Kako se liječi akutna mijeloblastična leukemija?

Opća strategija liječenja akutne mijeloične leukemije

U modernoj hematologiji, terapija leukemije, uključujući akutnu mijeloblastičnu leukemiju, mora se provoditi u specijaliziranim bolnicama prema strogim programima. Program (protokol) uključuje popis studija potrebnih za dijagnostiku i strogi raspored njihove provedbe. Nakon završetka dijagnostičke faze, pacijent prima liječenje predviđeno ovim protokolom, uz strogo pridržavanje vremena i redoslijeda elemenata terapije. Trenutno u svijetu postoji nekoliko vodećih istraživačkih skupina koje analiziraju dijagnozu i liječenje akutne mijeloblastične leukemije u djece u multicentričnim studijama. To su američke istraživačke skupine CCG (Children's Cancer Group) i POG (Pediatric Oncology Group), engleska skupina MRC (Medical Research Council), njemačka skupina BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), japanska CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), francuska LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), talijanska AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) i druge. Rezultati njihovog istraživanja glavni su izvori modernog znanja o dijagnozi, prognozi i liječenju akutne mijeloične leukemije u djece.

Glavni cilj liječenja je iskorjenjivanje leukemijskog klona s naknadnom obnovom normalne hematopoeze.

Prva faza je indukcija remisije. Za prognozu je važno procijeniti osjetljivost na terapiju nakon indukcijskog ciklusa. Konačna procjena, prema većini protokola, provodi se nakon dva ciklusa liječenja.

Terapija nakon remisije trebala bi se sastojati od najmanje tri bloka. To može biti sama kemoterapija ili kemoterapija nakon koje slijedi autologna ili alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica. Neki terapijski režimi uključuju terapiju održavanja. Važan element je prevencija i liječenje lezija središnjeg živčanog sustava intratekalnom primjenom citostatika, sistemskom terapijom visokim dozama, a ponekad i kranijalnim zračenjem. Glavni lijek za intratekalnu terapiju kod akutne mijeloične leukemije je citozin arabinozid; neki protokoli dodatno koriste prednizolon i metotreksat.

Suvremena terapija akutne mijeloične leukemije treba biti diferencirana, tj. različita po intenzitetu (a time i po toksičnosti) ovisno o rizičnoj skupini. Osim toga, liječenje treba biti što specifičnije.

Indukcijska terapija

Citotoksična terapija akutne mijeloidne leukemije uzrokuje prolaznu, ali tešku mijelosupresiju s visokim rizikom od infekcija i hemoragijskih komplikacija. Spektar citostatskih lijekova učinkovitih protiv akutne mijeloidne leukemije je prilično uzak. Osnovni lijekovi su citozin arabinozid, antraciklini (daunorubicin, mitoksantron, idarubicin), etopozid, tiogvanin.

Klasično, indukcija remisije akutne mijeloidne leukemije provodi se sedmodnevnim tretmanom. Tijekom svih 7 dana pacijent prima citozin-arabinozid u dozi od 100-200 mg/(m² ^x dan), koji se kombinira s daunorubicinom u dozi od 45-60 mg/(m² ^x dan) tijekom tri dana. Većina protokola temelji se na ovoj klasičnoj shemi "7 + 3", kojoj se mogu dodati tiogvanin, etopozid ili drugi lijekovi. Primjenom takvih terapijskih shema, remisija se postiže kod 90% pacijenata.

U razdoblju od 1989. do 1993. godine, CCG je proveo studiju na 589 djece s akutnom mijeloičnom leukemijom. Studija je pokazala prednost indukcije u intenzivnom vremenskom režimu. Bit ovog režima je da pacijenti primaju indukcijsku terapiju koja se sastoji od dva identična 4-dnevna ciklusa s razmakom od 6 dana. Svaki ciklus liječenja uključuje citozin arabinozid, daunorubicin, etopozid i tiogvanin. Potreba za ponavljanjem ciklusa liječenja strogo u fiksnom intervalu, bez obzira na indekse hematopoeze, posljedica je činjenice da će leukemijske stanice koje su bile izvan mitotičke faze tijekom prvog ciklusa ući u nju do početka drugog ciklusa i bit će izložene citotoksičnom učinku kemoterapijskih lijekova. Prednost intenzivnog vremenskog režima je pouzdano povećanje EFSc-a za 27% kod pacijenata koji su primili istu terapiju u standardnom režimu, na 42%. CCG je sada objavio podatke iz pilot studije intenzivne vremenske indukcije korištenjem idarubicina, pokazujući prednosti ovog lijeka u indukcijskoj terapiji kod djece.

