Kronična mijeloleukemija

Kronična mijeloična leukemija (kronična granulocitna leukemija, kronična mijeloična leukemija, kronična mijeloidna leukemija) razvija se kada kao posljedica maligne transformacije i klonske mijeloproliferacije pluripotentnih matičnih stanica započne značajna hiperprodukcija nezrelih granulocita.

Bolest je u početku asimptomatska. Progresija kronične mijeloične leukemije je latentna s nespecifičnim, "benignim" stadijem bolesti (malakšanje, gubitak apetita, gubitak težine), postupno prelazeći u fazu ubrzanja i krize s izraženijim simptomima bolesti, poput splenomegalije, bljedila, krvarenja, sklonosti potkožnim hemoragijama, vrućice, limfadenopatije i promjena na koži. Za postavljanje dijagnoze potrebno je pregledati razmaz periferne krvi, punktat koštane srži i odrediti Philadelphia kromosom. Primjena imatiniba značajno je poboljšala odgovor na liječenje i preživljavanje pacijenata. Trenutno se proučava sposobnost imatiniba da izazove izlječenje. Za liječenje se koriste i mijelosupresivni lijekovi (npr. hidroksiurea), transplantacija matičnih stanica, interferon a.

Kronična mijeloična leukemija čini otprilike 15% svih leukemija kod odraslih. Javlja se u bilo kojoj dobi, ali se rijetko razvija prije 10. godine života, s prosječnom dobi pri dijagnozi od 45 do 55 godina. Podjednako je česta kod muškaraca i žena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofiziologija kronične mijeloične leukemije

Većina slučajeva kronične mijeloične leukemije očito je uzrokovana translokacijom poznatom kao Philadelphia kromosom, koja se nalazi u 95% pacijenata. Riječ je o recipročnoj translokaciji t(9;22), u kojoj se dio kromosoma 9 koji sadrži onkogen c-abl translocira na kromosom 22 i spaja s genom BCR. Spojeni gen ABL-BCR igra važnu ulogu u patogenezi kronične mijeloične leukemije i rezultira proizvodnjom specifične tirozin kinaze. Kronična mijeloična leukemija nastaje hiperprodukcijom granulocita abnormalnom pluripotentnom hematopoetskom stanicom, u početku u koštanoj srži, a zatim ekstramedularno (npr. jetra, slezena). Iako prevladava proizvodnja granulocita, neoplastični klon također uključuje eritrocite, megakariocite, monocite, pa čak i neke T- i B-limfocite. Normalne matične stanice su sačuvane i mogu biti aktivne nakon inhibicije klona kronične mijeloične leukemije lijekovima.

Kronična mijeloična leukemija u početku se manifestira kao neaktivna, kronična faza koja može trajati od nekoliko mjeseci do nekoliko godina. U nekim slučajevima zatim se razvija faza ubrzanja, koja se manifestira nedostatkom učinka terapije, sve većom anemijom i progresivnom trombocitopenijom, nakon čega slijedi terminalna faza, blastna kriza, kada se blastne tumorske stanice razvijaju u ekstramedularnim područjima (npr. kosti, središnji živčani sustav, limfni čvorovi, koža). Napredovanje bolesti, kao i kod akutne leukemije, dovodi do brzog razvoja komplikacija, uključujući sepsu i krvarenje. Kod nekih pacijenata kronična faza izravno prelazi u fazu blastne krize.

Simptomi kronične mijeloične leukemije

Bolest je u početku često podmukla, s postupnim razvojem nespecifičnih simptoma (npr. umor, slabost, anoreksija, gubitak težine, vrućica, noćno znojenje, osjećaj punoće u trbuhu), što može potaknuti pretragu. Bljedilo, krvarenje, laka potkožna krvarenja i limfadenopatija nisu tipični na početku bolesti, ali umjerena do teška splenomegalija je česta (javlja se u 60-70% pacijenata). Kako bolest napreduje, splenomegalija se može povećati, može se pojaviti bljedilo i krvarenje. Vrućica, primjetna limfadenopatija i kožni osip su zloslutni prethodnici.

Dijagnoza kronične mijeloične leukemije

Kronična mijeloična leukemija često se dijagnosticira na temelju kompletne krvne slike dobivene slučajno ili tijekom pretrage splenomegalije. Broj granulocita je povišen, obično manji od 50 000/μL kod asimptomatskih pacijenata i 200 000-1 000 000/μL kod simptomatskih pacijenata; broj trombocita je normalan ili blago povišen; razina hemoglobina obično je veća od 100 g/L.

Razmaz periferne krvi može pomoći u razlikovanju kronične mijeloične leukemije od leukocitoze drugih etiologija. Kod kronične mijeloične leukemije, razmaz pokazuje pretežno nezrele granulocite, apsolutnu eozinofiliju i bazofiliju, iako kod pacijenata s brojem leukocita manjim od 50 000/μl broj nezrelih granulocita može biti malen. Leukocitoza kod pacijenata s mijelofibrozom obično je popraćena prisutnošću eritrocita s jezgrom, eritrocita u obliku suze, anemijom i trombocitopenijom. Leukemoidne mijeloidne reakcije uzrokovane rakom ili infekcijama rijetko su popraćene apsolutnom eozinofilijom i bazofilijom.

