Huntingtonova bolest

Huntingtonova bolest je autosomno dominantni neurodegenerativni poremećaj karakteriziran progresivnim kognitivnim padom, nevoljnim pokretima i oštećenom motoričkom koordinacijom počevši od srednje dobi. Dijagnoza se potvrđuje genetskim testiranjem. Liječenje je prvenstveno simptomatsko. Genetsko testiranje može se preporučiti za krvne srodnike. George Huntington prvi je opisao stanje 1872. godine, nakon što je proučio obiteljski slučaj kod stanovnika Long Islanda.

Prevalencija Huntingtonove bolesti je približno 10 slučajeva na 100 000 stanovnika, a s obzirom na njezin kasni početak, približno 30 ljudi od 100 000 ima 50%-tni rizik da je razvije tijekom života. Iako se bolest najčešće pojavljuje između 35. i 40. godine života, raspon dobi početka je prilično širok, s najranijim početkom u 3. godini života, a najkasnijim u 90. godini života. Iako se izvorno smatralo da bolest ima 100%-tnu penetraciju, sada se vjeruje da to nije uvijek slučaj. Kod osoba koje su naslijedile gen za bolest od oca, bolest se manifestira u prosjeku 3 godine ranije nego kod onih koji su naslijedili patološki gen od majke. Kod približno 80% pacijenata koji su naslijedili patološki gen od oca, bolest se manifestira prije 20. godine života. Fenomen ranije manifestacije genetskog defekta kod potomstva naziva se anticipacija.

[ 1 ]

Što uzrokuje Huntingtonovu bolest?

Huntingtonova bolest nema spolne preferencije. Prikazuje se atrofija kaudatne jezgre, gdje degeneriraju mali neuroni, a razina neurotransmitera - gama-aminomaslačne kiseline (GABA) i supstance P - pada.

Mutirani gen s povećanim brojem ("ekspanzijom") CAG (cistein-alanin-glicin) DNA sekvenci koje kodiraju aminokiselinu glutamin odgovoran je za razvoj Huntingtonove bolesti. Produkt ovog gena, veliki protein huntingtin, sadrži prekomjernu količinu poliglutaminskih ostataka, što dovodi do bolesti nepoznatim mehanizmom. Što je više CAG ponavljanja, to bolest ranije počinje i tijek je teži. Iz generacije u generaciju, broj ponavljanja može se povećavati, što s vremenom dovodi do pogoršanja obiteljskog fenotipa.

Unatoč znatnom interesu za genetske i biokemijske promjene u Parkinsonovoj bolesti, potraga za genom za bolest bila je neuspješna sve do kasnih 1970-ih. U to vrijeme, Nancy Wexler i Allan Tobin organizirali su radionicu koju je sponzorirala Zaklada za nasljedne bolesti kako bi raspravljali o strategiji za pronalaženje gena za Huntingtonovu bolest. David Housman, David Botstein i Ray White, koji su prisustvovali sastanku, predložili su da bi nedavno razvijene tehnike rekombinantne DNA mogle pomoći u postizanju tog cilja. Ključni zadatak u projektu bio je pronaći veliku obitelj s mnogo generacija Huntingtonove bolesti kako bi se dobili uzorci DNK. Godine 1979. pokrenut je zajednički projekt znanstvenika iz Venezuele i Sjedinjenih Država kako bi se ispitala velika obitelj s Huntingtonovom bolešću koja živi na obalama jezera Maracheibo (Venezuela). Godine 1983. gen Huntingtonove bolesti lokaliziran je na kraju kratkog kraka kromosoma 4 (Gusella i sur., 1983.), a desetljeće kasnije otkriveno je da mutacija ovog gena sastoji se od povećanja broja ponavljanja trinukleotida citozin-adenin-gvanin (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993.). Metodologija koju je razvila ova znanstvena skupina trenutno se smatra standardnom za pozicijsko kloniranje novih gena.