MRC skupina u studiji AML-9 (1986.) pokazala je prednosti produljene indukcijske terapije (5-dnevna indukcija daunorubicinom, citozin arabinozidom i tiogvaninom uspoređena je s 10-dnevnom indukcijom). Unatoč većoj stopi smrtnosti od toksičnosti (21 naspram 16%), stopa postizanja remisije bila je veća u skupini s produljenom terapijom. Sljedeća studija ove skupine - AML-10 - obuhvatila je 341 dijete. Indukcijska terapija u AML-10 temeljila se na standardnim dozama citozin arabinozida i daunorubicina uz dodatak T-lijeka - etopozida ili tiogvanina, ovisno o randomizacijskoj skupini. Indukcija u AML-12 (u studiju je uključeno 529 djece) sastojala se od ADE (citozin arabinozid + daunorubicin + etopozid) režima, a u drugoj randomizacijskoj skupini, AME (citozin arabinozid + mitoksantron + etopozid) režima. Remisija u obje studije bila je 92%, smrt kod indukcije i rezistentne akutne mijeloične leukemije bila je po 4%. Stopa remisije u obje skupine AML-12 protokola (ADE i AME) bila je gotovo identična - 90 i 92%. Početkom 1990-ih, DFS kod akutne mijeloične leukemije povećao se s 30 na 50%; od 1995. (AML-12 protokol) ta je brojka iznosila 66%.

Indukcija prema protokolu studijske skupine LAME sastoji se od standardnih doza citozin arabinozida i mitoksantrona (ukupna doza 60 mg/m2 ⁾, remisija je postignuta u 90% pacijenata.

U Rusiji su najpoznatiji protokoli BFM skupine. Do 1993. godine indukcijska terapija sastojala se od kure ADE (citozin arabinozid + daunorubicin + etopozid). Prema protokolu AML-BFM-93 (studija uključuje 471 dijete), indukcijska terapija u jednoj randomizacijskoj skupini bila je ista - ADE, u drugoj skupini sastojala se od citozin arabinozida, etopozida i idarubicina. Razina postizanja remisije među svim pacijentima bila je 82,2%. Pokazalo se da uvođenje idarubicina značajno povećava smanjenje blasta kod pacijenata do 15. dana od početka indukcijske terapije, ali to nije utjecalo na učestalost postizanja remisije i DFS, koji su bili slični u tim skupinama.

Postindukcijska terapija

Većina protokola za terapiju nakon remisije uključuje dva ili više ciklusa citostatika. U pravilu, barem jedan ciklus polikemoterapije temelji se na visokim dozama citozin arabinozida (1-3 g/m2 ^u jednoj primjeni). Dodatni lijekovi su etopozid i/ili antraciklini (idarubicin ili mitoksantron).

Najuspješniji protokoli uključuju tri bloka kemoterapije nakon remisije, od kojih se neki primjenjuju u intenzivnom vremenskom režimu i/ili korištenjem visokih doza citozin arabinozida.

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica

Suvremena terapija za akutnu mijeloblastičnu leukemiju uključuje transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) za određene kategorije pacijenata. Postoje dvije fundamentalno različite vrste transplantacije - alogena i autologna.

Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica učinkovita je, ali vrlo toksična metoda antileukemijske terapije. Antileukemijski učinak alo-HSCT-a osigurava se uvjetovanjem ablativnom kemoterapijom i imunološkim učinkom "graft versus leukemija" - obrnutom stranom sindroma "graft versus host". Od 1990. godine uočeno je poboljšanje rezultata liječenja kod djece koja su primila standardnu indukciju remisije temeljenu na primjeni citozin arabinozida i antraciklina, konsolidacijsku terapiju i, u prisutnosti srodnog HLA-identičnog donora, alogenu HSCT. Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica najučinkovitija je metoda za sprječavanje relapsa, međutim, tijekom prve remisije akutne mijeloične leukemije indicirana je samo za pacijente visokog rizika.

