Adjuvantna kemoterapija i imunoterapija za rak mokraćnog mjehura

Liječenje raka mokraćnog mjehura (stadiji Ta, T1, Cis)

Adjuvantna kemoterapija i imunoterapija

Unatoč činjenici da radikalna TUR obično omogućuje potpuno uklanjanje površinskih tumora mjehura, oni se ipak često (u 30-80% slučajeva) ponavljaju, a kod nekih pacijenata bolest napreduje.

Na temelju rezultata 24 randomiziranih studija koje su obuhvatile 4863 pacijenta s površinskim tumorima mokraćnog mjehura, Europska organizacija za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura razvila je 2007. godine metodu za prospektivnu procjenu rizika od recidiva i progresije tumora. Metoda se temelji na 6-točkovnom sustavu za procjenu nekoliko čimbenika rizika: broj tumora, maksimalna veličina tumora, povijest recidiva, stadij bolesti, prisutnost CIS-a i stupanj diferencijacije tumora. Zbroj ovih bodova određuje rizik od recidiva ili progresije bolesti u %.

Sustav za izračunavanje faktora rizika za recidiv i progresiju površinskih tumora mokraćnog mjehura

Faktor rizika	Ponavljanje	Napredak
Broj tumora
Jedini	0	0
Od 2 do 7	3	3
28	B	3
Promjer tumora
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Prethodno zabilježen recidiv
Primarni recidiv	0	0
Manje od 1 recidiva godišnje	2	2
Više od 1 recidiva godišnje	4	2
Stadij bolesti
Da	0	0
T1	1	4
ZND
Ne	0	0
Jesti	1	6
Stupanj diferencijacije
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Ukupni bodovi	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Skupine površinskih tumora mokraćnog mjehura prema faktorima rizika

• Tumori niskog rizika:
  • jedini;
  • Da;
  • visoko diferenciran;
  • veličina <3 cm.
• Tumori visokog rizika:
  • T1;
  • slabo diferenciran;
  • višestruki;
  • vrlo rekurentan;
  • ZND-a.
• Tumori srednjeg rizika:
  • Ta-T1;
  • umjereno diferenciran;
  • višestruki;
  • veličina >3 cm.

Iz navedenih podataka postaje jasno da je adjuvantna kemo- ili imunoterapija potrebna nakon TUR-a mokraćnog mjehura kod gotovo svih pacijenata s površinskim rakom.

Ciljevi i hipotetski mehanizmi lokalne kemoterapije i imunoterapije su sprječavanje implantacije stanica raka rano nakon TUR-a, smanjenje mogućnosti recidiva ili progresije bolesti te ablacija preostalog tumorskog tkiva ako nije potpuno uklonjeno („hemireekcija“).

Intravezikalna kemoterapija

Postoje dvije sheme intravezikalne kemoterapije nakon TUR-a mokraćnog mjehura za površinski rak: jednokratna instilacija u ranim fazama nakon operacije (unutar prvih 24 sata) i adjuvantna višestruka primjena kemoterapijskog lijeka.

Jednokratna instilacija u ranim fazama nakon operacije

Mitomicin, epirubicin i doksorubicin se s jednakim uspjehom koriste za intravezikalnu kemoterapiju. Intravezikalna primjena kemoterapijskih lijekova provodi se pomoću uretralnog katetera. Lijek se razrjeđuje u 30-50 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (ili destilirane vode) i ubrizgava u mjehur tijekom 1-2 sata. Uobičajene doze za mitomicin su 20-40 mg, za epirubicin - 50-80 mg, za doksorubicin 50 mg. Kako bi se spriječilo razrjeđivanje lijeka urinom, pacijenti na dan ukapavanja oštro ograničavaju unos tekućine. Za bolji kontakt kemoterapijskog lijeka sa sluznicom mjehura preporučuje se česta promjena položaja tijela prije mokrenja.

Prilikom primjene mitomicina treba uzeti u obzir mogućnost alergijske reakcije s crvenilom kože dlanova i genitalija (u 6% bolesnika), što se lako može spriječiti pažljivim pranjem ruku i genitalija odmah nakon prvog mokrenja nakon ukapavanja lijeka. Ozbiljne lokalne, pa čak i sistemske komplikacije obično se javljaju kod ekstravazacije lijeka, pa je rana instilacija (unutar 24 sata nakon TUR-a) kontraindicirana ako se sumnja na ekstra- ili intraperitonealnu perforaciju mjehura, što se obično može dogoditi kod agresivne TUR-a mjehura.

Zbog rizika od sistemskog (hematogenog) širenja, lokalna kemoterapija i imunoterapija su također kontraindicirane kod makrohematurije. Jednokratna instilacija kemoterapijskog lijeka smanjuje rizik od recidiva za 40-50%, na temelju čega se provodi kod gotovo svih pacijenata. Jednokratna primjena kemoterapijskog lijeka u kasnijem terminu smanjuje učinkovitost metode za 2 puta.

