Kronični hepatitis B: patogeneza

Sam hepatitis B virus nije citopatogen za hepatocite. Razvoj bolesti ovisi o promjenama koje se javljaju u fazi virusne replikacije; priroda i težina imunološkog odgovora; ozbiljnost autoimunih mehanizama; aktivacija vezivnog tkiva u jetri i procesi aktivacije lipidne peroksidacije.

1. Promjene u hepatocitima. Koji se javljaju u fazi virusne replikacije

Nakon što virus hepatitisa B uđe u krvotok, prodire u hepatocit uz pomoć pre-Sl i S2 proteina, gdje dolazi do replikacije virusa, tj. Velik broj novih viralnih čestica nastaje u hepatocitima.

Tijekom faze replikacije virusa, postoji promjena u hepatocitima, u brojnim slučajevima pojavljuju se "mutirani hepatociti", tj. I virusni i virusi inducirani neoantigeni pojavljuju se na površini hepatocita.

Kao odgovor, imunološki odgovor organizma razvija se s oštećenjem hepatocita, što određuje oblik kroničnog hepatitisa.

2. Priroda i ozbiljnost imunološkog odgovora tijela

Kod kroničnog hepatitisa virusne etiologije razvijaju se imunološke reakcije čiji stupanj ekspresije u velikoj mjeri ovisi o genetskim obilježjima imunološkog odgovora, kao io značajkama HLA sustava; posebno, u prisutnosti HLA ₈ sklonim naglašenije imunog odgovora.

U hepatologiji postoji duga rasprava o glavnom virusnom antigenu izraženom na hepatocitnoj membrani i služi kao meta citotoksičnih efektorskih T limfocita. Kandidat za ovu ulogu može biti bilo koji antigen virusa hepatitisa B. Dugi niz godina ovaj antigen smatra se HBsAg.

Trenutno, glavna meta imunosnog agresije, kronični virusni hepatitis nazvan HBcAg, koji su usmjereni citotoksičnosti T-limfocita i stanične citotoksičnosti ovisne o antitijelima. Uz to, veliku ulogu ima drugi HBeAg antigen, koji je zapravo subkomponent HBcAg.

Glavni tip imunopatološke reakcije, koji se razvija s obzirom na hepatocite, je odgođena hipersenzitivnost tipa (HRT) HBeAg, HBcAg.

Razvoj ove ili one varijante kroničnog hepatitisa ovisi o jačini HRT-a, kao io odnosu subpopulacija T-limfocita koji sudjeluju u ovoj reakciji.

Kronični perzistentni hepatitis (CPH) karakteriziran slabom imuni odgovor domaćina na antigene hepatitis B virusa KhPG Kada neki gubitak funkcije T-pomoćnih stanica, očuvanje T-suppressors, niske imunocitima senzibiliziranih na antigene virusa i jetre lipoproteina, hipofunkcijom T-stanice ubojice, normalne funkcije prirodnih ubojica (NK). To stvara uvjete za postojanost hepatitis B virusa (nedovoljnog stvaranja antivirusnih antitijela), bez izrazite autoimunih procesa (nisko i prolazno senzitizacija na određeni jetre lipoprotein pohranjene funkcija T prigušivači) izrazili citolizu sindrom (značajka ubojica T-stanica i NK ne poboljšane ).

U kroničnim aktivnim hepatitisom B (CaH) je smanjenje trezorskih potiskivača, visoki senzibilizacije T limfocita za virusne antigene i specifične jetre lipoproteina, povećanom proizvodnjom antitijela na njih, čime se povećava funkciju ubojitih T stanica i NK. Ove okolnosti stvaraju uvjete za razvoj aktivnog imuno-upalnog procesa u jetri, označenom sindromu citolize. Kada CAG visoka aktivnost imunološkog odgovora napeta DTH jako izražen nekroza razviti značajan tkivo jetre.

U tom slučaju, primijećena je stanična reakcija makrofaga, usmjerena na pojačanu resorpciju nekrotičnih hepatocita. Međutim, nema potpune uklanjanja virusa.

Kada XAG s visokom aktivnošću, također razvijaju opsežne imunokompleksne reakcije: vaskulitis (venule, capillaritis, arteriolitis, arteritis). Ovi se vaskulitis razvijaju u različitim organima i tkivima zbog izvanhepatičke replikacije virusa hepatitisa B i imunokompleksnih vaskularnih lezija. Razmatranje ovih reakcija je razvoj artritisa, polimiositisa, Sjogrenovog sindroma, miokarditisa, fibroznog alveolita s XAG.

Dakle, kada CAG-B uzrokuje patološko oštećenje imunološkog odgovora hepatocita (izraženo citoliza sindrom), dovodi do HBV mutacijama (tj do pojave mutanata virusa koji se ne mogu odstraniti i stoga podržava hepatocita uništenje) i razvoj imunokompleksa patoloških uzroka ekstrahepatičkom manifestacije CaH-B.

3. Ozbiljnost autoimunih mehanizama

Autoimune reakcije imaju najveći patološki značaj u kroničnom autoimunom hepatitisu, ali igraju veliku ulogu u kroničnom virusnom hepatitisu B.

Pokretni mehanizam za razvoj autoimunih mehanizama je deficit funkcije T-supresora, koji može biti kongenitalni (češće) ili stečeni nedostatak. Naročito se često događa nedostatak T-supresorske aktivnosti s HIABg.