Dok gen divljeg tipa ima niz od 10-28 CAG ponavljanja, mutantni oblik gena koji uzrokuje Huntingtonovu bolest ima povećani niz od 39 do više od 100 CAG ponavljanja. Otkriće širenja trinukleotidnih ponavljanja pomoglo je objasniti mnoge kliničke značajke bolesti. Posebno je pronađena obrnuta korelacija između dobi početka bolesti i duljine regije s ponovljenim trinukleotidima. Predviđanje očevog nasljeđivanja može se objasniti činjenicom da se povećanje broja ponavljanja često javlja kod muškaraca tijekom spermatogeneze. Analiza novih mutacija pokazala je da se one obično javljaju kada je jedan od roditelja, obično otac, imao broj CAG ponavljanja veći od 28; u ovom slučaju, broj tih ponavljanja povećao se u sljedećoj generaciji. Sada je utvrđeno da ako broj ponavljanja nije veći od 28, on se stabilno prenosi s generacije na generaciju. Ako je broj ponavljanja od 29 do 35, tada se simptomi Huntingtonove bolesti ne pojavljuju, ali prilikom prijenosa na potomstvo, duljina ove regije može se povećati. Ako je broj ponavljanja od 36 do 39, tada se u nekim slučajevima (ali ne uvijek) bolest može klinički manifestirati (nepotpuna penetracija), a prilikom prijenosa na potomstvo moguće je povećanje broja trinukleotidnih ponavljanja. Ako broj ponavljanja prelazi 40, tada se bolest javlja u gotovo svim slučajevima, a prilikom prijenosa na potomstvo moguće je daljnje širenje ponavljanja. Razlozi povećanja broja ponavljanja ostaju nepoznati.

Patomorfologija Huntingtonove bolesti

Huntingtonovu bolest karakterizira gubitak neurona pretežno u kaudatnoj jezgri i putamenu, a donekle i u korteksu i drugim moždanim strukturama. Ukupna težina mozga kod Huntingtonove bolesti smanjuje se ne samo smanjenjem broja neurona, već i gubitkom bijele tvari. U moždanoj kori najviše su zahvaćene stanice u slojevima V i VI. Težina mikro- i makroskopskih degenerativnih promjena (prilagođena dobi u trenutku smrti) korelira s brojem CAG ponavljanja. Detaljna patološka analiza promjena u nekoliko stotina slučajeva Huntingtonove bolesti pokazala je da degeneracija striatuma počinje u dorzomedijalnom dijelu kaudatne jezgre i dorzolateralnom dijelu putamena, a zatim se širi ventralno. Različite skupine neurona u kaudatnoj jezgri i putamenu zahvaćene su u različitom stupnju. Interneuroni u striatumu ostaju relativno netaknuti, ali neki projekcijski neuroni su selektivno zahvaćeni. U juvenilnom obliku Huntingtonove bolesti, patomorfološke promjene u striatumu su izraženije i rasprostranjenije, a zahvaćaju moždanu koru, mali mozak, talamus i globus pallidus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Neurokemijske promjene u Huntingtonovoj bolesti

GABA. Neurokemijske studije mozga u bolesnika s Huntingtonovom bolešću otkrile su značajno smanjenje koncentracije GABA u striatumu. Naknadne studije potvrdile su da je Huntingtonova bolest povezana sa smanjenjem broja GABAergičnih neurona i pokazale su da su koncentracije GABA smanjene ne samo u striatumu već i u njegovim projekcijskim zonama - vanjskim i unutarnjim segmentima globus pallidusa i substantia nigra. U mozgu kod Huntingtonove bolesti, promjene u GABA receptorima također su otkrivene korištenjem studija vezanja receptora i in situ hibridizacije mRNA. Broj GABA receptora bio je umjereno smanjen u caudatus nucleus i putamenu, ali povećan u retikularnom dijelu substantia nigra i vanjskom segmentu globus pallidusa, što je vjerojatno posljedica denervacijske preosjetljivosti.

Acetilkolin. Acetilkolin se koristi kao neurotransmiter od strane velikih ne-šiljastih interneurona u striatumu. Rane postmortalne studije kod pacijenata s Huntingtonovom bolešću pokazale su smanjenu aktivnost kolin acetiltransferaze (ChAT) u striatumu, što sugerira gubitak kolinergičkih neurona. Međutim, u usporedbi sa značajnim smanjenjem GABAergičkih neurona, kolinergički interneuroni su relativno pošteđeni. Stoga su gustoća neurona pozitivnih na acetilkolinesterazu i ChAT aktivnost u striatumu zapravo relativno povišene u usporedbi s kontrolnom skupinom iste dobi.

