Kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija

Kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija (CIDP) je simetrična polineuropatija ili poliradikuloneuropatija koja se manifestira kao mišićna slabost, smanjena osjetljivost i parestezija.

Kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija relativno je rijetka u djetinjstvu. Jedna studija opisala je 13 pacijenata u dobi od 1,5 do 16 godina, od kojih su 3 (23%) imala monofazni tijek, 4 (30%) imala su jednu epizodu, a 6 (46%) imalo je višestruke egzacerbacije. U djece, pojavi simptoma rijetko prethode infekcije, početak je često postupan, a prva manifestacija su često promjene u hodu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogeneza

Kao i kod Guillain-Barréovog sindroma, upala i demijelinizacija korijena i proksimalnih živaca sugeriraju da se tijek bolesti i patološke promjene najbolje objašnjavaju nizom imunoloških procesa. U tom smislu, važni mogu biti T i B limfociti, specifična antitijela na neuronske antigene, aktivirani makrofagi, citokini (poput TNF-a) i komponente komplementa. Međutim, kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije imunološka kaskada je još manje shvaćena nego kod Guillain-Barréovog sindroma. Posebno je nejasno koji su specifični imunološki mehanizmi odgovorni za dulji tijek i nižu učestalost spontanih remisija kod CIDP-a nego kod Guillain-Barréovog sindroma. Potraga za odgovorom na ovo pitanje mogla bi dovesti do otkrića da su Guillain-Barréov sindrom i kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija akutne i kronične varijante istog procesa, koje se razlikuju u nekim specifičnim imunološkim mehanizmima.

Eksperimentalni alergijski neuritis (EAN) pruža dokaze o važnosti imunoloških mehanizama u patogenezi kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije i mogućoj vezi između akutnih i kroničnih upalnih demijelinizirajućih poliradikuloneuropatija. Zečevi imunizirani jednom velikom dozom perifernog mijelina razvijaju eksperimentalni alergijski neuritis s kroničnim progresivnim ili recidivirajućim tijekom. Kliničke, elektrofiziološke i patomorfološke karakteristike ovog stanja slične su CIDP-u kod ljudi. Iako su identificirana antimijelinska antitijela, specifični T-stanični odgovori usmjereni protiv njih nisu identificirani. Primjena mijelina ili mijelinskih proteina P2 i P0 Lewis štakorima inducira akutniju varijantu EAN-a, koja se može prenijeti na singenetske životinje korištenjem antigen (P2 i P0)-specifičnih T stanica. Humoralni mehanizmi također mogu biti od određene važnosti ako antitijela mogu prodrijeti kroz krvno-neuralnu barijeru. Krvno-neuralna barijera može se eksperimentalno poremetiti primjenom ovalbumin-specifičnih aktiviranih T limfocita nakon čega slijedi intraneuralna injekcija ovalbumina. Slijedi endoneuralna perivenska upalna infiltracija T limfocitima i makrofagima s razvojem blokade provođenja i blage demijelinizacije, koja se može značajno pojačati istovremenom primjenom antimijelinskih imunoglobulina. Dakle, u ovom eksperimentalnom modelu, T limfociti se nakupljaju u perifernim živcima, mijenjaju propusnost krvno-neuralne barijere i, zajedno s antimijelinskim antitijelima, uzrokuju primarnu demijelinizaciju, pri čemu je njihovo djelovanje ovisno o dozi.

Elementi imunološkog napada koji dovode do razvoja kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije kod ljudi nisu toliko poznati kao kod Guillain-Barréovog sindroma ili u eksperimentalnim modelima. U biopsiji suralnog živca kod pacijenata s CIDP-om, infiltracija CD3 ⁺ T-limfocita pronađena je u 10 od 13 slučajeva, a T-stanice su pronađene u epineuriju u 11 od 13 slučajeva. Osim toga, često se nalaze endoneurijske perivaskularne akumulacije CD68 ⁺ makrofaga. Za razliku od Guillain-Barréovog sindroma, kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije razina citokina u cerebrospinalnoj tekućini i razina TNF-α u serumu nisu povišene.