Kod XAG-B najvažnije je razvijanje autoimunih reakcija na hepatički specifični lipoprotein (LSP) i jetrene membranske antigene. Po prvi put, hepatski specifični lipoprotein izoliran je 1971. Meyer, Buschenfeld

LSP je heterogeni materijal iz hepatocitnih membrana koji sadrže 7-8 antigenskih determinanti, od kojih su neki specifični za jetra, drugi nisu specifični. Normalno LSP nije dostupan za limfocite, postaje dostupan s citolizom. Antitijela na LSP uzrokuju autoimune reakcije s razvojem stanične citolize hepatocita ovisnih o antitijelima.

U kroničnim bolestima virusnih jetara, učestalost senzibilizacije na LSP je u rasponu od 48-97%.

Druga protutijela (anti-nuklearne, glatke mišiće, mitohondrije) s XAG-B su manje uobičajena, igraju veliku ulogu u CAG autoimunoj prirodi.

Dakle, s XAG-B, T-limfociti osjetljivi na virusne antigene percipiraju virusom modificirane hepatocite sa specifičnim antigene LSP determinante, poput stranaca. Zajedno s imunološkom citolizom T stanica hepatocita, razvija se autosenzitivnost na LSP, koja podupire upalni proces u jetri.

4. Aktivacija vezivnog tkiva u jetri

U kroničnom hepatitisu aktivira se vezivno tkivo u jetri. Uzrok aktivacije nije jasan, ali se pretpostavlja da je uzrokovana smrću hepatocita, parenhima jetre.

Aktivirano vezivno tkivo ima štetan učinak na netaknute hepatocite, što pridonosi razvoju korekcijske nekroze i samozavaravanja aktivnog hepatitisa.

5. Aktivacija procesa lipidne peroksidacije

Lipidna peroksidacija (LPO) značajno se aktivira u kroničnom hepatitisu B, posebno u kroničnom autoimunom hepatitisu.

Kao rezultat LPO aktivacije nastaju slobodni radikali i peroksidi koji stimuliraju procese fibroze u jetri i promoviraju citolizu hepatocita.

Patogeneza izvanhepatičnih manifestacija kroničnog hepatitisa B je sljedeća:

• replikaciju virusa hepatitisa B ne samo u hepatocitima već iu perifernim mononuklearama, stanicama gušterače, endotelu, leukocitima i drugim tkivima;
• mikrotromboze različite lokalizacije, razvijaju se kao posljedica cirkulacije imunoloških kompleksa;
• imunološki kompleks HBsAg-anti-HBs je od najvećeg značaja kao najveći. Imunološki kompleks HBeAg-anti-HBe i drugi imaju manju vrijednost i stoga imaju manje štetno djelovanje;
• izravni inhibicijski učinak HBV na funkciju određenih organa i sustava.

Mehanizmi kronizacije

Progresija ovisi o kontinuiranoj replikaciji virusa u jetri i stanju pacijenta (posebno imunološkom sustavu). Virus nema direktan citopatski učinak, a liza zaraženih hepatocita određuje se imunološkim odgovorom domaćina. Postojanost virusa može biti povezana s specifičnim defektom u T stanicama koja sprečava prepoznavanje HBV antigena.

U bolesnika s razvijenim kroničnim hepatitisom detektira se neodgovarajući imunološki odgovor posredovan stanicom na virus. Ako je odgovor preslab, onda je oštećenje jetre beznačajno ili je odsutno, a virus se nastavlja replicirati u pozadini normalne funkcije jetre. Takvi pacijenti uglavnom postaju zdravi nositelji. U njihovoj jetri, značajna količina HBsAg je otkrivena u odsutnosti hepatocelularne nekroze. U bolesnika s izraženijim imunološkim odgovorom posredovanim stanicama, razvija se hepatocelularna nekroza, ali odgovor nije dovoljan za uklanjanje virusa, a kao rezultat toga nastaje kronični hepatitis.

Povreda humoralne i stanične imunosti, na taj način, određuje ishod hepatitisa B. Kada je kvar na pozadini tijeku virusne replikacije, razvije kronična stanja nosač s kroničnim hepatitisom B ili ne. To je osobito važno za pacijente s leukemijom, zatajenjem bubrega ili presađivanjem organa, kao i za pacijente koji primaju imunosupresivnu terapiju za homoseksualce s AIDS-om i novorođenčadi.

Nedostatak lize virusa zaraženih hepatocitima objašnjava se različitim mehanizmima. Može se povezati s poboljšanom regulacijom T-stanične funkcije supresora, defektom limfocita citotoksičnih (ubojica) ili prisutnošću blokirajućih antitijela na staničnoj membrani. U novorođenčadi, infekcija može biti posljedica majčinih intrauterinskih anti-HBs dobivenih u uteri koji blokiraju ekspresiju virusnog nuklearnog antigena na hepatocitnoj membrani.

Neki pacijenti koji su oboljeli od kroničnog hepatitisa B u odrasloj dobi imaju smanjenu sposobnost za proizvodnju interferona (IFN), što narušava ekspresiju I HLA antigena klase na hepatocitnoj membrani.

Međutim, nedostatak IFN-a nije dokazan. Viralni Ag na hepatocitnoj membrani, može biti HBc, HBe ili HBs.

Moguće uključivanje citokina. IFN-a, interleukin-1 (IL-1) i faktor tumorske nekroze (TNF-a) lokalno su proizvedeni u jetri s aktivnom HBV infekcijom. To, međutim, jednostavno može biti nespecifični odraz upala.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]