Supstanca P. Supstanca P sadržana je u mnogim srednje bodljikavim neuronima striatuma, koji se pretežno projiciraju u unutarnji segment globus pallidusa i substantia nigra, a obično sadrže i dinorfin i GABA. Razine supstance P u striatumu i pars reticularisu substantia nigra smanjene su kod Huntingtonove bolesti. U terminalnoj fazi bolesti, imunohistokemijske studije otkrile su značajno smanjenje broja neurona koji sadrže supstancu P. U ranijim fazama, neuroni koji sadrže supstancu P i projiciraju u unutarnji segment globus pallidusa relativno su pošteđeni u usporedbi s neuronima koji se projiciraju u pars reticularis substantia nigra.

Opioidni peptidi. Enkefalin se nalazi u GABAergičkim neuronima indirektnog puta s srednjom bodljikavom projekcijom, koji se projiciraju u vanjski segment globus pallidusa i nose D2 receptore. Imunohistokemijske studije pokazale su da se neuroni koji sadrže enkefalin i koji se projiciraju u vanjski segment globus pallidusa gube rano u Huntingtonovoj bolesti. Čini se da ove stanice umiru ranije od stanica koje sadrže supstancu P i koje se projiciraju u unutarnji segment globus pallidusa.

Kateholamini. Neuroni koji sadrže biogene amine (dopamin, serotonin) i projiciraju se prema striatumu nalaze se u kompaktnom dijelu substantia nigra, ventralnom tegmentumu i raphe jezgrama. Dok su noradrenergičke projekcije prema ljudskom striatum minimalne, razine serotonina i dopamina (po gramu tkiva) u striatumu su povišene, što ukazuje na očuvanje ovih aferentnih projekcija unatoč izraženom gubitku vlastitih neurona striatuma. Dopaminergički neuroni substantia nigra ostaju netaknuti i u klasičnom i u juvenilnom obliku Huntingtonove bolesti.

Somatostatin/neuropeptid Y i sintetaza dušikovog oksida. Mjerenje razine somatostatina i neuropeptida Y u striatumu kod Huntingtonove bolesti otkrilo je 4-5 puta veće povećanje u usporedbi s normalnim tkivima. Imunohistokemijske studije pokazale su apsolutno očuvanje strijatalnih interneurona koji sadrže neuropeptid Y, somatostatin i sintetazu dušikovog oksida. Dakle, ovi neuroni su otporni na patološki proces.

Ekscitacijske aminokiseline. Pretpostavlja se da je selektivna stanična smrt kod Huntingtonove bolesti posljedica neurotoksičnog učinka izazvanog glutamatom. Razine glutamata i kinolinske kiseline (endogeni neurotoksini koji su nusprodukt metabolizma serotonina i agonist glutamatnih receptora) u striatumu kod Huntingtonove bolesti su neznatno promijenjene, ali nedavna studija korištenjem MR spektroskopije otkrila je povećanje razine glutamata in vivo. Razina glialnog enzima odgovornog za sintezu kinolinske kiseline u striatumu kod Huntingtonove bolesti povećana je za oko 5 puta u usporedbi s normalnom, dok je aktivnost enzima koji osigurava razgradnju kinolinske kiseline povećana kod Huntingtonove bolesti za samo 20-50%. Dakle, sinteza kinolinske kiseline može biti povećana kod Huntingtonove bolesti.

Studije receptora ekscitacijskih aminokiselina (EAA) kod Huntingtonove bolesti otkrile su značajno smanjenje broja NMDA, AMPA, kainatnih i metabotropnih glutamatnih receptora u striatumu, kao i AMPA i kainatnih receptora u moždanoj kori. U kasnoj fazi Huntingtonove bolesti, NMDA receptori su bili praktički odsutni, dok je u predkliničkim i ranim fazama zabilježeno značajno smanjenje broja tih receptora.

Selektivna osjetljivost. Kod Huntingtonove bolesti, određene vrste strijatalnih stanica selektivno se gube. Srednje bodljikavi neuroni, koji se projiciraju u vanjski segment globus pallidusa i sadrže GABA i enkefalin, umiru vrlo rano u bolesti, kao i neuroni koji sadrže GABA i supstancu P i projiciraju u retikularni dio substantia nigra. Gubitak neurona koji sadrže GABA i enkefalin i projiciraju u vanjski segment globus pallidusa dezinhibira ovu strukturu, što zauzvrat dovodi do aktivne inhibicije subtalamičke jezgre. Smanjena aktivnost subtalamičke jezgre očito može objasniti koreiformne pokrete koji se javljaju kod Huntingtonove bolesti. Odavno je poznato da fokalne lezije subtalamičke jezgre mogu uzrokovati koreju. Gubitak GABA i neurona supstance P koji se projiciraju u substantia nigra pars reticularis vjerojatno je odgovoran za okulomotorne poremećaje koji se vide kod Huntingtonove bolesti. Ovaj put normalno inhibira neurone substantia nigra pars reticularis koji se projiciraju prema superior colliculusu, koji pak reguliraju sakade. Kod juvenilne Huntingtonove bolesti, gore spomenuti putevi su teže zahvaćeni, a osim toga, strijatalne projekcije prema unutarnjem segmentu globus pallidusa se rano gube.