Razina alkalne fosfataze obično je niska kod kronične mijeloične leukemije, a povišena kod leukemoidnih reakcija. Pregled koštane srži treba provesti kako bi se procijenio kariotip, celularnost (obično povišena) i opseg mijelofibroze.

Dijagnoza se potvrđuje detekcijom Ph kromosoma citogenetičkom ili molekularnom analizom, iako je odsutan u 5% pacijenata.

Tijekom faze ubrzanja obično se razvijaju anemija i trombocitopenija. Razina bazofila može se povećati, a sazrijevanje granulocita može biti poremećeno. Povećava se udio nezrelih stanica i razina alkalne fosfataze leukocita. U koštanoj srži može se razviti mijelofibroza, a sideroblasti se mogu vidjeti mikroskopski. Evoluciju neoplastičnog klona može pratiti razvoj novih abnormalnih kariotipova, često se identificira dodatni kromosom 8 ili izokromosom 17.

Daljnja progresija može dovesti do razvoja blastične krize s pojavom mijeloblasta (u 60% bolesnika), limfoblasta (30%) i megakarioblasta (10%). Dodatne kromosomske abnormalnosti otkrivaju se u 80% bolesnika.

[ 6 ], [ 7 ]

Liječenje kronične mijeloične leukemije

Osim u nekim slučajevima gdje je transplantacija matičnih stanica uspješna, liječenje nije kurativno, ali imatinibom se može produžiti preživljavanje.

Imatinib inhibira specifičnu tirozin kinazu koju sintetizira gen BCR-ABL. Lijek je vrlo učinkovit u postizanju potpune kliničke i citogenetske remisije kod Ph-pozitivne kronične mijeloične leukemije i superiorniji je u učinkovitosti od drugih režima (npr. interferon ± citozin arabinozid). Imatinib je također superiorniji od drugih vrsta terapije u fazi akceleracije i blastnoj krizi. Kombinacije kemoterapije s imatinibom u blastnoj krizi karakteriziraju se većim odgovorom nego svaki pristup liječenju zasebno. Liječenje se izvrsno podnosi. Visoka razina trajanja potpune remisije terapijom imatinibom omogućuje nam nadu u mogućnost izlječenja ove bolesti.

Stariji kemoterapijski režimi koriste se za liječenje BCR-ABL-negativnih pacijenata koji su imali relaps nakon liječenja imatinibom i pacijenata s krizom moći. Glavni oslonci terapije su busulfan, hidroksiureja i interferon. Terapija hidroksiurejom najlakše se prati i ima malo nuspojava. Početna doza je obično 500 do 1000 mg oralno dva puta dnevno. Kompletna krvna slika prati se svakih 1 ili 2 tjedna i doza se prilagođava u skladu s tim. Busulfan često uzrokuje nepredvidivu sistemsku mijelosupresiju, a interferon uzrokuje sindrom sličan gripi koji pacijenti često slabo podnose. Glavne prednosti ovih lijekova su smanjenje splenomegalije i adenopatije te kontrola tumorskog opterećenja, što dovodi do smanjenja vjerojatnosti masivne lize tumora i gihta. Nijedan od ovih lijekova ne povećava medijan preživljavanja dulje od 1 godine u usporedbi s neliječenim pacijentima. Stoga je ublažavanje simptoma primarni cilj terapije, a liječenje se ne nastavlja u prisutnosti značajne toksičnosti.

Iako se zračenje slezene rijetko koristi, može biti korisno u slučajevima refraktorne kronične mijeloične leukemije ili u terminalnim stadijima bolesti kod pacijenata s teškom splenomegalijom. Ukupna doza obično se kreće od 6 do 10 Gy, podijeljena u frakcije od 0,25 do 2 Gy/dan. Liječenje treba započeti vrlo niskim dozama i pažljivo pratiti broj leukocita. Učinkovitost je obično niska.

Splenektomija može ublažiti nelagodu u trbuhu, smanjiti trombocitopeniju i smanjiti potrebu za transfuzijama krvi kada se splenomegalija ne može kontrolirati kemoterapijom ili radioterapijom. Splenektomija igra važnu ulogu u kroničnoj fazi kronične mijeloične leukemije.

Prognoza za kroničnu mijeloičnu leukemiju

Prije imatiniba, 5 do 10% pacijenata umiralo je unutar 2 godine od dijagnoze; 10 do 15% pacijenata umiralo je svake sljedeće godine. Medijan preživljavanja bio je 4 do 7 godina. Većina pacijenata umire tijekom blastne krize ili faze akceleracije. Medijan preživljavanja nakon blastne krize je 3 do 6 mjeseci, ali se može povećati na 12 mjeseci kada se postigne remisija.

Ph-negativna kronična mijeloična leukemija i kronična mijelomonocitna leukemija imaju lošiju prognozu od Ph-pozitivne kronične mijeloične leukemije. Njihove kliničke značajke slične su mijelodisplastičnom sindromu.