Kronični hepatitis B: patogeneza

Sam virus hepatitisa B nije citopatogen u odnosu na hepatocite. Razvoj bolesti ovisi o promjenama koje se događaju u fazi replikacije virusa; prirodi i težini imunološkog odgovora; težini autoimunih mehanizama; aktivaciji vezivnog tkiva u jetri i procesima aktivacije lipidne peroksidacije.

1. Promjene u hepatocitima koje se javljaju tijekom faze replikacije virusa

Nakon što virus hepatitisa B uđe u krvotok, uz pomoć pre-Sl i S2 proteina prodire u hepatocite, gdje se događa faza replikacije virusa, tj. u hepatocitima se proizvodi veliki broj novih virusnih čestica.

Tijekom faze virusne replikacije, hepatociti prolaze kroz promjene, a u nekim slučajevima pojavljuju se „mutirani hepatociti“, tj. na površini hepatocita pojavljuju se i virusni i virusom inducirani neoantigeni.

Kao odgovor na to, razvija se imunološki odgovor tijela s oštećenjem hepatocita, što određuje oblik kroničnog hepatitisa.

2. Priroda i ozbiljnost imunološkog odgovora tijela

Kod kroničnog hepatitisa virusne etiologije razvijaju se imunološke reakcije čiji stupanj ekspresije uvelike ovisi o genetskim karakteristikama imunološkog odgovora, kao i o karakteristikama HLA sustava; posebno, prisutnost HLA B8 _predisponira izraženiji imunološki odgovor.

U hepatologiji se dugo raspravljalo o pitanju glavnog virusnog antigena koji se eksprimira na membrani hepatocita i služi kao meta za citotoksične efektorske T limfocite. Bilo koji antigen virusa hepatitisa B može biti kandidat za tu ulogu. Dugo se HBsAg smatrao takvim antigenom.

Trenutno je glavna meta imunološke agresije kod kroničnog virusnog hepatitisa prepoznata kao HBcAg, na koji je usmjerena citotoksičnost T-limfocita i stanična citotoksičnost ovisna o antitijelima. Uz to, ogromnu ulogu igra i drugi antigen HBeAg, koji je zapravo podkomponenta HBcAg.

Glavni tip imunopatološke reakcije koja se razvija u odnosu na hepatocite je preosjetljivost odgođenog tipa (DTH) na HBeAg, HBcAg.

Razvoj jedne ili druge varijante kroničnog hepatitisa ovisi o težini DTH-a, kao i o omjeru subpopulacija T-limfocita koje sudjeluju u toj reakciji.

Kronični perzistentni hepatitis (KPH) karakterizira slab imunološki odgovor organizma na antigene virusa hepatitisa B. Kod KPH dolazi do određenog smanjenja funkcije T-pomagačkih stanica, očuvanja funkcije T-supresora, niske senzibilizacije imunocita na virusne antigene i lipoproteine jetre, hipofunkcije T-ubojica, normalne funkcije prirodnih ubojica (NK). U ovom slučaju stvaraju se uvjeti za perzistenciju virusa hepatitisa B (nedovoljno stvaranje antivirusnih antitijela), nema izraženih autoimunih procesa (niska i prolazna senzibilizacija na specifične lipoproteine jetre, očuvana funkcija T-supresora), nema izraženog sindroma citolize (funkcija T-ubojica i NK nije povećana).

Kod kroničnog aktivnog hepatitisa B (KAH) dolazi do smanjenja funkcije T-supresora, visoke senzibilizacije T-limfocita na virusne antigene i lipoproteine specifične za jetru, povećane proizvodnje antitijela na njih te povećanja funkcije T-ubojica i NK. Ove okolnosti stvaraju uvjete za razvoj aktivnog imuno-upalnog procesa u jetri, izraženog sindroma citolize. Kod KAH s visokom aktivnošću, imunološki odgovor je napet, RHT je vrlo izražen, a razvija se i značajna nekroza tkiva jetre.

U ovom slučaju opaža se izražena stanična reakcija makrofaga, usmjerena na povećanu resorpciju nekrotičnih hepatocita. Međutim, ne dolazi do potpunog uklanjanja virusa.

Kod CAH s visokom aktivnošću razvijaju se i opsežne reakcije imunoloških kompleksa: vaskulitis (venulitis, kapilaritis, arteriolitis, arteritis). Ovi vaskulitisi se razvijaju u raznim organima i tkivima zbog ekstrahepatične replikacije virusa hepatitisa B i oštećenja krvnih žila imunološkim kompleksima. Odraz tih reakcija je razvoj artritisa, polimiozitisa, Sjögrenovog sindroma, miokarditisa i fibrozirajućeg alveolitisa kod CAH.

Dakle, kod CAH-B, patološki imunološki odgovor uzrokuje oštećenje hepatocita (izraženi sindrom citolize), dovodi do mutacije HBV-a (tj. do pojave mutiranog virusa koji se ne može eliminirati i stoga podržava uništavanje hepatocita) i razvoja patologije imunoloških kompleksa, što uzrokuje ekstrahepatične manifestacije CAH-B.

3. Ekspresija autoimunih mehanizama

Autoimune reakcije imaju najveći patološki značaj kod kroničnog autoimunog hepatitisa, ali igraju i glavnu ulogu kod kroničnog virusnog hepatitisa B.

Okidač za razvoj autoimunih mehanizama je nedostatak T-supresorske funkcije, koji može biti kongenitalni (češći) ili stečeni defekt. Nedostatak T-supresorske aktivnosti posebno je čest kod HIABg.