Protein huntingtin, kodiran genom čija mutacija uzrokuje Huntingtonovu bolest, nalazi se u raznim strukturama mozga i drugim tkivima. Huntingtin se normalno pretežno nalazi u citoplazmi neurona. Protein se nalazi u većini neurona u mozgu, ali nedavni podaci pokazuju da je njegov sadržaj veći u matričnim neuronima nego u striosomskim neuronima, te veći u projekcijskim neuronima nego u interneuronima. Dakle, selektivna osjetljivost neurona korelira s njihovim sadržajem huntingtina, koji je normalno prisutan u određenim neuronskim populacijama.

Kao i u mozgovima pacijenata s Huntingtonovom bolešću, u miševa transgeničnih za N-terminalni fragment gena Huntingtonove bolesti s povećanim brojem ponavljanja, huntingtin formira guste agregate u jezgrama neurona. Ove intranuklearne inkluzije formiraju se u neuronima strijatalne projekcije (ali ne i u interneuronima). U transgeničnim miševima, inkluzije se formiraju nekoliko tjedana prije pojave simptoma. Ovi podaci upućuju na to da se protein huntingtin koji sadrži povećan broj ostataka glutamina čije inkluzije kodiraju trinukleotidna ponavljanja, ili njegov fragment, nakuplja u jezgri i posljedično može narušiti njegovu kontrolu staničnih funkcija.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi Huntingtonove bolesti

Teško je precizno odrediti dob u kojoj su se pojavili prvi simptomi kod pacijenata s Huntingtonovom bolešću, budući da se bolest manifestira postupno. Promjene u osobnosti i ponašanju, blagi poremećaji koordinacije mogu se pojaviti mnogo godina prije pojave očitijih simptoma. Do postavljanja dijagnoze, većina pacijenata ima koreične pokrete, oštećenu koordinaciju finih pokreta i sporo generiranje voljnih sakada. Kako bolest napreduje, sposobnost organiziranja aktivnosti je oštećena, pamćenje se smanjuje, govor postaje otežan, okulomotorni poremećaji i oštećeno izvođenje koordiniranih pokreta se povećavaju. Iako u ranoj fazi bolesti nema promjena u mišićima i držanju, kako napreduje, mogu se razviti distonične posture, koje s vremenom mogu postati dominantan simptom. U kasnoj fazi govor postaje nerazgovijetan, gutanje postaje znatno otežano, hodanje postaje nemoguće. Huntingtonova bolest obično napreduje tijekom 15-20 godina. U terminalnoj fazi pacijent je bespomoćan i zahtijeva stalnu njegu. Smrtonosni ishod nije izravno povezan s primarnom bolešću, već s njezinim komplikacijama, na primjer, upalom pluća.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demencija kod Huntingtonove bolesti

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ICD-10 kod

P02.2. Demencija kod Huntingtonove bolesti (G10). 

Demencija se razvija kao jedna od manifestacija sistemskog degenerativno-atrofičnog procesa s predominantnim oštećenjem strijatalnog sustava mozga i drugih subcekalnih jezgara. Nasljeđuje se autosomno dominantno.

Bolest se u pravilu manifestira u trećem ili četvrtom desetljeću života koreoformnom hiperkinezom (osobito u licu, rukama, ramenima, hodu), promjenama osobnosti (uzbudljivi, histerični i shizoidni tipovi anomalija osobnosti), psihotičnim poremećajima (posebna depresija s potištenošću, mrzovoljnošću, disforijom; paranoidno raspoloženje).