Prisutnost i uloga dominantne skupine cirkulirajućih antitijela u kroničnoj upalnoj demijelinizirajućoj polineuropatiji manje su proučavane nego kod Guillain-Barréovog sindroma. Antitijela na GM1 gangliozid, koja pripadaju IgM, otkrivena su samo u 15% pacijenata s CIDP-om, a IgG antitijela na GM1 nisu otkrivena ni kod jednog pacijenta. Štoviše, samo 10% pacijenata s CIDP-om ima serološke dokaze infekcije C. jejuni. IgG i IgM antitijela na druge gangliozide, hondroitin sulfat, sulfatide ili mijelinske proteine otkrivena su u manje od 10% slučajeva. Monoklonska antitijela IgM koja su se vezala za tubulin ljudskog mozga otkrivena su u nekoliko pacijenata sa sporo progresivnim tijekom i elektrofiziološkim dokazima demijelinizacije. Međutim, u većoj seriji pacijenata s CIDP-om, antitijela na beta-tubulin otkrivena su imunoblotingom samo u 10,5% slučajeva. Dakle, za razliku od Guillain-Barréovog sindroma, kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija nije povezana ni s kakvim specifičnim infekcijama ili povišenim titrom antitijela na mijelinske autoantigene ili glukokonjugate. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se identificirali čimbenici koji izazivaju razvoj kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije i kako bi se utvrdio slijed patogenetskih reakcija koje dovode do razvoja bolesti.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija.

Simptomi se obično pogoršavaju tijekom najmanje 2 mjeseca, s mogućim stalno progresivnim, postupnim progresivnim ili recidivnim varijantama tijeka. Kod nekih pacijenata simptomi se mogu pogoršavati do smrti, dok drugi imaju fluktuirajući tijek s višestrukim egzacerbacijama i remisijama tijekom duljeg vremenskog razdoblja. Slabost se može primijetiti i u proksimalnim i u distalnim mišićima. Tetivni refleksi su oslabljeni ili nestaju. Zahvaćenost kranijalnih živaca, poput okulomotornog, trohlearnog i abducensnog, je rijetka, ali moguća.

U jednoj studiji, koja je obuhvatila 67 pacijenata koji su ispunjavali kliničke i elektrofiziološke kriterije za kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, 51% njih imalo je neka odstupanja od klasične slike kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije, uključujući 10% s isključivo motoričkim poremećajima, 12% sa sindromom senzorne ataksije, 9% sa slikom multiplog mononeuritisa, 4% sa sindromom paraplegije i 16% s recidivirajućim tijekom s ponovljenim epizodama koje su nalikovale Guillain-Barréovom sindromu. U istoj seriji, 42% pacijenata imalo je sindrom boli, što je češće nego u prethodnim promatranjima. Pacijenti sa šećernom bolešću mogu razviti progresivnu, umjerenu, pretežno motoričku polineuropatiju koja zahvaća donje ekstremitete, a koja ispunjava i elektrofiziološke i kliničke kriterije za kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dijagnostika kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija.

Kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije, kao kod Guillain-Barréovog sindroma, EMG, mjerenja brzine provođenja živaca i pregled cerebrospinalne tekućine imaju veliku dijagnostičku vrijednost. Biokemijski testovi krvi pomažu u isključivanju metaboličkih polineuropatija, koje mogu imati slične manifestacije (na primjer, polineuropatije kod dijabetes melitusa, uremije, oštećenja jetre i hipotireoze). Također je važno isključiti polineuropatije povezane s HIV infekcijom i Lymeovom bolešću. Elektroforeza proteina pomaže u isključivanju monoklonske gamopatije, koja se može pojaviti kod mijeloma ili monoklonske gamopatije nepoznate geneze. Otkrivanje monoklonske gamopatije indikacija je za traženje osteosklerotičnog mijeloma ili izoliranog plazmocitoma pomoću radiografije kostiju. Osim toga, u ovom slučaju potrebno je testirati i urin na monoklonske proteine, a ponekad provesti i pregled koštane srži.