Kod CAH-B najvažniji je razvoj autoimunih reakcija na lipoprotein specifičan za jetru (LSP) i antigene jetrene membrane. Lipoprotein specifičan za jetru prvi su izolirali Meyer i Buschenfeld 1971. godine.

LSP je heterogeni materijal iz membrana hepatocita koji sadrži 7-8 antigenskih determinanti, od kojih su neke specifične za jetru, a druge su nespecifični. Normalno, LSP nije dostupan limfocitima, ali postaje dostupan tijekom citolize. Antitijela na LSP uzrokuju autoimunu reakciju s razvojem stanične citolize hepatocita ovisne o antitijelima.

Kod kroničnih virusnih bolesti jetre, učestalost senzibilizacije na LSP je u rasponu od 48-97%.

Druga antitijela (antinuklearna, glatkomišićna, mitohondrijska) rjeđa su kod CAH-B; igraju glavnu ulogu kod CAH autoimune prirode.

Dakle, kod CAH-B, T-limfociti senzibilizirani na virusne antigene percipiraju hepatocite modificirane virusom sa specifičnim antigenim determinantama LSP-a kao strane. Uz imunosnu citolizu hepatocita T-stanicama razvija se autosenzibilizacija na LSP, koja održava upalni proces u jetri.

4. Aktivacija vezivnog tkiva u jetri

Kod kroničnog hepatitisa aktivira se vezivno tkivo u jetri. Razlog aktivacije nije jasan, ali se pretpostavlja da je uzrokovana smrću hepatocita, parenhima jetre.

Aktivirano vezivno tkivo ima štetan učinak na intaktne hepatocite, što doprinosi razvoju postupne nekroze i samoprogresiji aktivnog hepatitisa.

5. Aktivacija procesa lipidne peroksidacije

Lipidna peroksidacija (LPO) značajno je aktivirana kod kroničnog hepatitisa B, posebno kod kroničnog autoimunog hepatitisa.

Kao rezultat aktivacije LPO-a nastaju slobodni radikali i peroksidi koji potiču procese stvaranja fibroze u jetri i potiču citolizu hepatocita.

Patogeneza ekstrahepatičnih manifestacija kroničnog hepatitisa B je sljedeća:

• replikacija virusa hepatitisa B ne samo u hepatocitima, već i u perifernim mononuklearnim stanicama, stanicama gušterače, endotelu, leukocitima i drugim tkivima;
• mikrotromboza različitih lokalizacija, koja se razvija kao rezultat cirkulacije imunoloških kompleksa;
• Imunološki kompleks HBsAg-anti-HBs je od primarne važnosti jer je najveći. Imunološki kompleks HBeAg-anti-HBe i drugi su manji i stoga imaju manje štetan učinak;
• izravni inhibitorni učinak HBV-a na funkciju nekih organa i sustava.

Mehanizmi kronizacije

Progresija ovisi o kontinuiranoj replikaciji virusa u jetri i stanju pacijenta (osobito imunološkog sustava). Virus nema izravan citopatogeni učinak, a liza zaraženih hepatocita određena je imunološkim odgovorom domaćina. Virusna perzistencija može biti posljedica specifičnog defekta T-stanica koji sprječava prepoznavanje HBV antigena.

Pacijenti s utvrđenim kroničnim hepatitisom imaju neadekvatan stanični imunološki odgovor na virus. Ako je odgovor preslab, oštećenje jetre je malo ili nimalo ne postoji, a virus se nastavlja replicirati unatoč normalnoj funkciji jetre. Takvi pacijenti obično su zdravi nositelji. Imaju značajne količine HBsAg u jetri bez hepatocelularne nekroze. Pacijenti s izraženijim staničnim imunološkim odgovorom razvijaju hepatocelularnu nekrozu, ali odgovor je nedovoljan za eliminaciju virusa, što rezultira kroničnim hepatitisom.

Oštećenje humoralnog i staničnog imuniteta stoga određuje ishod hepatitisa B. Kada postoji defekt u pozadini tekuće virusne replikacije, razvija se kronično stanje nosioca sa ili bez kroničnog hepatitisa. To je posebno važno za pacijente s leukemijom, zatajenjem bubrega ili primatelje transplantiranih organa, kao i za pacijente koji primaju imunosupresivnu terapiju, homoseksualce s AIDS-om i novorođenčad.

Neuspjeh u lizi hepatocita zaraženih virusom objašnjava se različitim mehanizmima. Može biti posljedica pojačane funkcije supresorskih (regulatornih) T-stanica, defekta citotoksičnih (ubojitih) limfocita ili prisutnosti blokirajućih antitijela na staničnoj membrani. U novorođenčadi infekcija može biti posljedica majčinog intrauterinog anti-HBc, dobivenog in utero, koji blokira ekspresiju virusnog nuklearnog antigena na membrani hepatocita.

Neki pacijenti koji razviju kronični hepatitis B u odrasloj dobi imaju smanjenu sposobnost proizvodnje interferona (IFN), što remeti ekspresiju antigena HLA klase I na membrani hepatocita.

Međutim, nedostatak IFN-a nije dokazan. Virusni Ag na membrani hepatocita mogu biti HBc, HBe ili HBs.

Moguće je sudjelovanje citokina. IFN-α, interleukin-1 (IL-1) i faktor tumorske nekroze-α (TNF-α) proizvode se lokalno u jetri tijekom aktivne HBV infekcije. Međutim, to može biti jednostavno nespecifičan odraz upale.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]