Od posebne je važnosti za dijagnostiku kombinacija koreoformne hiperkineze, demencije i nasljednog opterećenja. Za ovu demenciju specifično je sljedeće:

• sporo napredovanje (u prosjeku 10-15 godina): disocijacija između preostale sposobnosti brige o sebi i očite intelektualne nesposobnosti u situacijama koje zahtijevaju produktivan mentalni rad (konceptualno razmišljanje, učenje novih stvari);
• izražena neujednačenost mentalnih performansi, koja se temelji na grubim poremećajima pažnje i nestalnosti pacijentovih stavova („trzavo“ razmišljanje, slično hiperkinezi);
• atipičnost očitih kršenja viših kortikalnih funkcija;
• obrnuta proporcionalnost između porasta demencije i težine psihotičnih poremećaja.

Uzimajući u obzir visok udio psihotičnih (paranoidni sumanuti osjećaji ljubomore, proganjanja) i disforičnih poremećaja u kliničkoj slici bolesti, liječenje se provodi korištenjem različitih neuroleptika koji blokiraju dopaminske receptore (derivati fenotiazina i butirofenona) ili smanjuju razinu dopamina u tkivima (rezerpin).

Koriste se haloperidol (2-20 mg/dan), tiaprid (100-600 mg/dan) ne dulje od tri mjeseca, tioridazin (do 100 mg/dan), rezerpin (0,25-2 mg/dan) i antikonvulziv klonazepam (1,5-6 mg/dan). Ovi lijekovi pomažu u smanjenju hiperkineze, izglađivanju afektivne napetosti i kompenzaciji poremećaja osobnosti.

Stacionarno liječenje mentalnih poremećaja provodi se uzimajući u obzir vodeći sindrom, dob i opće stanje pacijenta. U ambulantnom liječenju principi terapije su isti (kontinuirana terapija održavanja poremećaja kretanja, periodična promjena lijeka). U ambulantnom liječenju koriste se niže doze neuroleptika.

Rehabilitacijske mjere za blagu i umjerenu demenciju uključuju radnu terapiju, psihoterapiju i kognitivni trening. Potrebno je raditi s članovima obitelji i pružiti psihološku podršku osobama koje brinu o pacijentu. Glavna metoda prevencije bolesti je medicinsko i genetsko savjetovanje najbližih srodnika pacijenta s uputnicom za DNK analizu prilikom odlučivanja o rađanju djeteta.

Prognoza je uglavnom nepovoljna. Tijek bolesti je sporo progresivan, a bolest obično dovodi do smrti nakon 10-15 godina.

[ 18 ]

Dijagnoza Huntingtonove bolesti

Dijagnoza se temelji na tipičnim simptomima, obiteljskoj anamnezi i genetskom testiranju. Zbog atrofije glave kaudatne jezgre, magnetska rezonancija i CG otkrivaju povećanje moždanih ventrikula u kasnoj fazi bolesti.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Liječenje Huntingtonove bolesti

Liječenje Huntingtonove bolesti je simptomatsko. Koreja i agitacija mogu se djelomično suzbiti neurolepticima (npr. klorpromazin 25-300 mg oralno 3 puta dnevno, haloperidol 5-45 mg oralno 2 puta dnevno) ili rezerpin 0,1 mg oralno jednom dnevno. Doze se povećavaju do maksimalno podnošljivih (prije nego što se pojave nuspojave, poput pospanosti, parkinsonizma; kod rezerpina, hipotenzija). Cilj empirijske terapije je smanjiti glutamatergičku transmisiju putem Nmetil-O-aspartatnih receptora i održati proizvodnju energije u mitohondrijima. Liječenje usmjereno na povećanje GABA u mozgu je neučinkovito.

Genetsko testiranje i savjetovanje važni su jer se simptomi bolesti pojavljuju nakon fertilne dobi. Osobe s pozitivnom obiteljskom anamnezom i one zainteresirane za testiranje upućuju se u specijalizirane centre, uzimajući u obzir sve etičke i psihološke implikacije.

Simptomatsko liječenje Huntingtonove bolesti

Ne postoji učinkovit tretman koji može zaustaviti napredovanje Huntingtonove bolesti. Provedeno je nekoliko ispitivanja različitih lijekova, ali nije postignut značajan učinak. Neuroleptici i drugi antagonisti dopaminskih receptora široko se koriste za ispravljanje mentalnih poremećaja i nevoljnih pokreta kod pacijenata s Huntingtonovom bolešću. Nevoljni pokreti odražavaju neravnotežu između dopaminergičkog i GABAergičkog sustava. Sukladno tome, neuroleptici se koriste za smanjenje prekomjerne dopaminergičke aktivnosti. Međutim, sami ovi lijekovi mogu uzrokovati značajne kognitivne i ekstrapiramidne nuspojave. Osim toga, osim u slučajevima kada pacijent razvije psihozu ili agitaciju, njihova učinkovitost nije dokazana. Neuroleptici često uzrokuju ili pogoršavaju disfagiju ili druge poremećaje kretanja. Neuroleptici novije generacije poput risperidona, klozapina i olanzapina mogu biti posebno korisni u liječenju Huntingtonove bolesti jer uzrokuju manje ekstrapiramidnih nuspojava, ali mogu smanjiti paranoidne simptome ili povećanu razdražljivost.