EMG otkriva promjene u potencijalima motornih jedinica karakteristične za denervaciju i različite stupnjeve fibrilacije, ovisno o trajanju i težini lezije. Brzina provođenja u motornim i senzornim vlaknima u gornjim i donjim ekstremitetima obično je usporena za više od 20% (ako proces demijelinizacije nije ograničen na korijene spinalnih živaca i proksimalne živce). Mogu se otkriti blokovi provođenja različitog stupnja i vremenske disperzije ukupnog akcijskog potencijala mišića ili akcijskih potencijala živčanih vlakana. Distalne latencije su obično produljene kod ove bolesti. Brzina provođenja u proksimalnim segmentima živaca usporena je u većoj mjeri nego u distalnim segmentima. Elektrofiziološki kriterij djelomičnog bloka provođenja kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije je smanjenje amplitude ukupnog akcijskog potencijala mišića za više od 20% tijekom stimulacije proksimalnog živca u usporedbi s distalnom stimulacijom (npr. u laktu i šaci). Multifokalna motorna neuropatija smatra se zasebnom bolešću koja nije povezana s CIDP-om. Međutim, prisutnost djelomičnih blokova provođenja u motornim vlaknima kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije ukazuje na određeno preklapanje kliničkih i elektrofizioloških podataka kod multifokalne motorne neuropatije i kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije.

Prilikom pregleda cerebrospinalne tekućine, razina proteina obično prelazi 0,6 g/l, a citoza ostaje normalna (ne više od 5 stanica). Lokalna sinteza IgG može biti povećana. Moguće je i povećanje razine Q-albumina, što ukazuje na oštećenje hematoneuralne ili hematoencefalne barijere.

Biopsija suralnog živca može imati određenu dijagnostičku vrijednost, otkrivajući znakove upale i demijelinizacije, a ponekad i izraženo oticanje mijelinske ovojnice. Pregled živčanih vlakana može otkriti znakove segmentalne demijelinizacije, ali u nekim slučajevima prevladava aksonska degeneracija.

Posljednjih godina objavljen je niz izvješća o sposobnosti magnetske rezonancije (MR) da otkrije znakove tekućeg upalnog procesa kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije. MR brahijalnog pleksusa otkriva simetrično povećanje intenziteta signala na T2-ponderiranim slikama. Oštro zadebljanje korijena caude equine također se može otkriti na MR lumbosakralne regije. Osim toga, kod CIDP-a moguće je zadebljanje živčanih stabala s povećanjem intenziteta signala u gustoći protona i T2 modovima u zonama demijelinizacije utvrđenim elektrofiziološki. Zanimljivo je da s kliničkim poboljšanjem lezije prestaju akumulirati kontrast nakon primjene gadolinija. To ukazuje na to da fokalni poremećaji provođenja mogu odgovarati zonama upalnih lezija s kršenjem hematoneuralne barijere.

[ 15 ]

Liječenje kronična upalna demijelinizirajuća polineuropatija.

Imunosupresivna terapija ostaje jedna od glavnih metoda liječenja kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije. Do nedavno su se kortikosteroidi smatrali lijekovima izbora. Njihova učinkovitost dokazana je u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima. Liječenje prednizolonom obično započinje dozom od 60-80 mg/dan, koju pacijent uzima jednom ujutro tijekom 8 tjedana, zatim polako smanjuje dozu za 10 mg mjesečno, a zatim prelazi na uzimanje lijeka svaki drugi dan. Povećanje mišićne snage obično počinje nakon nekoliko mjeseci liječenja i nastavlja se 6-8 mjeseci, dosežući do tada maksimalnu moguću vrijednost. Kada se doza smanji ili se kortikosteroidi prekinu, mogući su recidivi, što zahtijeva povratak na veću dozu lijeka ili korištenje druge metode liječenja. Glavni problem kod dugotrajne primjene kortikosteroida je debljanje, pojava Cushingoidnih značajki, arterijska hipertenzija, smanjena tolerancija glukoze, agitacija ili razdražljivost, nesanica, osteoporoza, aseptična nekroza vrata bedrene kosti, katarakta. Ove nuspojave mogu biti vrlo značajan klinički problem, posebno ako se lijek mora uzimati u visokim dozama. Ponekad prisiljavaju prelazak na drugu metodu liječenja.

