Kongenitalna diskeratoza: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Prvi opis kongenitalne (urođene) diskeratoze (Dyskeratosis congenita) napravio je dermatolog Zinsser 1906. godine, a 1930-ih su ga dopunili dermatolozi Kohl i Engman, stoga je drugi naziv za ovaj rijetki oblik nasljedne patologije „Zinsser-Kohl-Engmanov sindrom“.

Dyskeratosis congenita (sin. Zinsser-Engmann-Coleov sindrom) je rijetka bolest koja se u većini slučajeva nasljeđuje X-vezano recesivno, patološki gen je lokaliziran u Xq28.

Simptomi kongenitalne (urođene) diskeratoze

Glavni klinički simptomi su poikiloderma, distrofične promjene na noktima, leukoplakija na sluznicama usne šupljine i genitalija. Često se opaža keratoza dlanova i tabana, defekti kose, zuba, koštanog i mišićnog tkiva, očiju i drugih organa. Prisutne su promjene u krvi slične Fanconijevoj anemiji i povezane s hipoplazijom koštane srži. Postoji povećana sklonost razvoju malignih tumora, uključujući i zonu leukoplakije. Muškarci su češće pogođeni. Uzrok bolesti nije poznat. Postoje dokazi o poremećaju procesa diobe stanica, kromosomskoj nestabilnosti s povećanom izmjenom sestrinskih kromatida, javljaju se prekidi u lokusima 2q33 i 8q22, što sugerira lokalizaciju onkogena na tim točkama.

Postoje dokazi o defektima matičnih stanica u koštanoj srži i neadekvatnom imunološkom odgovoru.

Klasična dijagnostička trijada diskeratosis congenita sastoji se od sljedećih simptoma: retikularne hiperpigmentacije kože lica, vrata i ramena, distrofije noktiju i leukoplakije sluznica. Ukupno je opisano oko 200 slučajeva kongenitalne diskeratoze. Tri četvrtine slučajeva nasljeđuju se X-vezanim recesivnim putem, ostali su autosomno recesivni ili autosomno dominantni. Prema tipovima nasljeđivanja, omjer muškaraca i žena je 4,7:1. Zanimljivo je da slučajevi autosomno recesivnog i autosomno dominantnog nasljeđivanja zapravo mogu predstavljati slučajeve X-vezanog nasljeđivanja s asimetričnom inaktivacijom X kromosoma kod ženskih nositeljica, kada je aktivan samo X kromosom koji nosi mutaciju gena za kongenitalnu diskeratozu. Jedan od gena za kongenitalnu diskeratozu mapiran je na regiju Xq28 i naziva se diskerin. Postulirana je uloga diskerina u inhibiranju apoptoze stanica koje ga eksprimiraju.

Važno je primijetiti značajnu varijaciju u dobi pri dijagnozi. Sveukupno, čini se da je autosomno dominantna varijanta kongenitalne diskeratoze blaža od X-vezanih i autosomno recesivnih varijanti.

Otprilike 85% pacijenata razvije aplastičnu anemiju, što kongenitalnu diskeratozu čini drugim najčešćim konstitucijskim oblikom zatajenja koštane srži nakon Fanconijeve anemije. Promjene na koži i kožnim dodacima najčešće se otkrivaju u prvih 10 godina života, pri čemu su promjene na noktima posebno tipične: isprva postaju lomljivi, dobivaju uzdužne pruge i nalikuju noktima zahvaćenim gljivicom. S godinama promjene na noktima napreduju i često u drugom desetljeću života pojedine ploče nokta potpuno nestaju, što je posebno tipično za peti prst. Retikularna depigmentacija je varijabilna - od kratkotrajnog sivkastog mrežastog uzorka kože do velikih, promjera oko 4-8 mm, područja depigmentacije na tamnoj hiperpigmentiranoj pozadini. Retikularna depigmentacija posebno je izražena u području vrata i prsa. Leukoplakija oralne sluznice najčešće se javlja u drugom desetljeću života. Karakteristična značajka svih kožnih manifestacija kongenitalne diskeratoze je njihovo pogoršanje s godinama. U pravilu se znakovi ektodermalne displazije pojavljuju nekoliko godina ranije od razvoja citopenije, ponekad se dijagnoza kongenitalne diskeratoze postavlja nakon pojave hematoloških promjena, iako retrospektivna analiza najčešće omogućuje prepoznavanje ranije manifestacije drugih karakterističnih znakova. Treba napomenuti da su opisani i slučajevi pojave karakterističnih promjena na koži nakon razvoja aplastične anemije. Osim klasične dijagnostičke trijade, kod pacijenata s kongenitalnom diskeratozom opisane su mnoge anomalije derivata ektoderma, ponekad dajući vrlo bizarne kliničke kombinacije koje pacijente vode liječnicima različitih specijalnosti.