Tetrabenazin i rezerpin također smanjuju aktivnost dopaminergičkog sustava i mogu smanjiti težinu nevoljnih pokreta u ranim fazama bolesti. Međutim, ovi lijekovi mogu uzrokovati depresiju. Budući da sama bolest često uzrokuje depresiju, ova nuspojava značajno ograničava upotrebu rezerpina i tetrabenazina. U kasnim fazama bolesti stanice koje nose dopaminske receptore umiru, pa je učinkovitost antagonista dopaminskih receptora oslabljena ili izgubljena.

Neuroleptici, antidepresivi i anksiolitici koriste se za liječenje psihoze, depresije i razdražljivosti kod pacijenata s Huntingtonovom bolešću, ali ih treba propisivati samo dok pacijent stvarno ima te simptome. Lijekovi koji mogu biti korisni u jednoj fazi bolesti mogu postati neučinkoviti ili čak štetni kako bolest napreduje.

Agonisti GABA receptora testirani su kod pacijenata s Huntingtonovom bolešću, budući da je dokazano da Huntingtonova bolest ima značajno smanjenje razine GABA u striatumu, kao i preosjetljivost GABA receptora u njegovim projekcijskim područjima. Benzodiazepini su se pokazali učinkovitima u slučajevima kada su nevoljne kretnje i kognitivno oštećenje pogoršani stresom i anksioznošću. Treba propisivati niske doze ovih lijekova kako bi se izbjegli neželjeni sedativni učinci. Kod većine pacijenata s Huntingtonovom bolešću, nijedan od lijekova ne dovodi do značajnog poboljšanja kvalitete života.

Kod Huntingtonove bolesti s ranim početkom i simptomima Parkinsonove bolesti, mogu se pokušati dopaminergički lijekovi, ali njihova je učinkovitost ograničena. Štoviše, levodopa može uzrokovati ili pojačati mioklonus kod ovih pacijenata. Istodobno, baklofen može smanjiti rigidnost kod nekih pacijenata s Huntingtonovom bolešću.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Preventivno (neuroprotektivno) liječenje Huntingtonove bolesti

Iako je genetski defekt kod Huntingtonove bolesti poznat, ostaje nejasno kako dovodi do selektivne neuronske degeneracije. Pretpostavlja se da preventivne terapije usmjerene na smanjenje oksidativnog stresa i ekscitotoksičnosti mogu potencijalno usporiti ili zaustaviti napredovanje bolesti. Situacija može biti donekle slična hepatolentikularnoj degeneraciji, kod koje je genetski defekt ostao nepoznat dugi niz godina, ali su preventivne terapije usmjerene na sekundarni učinak, nakupljanje bakra, "izliječene". U tom smislu, hipoteza da je Huntingtonova bolest povezana s poremećajem energetskog metabolizma i staničnom smrću zbog ekscitotoksičnosti privukla je posebnu pozornost. Sama bolest može uzrokovati staničnu smrt zbog intranuklearne agregacije N-terminalnih fragmenata huntingtina, što remeti stanične i metaboličke funkcije. Ovaj proces može utjecati na neke skupine neurona u većoj mjeri nego na druge zbog njihove veće osjetljivosti na ekscitotoksična oštećenja. U ovom slučaju, preventivna terapija antagonistima receptora ekscitacijskih aminokiselina ili sredstvima koja sprječavaju oštećenje slobodnim radikalima moći će spriječiti ili odgoditi nastanak i napredovanje bolesti. U laboratorijskim modelima amiotrofične lateralne skleroze pokazano je da antioksidativni agensi i antagonisti receptora (RAA) mogu usporiti napredovanje bolesti. Slični pristupi mogu biti učinkoviti kod Huntingtonove bolesti. Klinička ispitivanja antagonista glutamatnih receptora i sredstava koja pojačavaju funkciju kompleksa II mitohondrijskog lanca prijenosa elektrona trenutno su u tijeku.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]