Plazmafereza se također pokazala učinkovitom kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije. U ranoj prospektivnoj, dvostruko slijepoj, kontroliranoj studiji, plazmafereza je dovela do značajnog poboljšanja kod otprilike jedne trećine pacijenata s CIDP-om. U nedavnoj dvostruko slijepoj studiji, 18 prethodno neliječenih pacijenata nasumično je raspoređeno u dvije skupine: jedna skupina primila je 10 sesija plazmafereze tijekom 4 tjedna, dok je druga skupina primila lažni postupak. Rezultati su pokazali da je plazmafereza dovela do značajnog poboljšanja svih procijenjenih parametara kod 80% pacijenata. Nakon završetka tečaja plazmafereze, 66% pacijenata imalo je recidiv, koji se povukao nakon nastavka plazmafereze otvorenim postupkom. Međutim, napomenuto je da je imunosupresivna terapija potrebna za stabilizaciju učinka. Prednizolon je bio učinkovit kod pacijenata koji nisu reagirali na liječenje plazmaferezom. Dakle, prikazani podaci ukazuju na učinkovitost plazmafereze kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije. Međutim, ovo je skupa metoda liječenja koja zahtijeva više postupaka, samostalno ili u kombinaciji s imunosupresivnim sredstvima, poput prednizolona. Budući da ne postoje kontrolirane studije koje bi nam omogućile određivanje optimalne učestalosti seansi plazmafereze kada se koristi samostalno ili u kombinaciji s prednizolonom, empirijski su razvijene različite sheme. Neki autori preporučuju početno provođenje 2-3 seanse plazmafereze tjedno tijekom 6 tjedana, drugi preporučuju 2 seanse plazmafereze tjedno tijekom 3 tjedna, a zatim 1 seansu tjedno tijekom još 3 tjedna. Nakon postizanja poboljšanja kliničkih i elektrofizioloških podataka, liječenje se može prekinuti, a pacijenta treba pregledati jednom svakih 1-2 tjedna. Ponekad se preporučuje ne prekidati liječenje, već nastaviti sa seansama plazmafereze, ali rjeđe. Ako se postigne poboljšanje, ali su potrebne česte seanse plazmafereze za njegovo održavanje, dodavanje 50 mg prednizolona dnevno može smanjiti potrebu za plazmaferezom. Nakon toga, učestalost seansi plazmafereze može se smanjiti i prednizolon se može davati svaki drugi dan. Ako plazmafereza nije učinkovita, treba razmotriti alternativne imunosupresivne lijekove.

Kliničke studije pokazale su da je intravenski imunoglobulin kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije jednako učinkovit kao i plazmafereza. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj, prospektivnoj, unakrsnoj studiji, 25 pacijenata je sekvencijalno primalo imunoglobulin (400 mg/kg) ili placebo tijekom 5 uzastopnih dana. Svi procijenjeni parametri bili su značajno bolji s imunoglobulinom nego s placebom. Također je primijećeno da je učinak imunoglobulina bio veći kod pacijenata s trajanjem bolesti ne duljim od 1 godine. Kod 10 pacijenata s rekurentnom kroničnom upalnom demijelinizirajućom polineuropatijom koji su reagirali na imunoglobulin, poboljšanje vida trajalo je u prosjeku oko 6 tjedana. U tom slučaju, učinak je održan i stabiliziran kod svih 10 pacijenata koji su koristili pulsnu terapiju imunoglobulinom, koji je primijenjen u dozi od 1 g/kg. Dakle, učinkovitost imunoglobulina kod kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije približno je jednaka onoj plazmafereze. Kao što je već navedeno, imunoglobulin je skup lijek, ali su mu nuspojave relativno blage. Jedna studija pokušala je usporediti sve tri metode liječenja kod 67 pacijenata s CIDP-om. Pokazalo se da plazmafereza, intravenski imunoglobulin i kortikosteroidi dovode do poboljšanja s približno istom učestalošću, ali veće funkcionalno poboljšanje uočeno je plazmaferezom. Od 26 pacijenata koji nisu reagirali na početno liječenje, 9 pacijenata (35%) primijetilo je poboljšanje s alternativnom metodom liječenja, a od 11 kojima je bila potrebna treća metoda liječenja, samo su se 3 pacijenta (27%) poboljšala. Sveukupno, 66% pacijenata u ovoj seriji pozitivno je reagiralo na jednu od tri glavne metode liječenja kronične upalne demijelinizirajuće polineuropatije. Kao i kod Guillain-Barréovog sindroma, potrebno je procijeniti učinkovitost različitih kombinacija tri glavna tretmana u prospektivnom kontroliranom kliničkom ispitivanju.