obično brzo reagira na promjene u dozi vitamina D.