Smanjenje stope recidiva događa se unutar 2 godine, što je od posebne važnosti kod pacijenata s niskim onkološkim rizikom, za koje je jedna instalacija postala glavna metoda metafilakse. Međutim, jedna instalacija nije dovoljna za pacijente s prosječnim i, posebno, visokim onkološkim rizikom, te takvi pacijenti, zbog velike vjerojatnosti recidiva i progresije bolesti, zahtijevaju dodatnu adjuvantnu kemo- ili imunoterapiju.

Primjena višestruke adjuvantne kemoterapije

Liječenje raka mokraćnog mjehura uključuje ponovljenu intravezikalnu primjenu istih kemoterapijskih lijekova. Kemoterapija je učinkovita u smanjenju rizika od recidiva, ali nije dovoljno učinkovita da spriječi progresiju tumora. Podaci o optimalnom trajanju i učestalosti intravezikalne kemoterapije su kontroverzni. Prema randomiziranom ispitivanju

Prema Europskoj organizaciji za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura, mjesečna instilacija tijekom 12 mjeseci nije poboljšala ishode liječenja u usporedbi sa 6 mjeseci, pod uvjetom da je prva instilacija provedena odmah nakon TUR-a. Prema drugim randomiziranim ispitivanjima, stopa recidiva s jednogodišnjim ciklusom liječenja (19 instilacija) bila je niža u usporedbi s tromjesečnim ciklusom (9 instilacija) epirubicina.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikalna imunoterapija

Za pacijente s površinskim rakom mokraćnog mjehura s visokim rizikom od recidiva i progresije, najučinkovitija metoda metafilakse je intravezikalna imunoterapija BCG cjepivom, čija primjena dovodi do izraženog imunološkog odgovora: citokini (interferon y, interleukin-2 itd.) eksprimiraju se u urinu i stijenci mokraćnog mjehura. Stimulacija staničnih imunoloških faktora. Ovaj imunološki odgovor aktivira citotoksične mehanizme, koji čine osnovu učinkovitosti BCG-a u sprječavanju recidiva i progresije bolesti.

BCG cjepivo se sastoji od oslabljenih mikobakterija. Razvijeno je kao cjepivo protiv tuberkuloze, ali ima i antitumorsko djelovanje. BCG cjepivo je liofilizirani prašak koji se čuva smrznut. Proizvode ga razne tvrtke, ali svi proizvođači koriste kulturu mikobakterija dobivenu u Pasteurovom institutu u Francuskoj.

BCG cjepivo se razrjeđuje u 50 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida i odmah ubrizgava u mjehur kroz uretralni kateter pod silom gravitacije otopine. Adjuvantno liječenje raka mjehura započinje 2-4 tjedna nakon TUR-a mjehura (vrijeme potrebno za reepitelizaciju) kako bi se smanjio rizik hematogene diseminacije živih bakterija. U slučaju traumatske kateterizacije, postupak instilacije se odgađa za nekoliko dana. Nakon instilacije, pacijent ne smije mokriti 2 sata, potrebno je često mijenjati položaj tijela radi potpune interakcije lijeka sa sluznicom mjehura (okretanje s jedne na drugu stranu). Na dan instilacije treba prekinuti unos tekućine i diuretike kako bi se smanjilo razrjeđivanje lijeka u urinu.

Pacijente treba upozoriti na potrebu pranja WC-a nakon mokrenja, iako se rizik od kontaminacije u kućanstvu smatra hipotetskim. Unatoč prednostima BCG-a u usporedbi s adjuvantnom kemoterapijom, općenito je priznato da se imunoterapija preporučuje samo pacijentima s visokim onkološkim rizikom. To je zbog vjerojatnosti razvoja raznih, uključujući ozbiljne, komplikacija (cistitis, vrućica, prostatitis, orhitis, hepatitis, sepsa, pa čak i smrt). Zbog razvoja komplikacija, adjuvantnu terapiju često treba prekinuti. Zato njezina primjena kod pacijenata s niskim onkološkim rizikom nije opravdana.

Glavne indikacije za propisivanje BCG cjepiva:

• ZND;
• prisutnost rezidualnog tumorskog tkiva nakon TUR-a;
• metafilaksa recidiva tumora u bolesnika s visokim onkološkim rizikom.

Velika važnost pridaje se primjeni BCG cjepiva kod pacijenata s visokim rizikom od progresije bolesti, budući da je dokazano da samo ovaj lijek može smanjiti rizik ili odgoditi progresiju tumora.

Apsolutne kontraindikacije za BCG terapiju:

• imunodeficijencija (na primjer, zbog uzimanja citostatika);
• odmah nakon TUR-a;
• makrohematurija (rizik od hematogene generalizacije infekcije, sepse i smrti);
• traumatska kateterizacija.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relativne kontraindikacije za BCG terapiju:

• infekcija mokraćnog sustava;
• bolesti jetre koje isključuju upotrebu izoniazida u slučaju tuberkulozne sepse;
• povijest tuberkuloze;
• teške istodobne bolesti.