Prosječna dob dijagnoze hematopoetske aplazije kod kongenitalne diskeratoze je oko 8 godina, što se približno podudara s dobi manifestacije pancitopenije kod Fanconijeve anemije. Najčešći prvi klinički simptomi su ponovljena krvarenja iz nosa zbog progresivne trombocitopenije, koja često prethode pojavi anemije i neutropenije za nekoliko godina. Hematološke karakteristike aplastične anemije kod kongenitalne diskeratoze nemaju nikakve specifične značajke - uz pancitopeniju otkrivaju se makrocitoza i povećanje koncentracije Hb F. Ako se pregled koštane srži provede u ranoj fazi bolesti, njezina celularnost može biti povećana, ali kasnije, s porastom citopenije, celularnost koštane srži neizbježno se smanjuje.

Kod kongenitalne diskeratoze zahvaćeni su derivati sva tri zametna sloja - ento-, mezo- i ektoderm. Među anomalijama opisanim kod kongenitalne diskeratoze zanimljivo je primijetiti tešku progresivnu imunodeficijenciju, ponekad kombiniranu s hipoplazijom malog mozga ( Hoyeraall-Hreidarssonov sindrom), sklonost razvoju ciroze i fibroze jetre i pluća, kao i predispoziciju za maligne neoplazme. Maligni tumori registrirani su kod više od 20 pacijenata s kongenitalnom diskeratozom, najčešće su zahvaćeni orofarinks i gastrointestinalni trakt, adenokarcinomi i karcinomi pločastih stanica prevladavali su prema histološkom tipu.

Za razliku od Fanconijeve anemije, studije osjetljivosti na bifunkcionalne klastogene stanica pacijenata s kongenitalnom diskeratozom svih tipova nasljeđivanja (diepoksibutan, mitomicin ili dušikov iperit) ne otkrivaju povećan broj kromosomskih abnormalnosti, što omogućuje jasno razlikovanje ove dvije bolesti, ponekad fenotipski slične. Konzervativno liječenje zatajenja koštane srži kod kongenitalne diskeratoze vrlo je teško i do danas nije obećavajuće. Kod nekih pacijenata prolazno poboljšanje hematopoeze može se postići androgenima.

Patomorfologija. Otkrivaju blago stanjivanje epiderme, blagu hiperkeratozu, neujednačenu pigmentaciju bazalnog sloja, u dermisu - povećanje broja melanofaga, koji su često lokalizirani perivaskularno u papilarnom i gornjem dijelu retikularnog sloja, ponekad se nalaze i u potkožnom tkivu.

U gornjem dijelu dermisa opažaju se trakasti ili fokalni infiltrati limfohistiocitne prirode. VG Kolyadenko i sur. (1979.) primijetili su poremećaj u strukturi kolagenih vlakana u obliku njihove homogenizacije i fragmentacije elastičnih vlakana.

Liječenje kongenitalne diskeratoze

Iskustvo s alogenom transplantacijom koštane srži kod kongenitalne diskeratoze je kontradiktorno: prihvaćanje presatka može se postići kod velike većine pacijenata, ali abnormalno visoka smrtnost od GVHD-a, veno-okluzivne bolesti jetre, bubrega i pluća ograničava upotrebu ove metode. Najvjerojatnije, visoke doze radiokemoterapije i reakcija presatka protiv domaćina ubrzavaju prirodnu evoluciju zahvaćenih derivata mezo- i endoderma, budući da su kod pacijenata s kongenitalnom diskeratozom slučajevi veno-okluzivne bolesti i idiopatske ciroze jetre, kao i idiopatska intersticijska pneumonija, opisani kao varijante prirodne evolucije bolesti i izvan konteksta alogene transplantacije koštane srži. Još jedna prepreka uspješnoj transplantaciji koštane srži je moguće korištenje brata ili sestre kao donora koji također pati od diskeratosis congenita, ali koji još nije pokazao simptome bolesti.

[ 1 ], [ 2 ]