U usporedbi s alogenom transplantacijom, uloga autologne transplantacije u sprječavanju recidiva nije toliko očita.

Terapija za akutnu promijelocitnu leukemiju

Opcija M, prema EAB-u, poseban je tip akutne mijeloidne leukemije. Registrirana je u svim regijama svijeta, ali u nekima značajno prevladava. Među svim slučajevima akutne mijeloblastične leukemije u SAD-u i Europi, akutna promijelocitna leukemija čini 10-15%, dok u Kini - oko trećine, a među latinoameričkom populacijom - do 46%. Glavna karika u patogenezi i dijagnostičkom znaku akutne promijelocitne leukemije je translokacija t (15; 17) (q22; ql2) s formiranjem himernog gena PML-RARa. U kliničkoj slici prednjači koagulopatija (DIC i hiperfibrinoliza su podjednako vjerojatni), koja se može pogoršati na pozadini kemoterapije, formirajući visoku stopu smrtnosti od hemoragičnog sindroma na početku liječenja (20%). Nepovoljni prognostički čimbenici uključuju početnu leukocitozu (broj leukocita prelazi 10x10 ⁹ /l) i ekspresiju CD56 na leukemijskim promijelocitima.

Tijekom proteklih 20 godina, prognoza za pacijente s akutnom promijelocitnom leukemijom promijenila se od "vrlo vjerojatno fatalne" do "vrlo vjerojatnog oporavka". Najveći doprinos tim promjenama dalo je uvođenje all-trans-retinoične kiseline (ATRA) u terapiju. ATRA je patognomonično diferencirajuće sredstvo koje suzbija transkripciju PML-RARa, prekida put leukemogeneze i pokreće sazrijevanje atipičnih promijelocita u granulocite in vivo i in vitro. Primjena ATRA u indukciji omogućuje postizanje remisije u 80-90% pacijenata s de novo akutnom promijelocitnom leukemijom. ATRA eliminira manifestacije koagulopatije i ne uzrokuje hematopoetsku aplaziju, što smanjuje vjerojatnost krvarenja i sepse u ranom razdoblju liječenja. Standardna doza ATRA je 45 mg/(m² ^x dan). Pokazana je mogućnost smanjenja doze lijeka bez promjene učinkovitosti.

Većina pacijenata postiže remisiju monoterapijom ATRA-om, ali bez dodatne terapije bolest se gotovo uvijek recidivira unutar prvih šest mjeseci. Najbolja strategija je kombinirati ATRA-u s indukcijskom kemoterapijom. Pokazalo se da indukcija all-trans retinoičnom kiselinom u kombinaciji s antraciklinima, nekoliko ciklusa konsolidacije na bazi antraciklina i terapija održavanja niskim dozama sa ili bez ATRA-e osiguravaju 75-85% EFS-a nakon 5 godina kod odraslih. Primjena ATRA-e u indukciji istodobno s kemoterapijom osigurava veće preživljenje bez recidiva nego sekvencijalna primjena lijekova. Primjena terapije održavanja također smanjuje vjerojatnost recidiva, a povećanje doze antraciklina u indukcijskoj terapiji i ATRA-e u konsolidaciji može poboljšati ishode liječenja pacijenata s visokim rizikom.

Rezultati studija o učinkovitosti liječenja akutne promijelocitne leukemije u djece još nisu objavljeni, međutim, priroda bolesti i principi terapije su isti u svim dobnim skupinama.

Kakva je prognoza za akutnu mijeloičnu leukemiju?

Trenutno razumijevanje prognoze akutne mijeloične leukemije je sljedeće: u skupini "dobre prognoze" vjerojatnost 5-godišnjeg preživljavanja je 70% ili više, vjerojatnost relapsa je manja od 25%; u skupini "srednje prognoze" preživljavanje je 40-50%, relaps se javlja kod 50% pacijenata; kategoriju "loše prognoze" karakterizira visoka vjerojatnost relapsa (više od 70%) i niska vjerojatnost 5-godišnjeg preživljavanja - manja od 25%.