Klasični adjuvantnu BCG terapiju empirijski je razvio Morales prije više od 30 godina (tjedna instilacija tijekom 6 tjedana). Međutim, kasnije je utvrđeno da 6-tjedni ciklus liječenja nije dovoljan. Postoji nekoliko varijacija ovog režima: od 10 instilacija tijekom 18 tjedana do 30 instilacija tijekom 3 godine. Iako optimalni, općeprihvaćeni BCG režim još nije razvijen, većina stručnjaka slaže se da, ako se dobro podnosi, trajanje liječenja treba
biti najmanje 1 godina (nakon prvog 6-tjednog ciklusa, ponovljeni 3-tjedni ciklusi primjenjuju se nakon 3, 6 i 12 mjeseci).

Preporuke za intravezikalnu kemoterapiju ili BCG terapiju

• U slučajevima niskog ili umjerenog rizika od recidiva i vrlo niskog rizika od progresije, potrebno je provesti jednokratnu instilaciju kemijskog pripravka.
• U slučaju niskog ili umjerenog rizika od progresije, bez obzira na stupanj rizika od recidiva, nakon jednokratne primjene kemoterapijskog lijeka, potrebna je održavanje adjuvantnom intravezikalnom kemoterapijom (6-12 mjeseci) ili imunoterapijom (BCG tijekom 1 godine).
• U slučaju visokog rizika od progresije, indicirana je intravezikalna imunoterapija (BCG najmanje 1 godinu) ili hitna radikalna cistektomija.
• Prilikom odabira jedne ili druge terapije potrebno je procijeniti moguće komplikacije.

Liječenje raka mokraćnog mjehura (stadiji T2, T3, T4)

Liječenje raka mokraćnog mjehura (stadiji T2, T3, T4) - sistemska kemoterapija raka mokraćnog mjehura.

Otprilike 15% pacijenata s dijagnozom raka mokraćnog mjehura također ima regionalne ili udaljene metastaze, a gotovo polovica pacijenata razvija metastaze nakon radikalne cistektomije ili radioterapije. Bez dodatnog liječenja, ovi pacijenti imaju niske stope preživljavanja.

Glavni kemoterapijski lijek u sistemskoj kemoterapiji je cisplatin, ali u obliku monoterapije rezultati liječenja su značajno lošiji od onih u kombinaciji s metotreksatom, vinolastinom i doksorubicinom (MVAC). Međutim, liječenje raka mokraćnog mjehura MVAC-om popraćeno je teškom toksičnošću (smrtnost tijekom liječenja je 3-4%).

Posljednjih godina predložena je upotreba novog kemoterapijskog lijeka, gemcitabina, u kombinaciji s cisplatinom, što je omogućilo postizanje rezultata sličnih MVAC-u uz značajno manju toksičnost.

Kombinirana kemoterapija djelomično je ili potpuno učinkovita u 40-70% pacijenata, što je poslužilo kao osnova za njezinu primjenu u kombinaciji s cistektomijom ili radioterapijom u neoadjuvantnoj ili adjuvantnoj terapiji.

Neoadjuvantna kombinirana kemoterapija indicirana je za pacijente sa stadijem T2-T4a prije radikalne cistektomije ili terapije zračenjem i usmjerena je na liječenje raka mokraćnog mjehura i mogućih mikrometastaza, smanjujući vjerojatnost recidiva. A kod nekih pacijenata i na očuvanje mokraćnog mjehura. Pacijenti je bolje podnose prije glavnog liječenja (cistektomije ili zračenja), ali randomizirane studije pokazale su njezinu beznačajnu učinkovitost ili nedostatak iste. Kod nekih pacijenata (mali tumor, bez hidronefroze, papilarna struktura tumora, mogućnost potpunog vizualnog uklanjanja tumora TUR-om) u 40% slučajeva, adjuvantna kemoterapija u kombinaciji sa zračenjem omogućila je izbjegavanje cistektomije, ali za takvu preporuku potrebne su randomizirane studije.

Adjuvantna sistemska kemoterapija

Njegovi različiti režimi (standardni MVAC režim, isti lijekovi u visokim dozama, gemcitabin u kombinaciji s cisplatinom) proučavaju se u randomiziranom ispitivanju Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka mokraćnog mjehura, što nam još ne dopušta da preporučimo jednu od njegovih opcija.

MVAC režim za metastatsku bolest bio je učinkovit samo u > 15-20% pacijenata (produženje života za samo 13 mjeseci). Rezultati su bili bolji kod pacijenata s metastazama u regionalne limfne čvorove u usporedbi s metastazama u udaljene organe. Kada je MVAC kombinacija bila neučinkovita, visoka učinkovitost utvrđena je u zamjeni režima gemcitabinom i paklitakselom. Kao primarna terapija, dobri rezultati postignuti su kombinacijom cisplatina, gemcitabina i paklitaksela.

Zaključno, treba napomenuti da sistemska kemoterapija nije indicirana za invazivni rak mokraćnog mjehura bez metastaza. Optimalne indikacije za njezinu primjenu mogu se odrediti tek nakon završetka randomiziranih ispitivanja.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]