Kvaliteta života u liječenju raka prostate

Koncept "kvalitete života" usko je povezan s definicijom zdravlja koju je usvojila Svjetska zdravstvena organizacija. Ona uzima u obzir ne samo fizičke, već i mentalne i društvene aspekte ljudskog života. U užem medicinskom okviru koristi se koncept "kvalitete života povezane sa zdravljem", koji ne uzima u obzir kulturne, društvene ili političke čimbenike i omogućuje fokusiranje na utjecaj bolesti i njezina liječenja na kvalitetu života pacijenta. Kvaliteta života ovisi o osobnim kvalitetama pacijenta, unutarnjoj percepciji bolesti, psihičkom blagostanju, težini simptoma bolesti i/ili posljedicama njezina liječenja. Sve te komponente tvore osobni pogled pacijenta na njegovu bolest, ponekad drugačiji od liječničke vizije. Praksa pokazuje da odsutnost instrumentalno zabilježenih odstupanja ne umanjuje značaj subjektivne percepcije pacijenta i ne odgovara uvijek potonjoj.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Komparativne karakteristike utjecaja suvremenih metoda liječenja lokaliziranog raka prostate na kvalitetu života

Teškoća u odabiru metode liječenja lokaliziranog raka prostate objašnjava se nedostatkom randomiziranih komparativnih studija tri glavne metode: radikalne prostatektomije, vanjske radioterapije i brahiterapije. Osim proučavanja učinkovitosti svake metode, važno je procijeniti njihov utjecaj na kvalitetu života pacijenata, budući da to često služi kao ključni čimbenik u odabiru specifične strategije liječenja.

Korištenje upitnika 5P-36 pokazalo je prednosti radikalne prostatektomije u odnosu na vanjsku radioterapiju snopom i brahiterapiju. Tijekom prvog mjeseca uočava se značajan pad pokazatelja kvalitete života (QoL) koji karakterizira teži postoperativni tijek, ali nakon 4 mjeseca primjećuje se njegov porast na početnu razinu. Treba napomenuti da je početni pokazatelj QoL-a kod pacijenata koji su podvrgnuti RP-u 7-10 bodova viši nego u drugim skupinama. To se objašnjava činjenicom da je dob pacijenata koji su odabrali kirurško liječenje u prosjeku 6 godina mlađa.

Unatoč niskoj učestalosti postoperativnih komplikacija, brahiterapija se smatra najmanje poželjnom metodom s obzirom na njezin utjecaj na kvalitetu života. U usporedbi s kontrolnom skupinom (pacijenti bez liječenja), nakon brahiterapije uočeni su poremećaji mokrenja (iritativni simptomi i smanjenje volumetrijskog protoka mokrenja), seksualna funkcija i poremećaji gastrointestinalnog trakta. Pri primjeni vanjske terapije zračenjem dolaze do izražaja znakovi oštećenja crijeva zračenjem: proljev, krvarenje, opstrukcija. Često je zahvaćen rektum: često se opaža fekalna inkontinencija zbog oštećenja živaca zračenjem koji inerviraju analni sfinkter. Isti mehanizam je u osnovi razvoja erektilne disfunkcije.

Pacijenti koji su podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji imaju urinarnu inkontinenciju i seksualnu disfunkciju, ali ukupna kvaliteta života smatra se najvišom nakon kirurškog liječenja. To se može objasniti činjenicom da je operacija jedini zajamčeni način uklanjanja lokaliziranog tumora, što pruža dodatni psihološki poticaj za prevladavanje poteškoća povezanih s postoperativnim komplikacijama.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvantna hormonska terapija i kvaliteta života

Trenutno ostaje otvoreno pitanje potrebe za neoadjuvantno hormonskom terapijom prije RP kod pacijenata s lokaliziranim rakom prostate. Brojne studije pokazale su da primjena neoadjuvantne hormonske terapije ne povećava očekivano trajanje života i ne smanjuje značajno rizik od recidiva nakon operacije. Istodobno, njezina dugotrajna primjena (više od 6 mjeseci) dovodi do smanjenja kvalitete života, pogoršanja općeg blagostanja, pojave valunga, smanjenja libida i seksualne funkcije.

S druge strane, primjena agonista hormona koji oslobađa gonadotropin (triptorelin) u kratkom tijeku do 3 mjeseca omogućuje značajno smanjenje volumena prostate, budući da njezina značajna veličina komplicira kirurški zahvat. Osim toga, liječenje triltorelinom pomaže u smanjenju intraoperativnog gubitka krvi. Važno je napomenuti da propisivanje triptorelina u kratkom tijeku ne uzrokuje značajno smanjenje libida i seksualne funkcije, pacijenti ga dobro podnose. Osim toga, primjena triptorelina omogućuje odgodu operacije (bez rizika od progresije bolesti) i odabir najpogodnijeg vremena za njezinu provedbu. Odluka o propisivanju dugog tijeka donosi se individualno. Indiciran je za visoki rizik lokalnog širenja tumora.

Hormonska otpornost

Antiandrogena terapija stvara povoljne uvjete za razvoj stanica otpornih na nju, koje na kraju zauzimaju veliki dio tumora. Očito je da ključnu ulogu u razvoju otpornosti igra poremećaj prijenosa signala putem androgenih receptora. Moguće su mutacije androgenih receptora, koje utječu na ekspresiju gena koji ih kodiraju i osjetljivost receptora na ligande. Međutim, takve se mutacije nalaze samo u nekim tumorskim stanicama i malo je vjerojatno da se svi slučajevi otpornosti na hormonsku terapiju mogu povezati s njima. Proteinski faktori rasta igraju važnu ulogu u progresiji tumora. Epidermalni faktor rasta naglo povećava proliferaciju epitela i strome prostate. Aktivno ga proizvodi tumor i djeluje kao parakrini stimulator rasta. S otpornošću na hormonsku terapiju raste važnost autokrine stimulacije, a ovaj protein podržava nekontrolirani rast tumora.

Tumori otporni na hormonsku terapiju (hormonski otporni, hormonski neovisni ili androgen-neovisni rak prostate) čine vrlo heterogenu skupinu i njihova prognoza varira.

Postoje dvije razine otpornosti na hormonsku terapiju. Treba razlikovati otpornost samo na antiandrogenu terapiju, kada hormonska terapija druge linije (estrogeni, glukokortikoidi i prekid uzimanja antiandrogena) može pomoći, i otpornost na sve vrste hormonske terapije.

Kriteriji za otpornost na hormonsku terapiju:

• razine testosterona nakon kastracije;
• tri uzastopna povećanja razine PSA u intervalima od 2 tjedna, što dovodi do udvostručenja minimalne vrijednosti;
• porast razine PSA tijekom hormonske terapije druge linije i istodobnog prekida uzimanja antiandrogenih lijekova tijekom najmanje 4 tjedna;
• povećanje tumorskih žarišta;
• smanjenje antitumorskog učinka.

Antitumorski učinak treba procijeniti korištenjem standardnih kriterija (RECIST). 80-90% pacijenata nema mjerljive tumorske žarišta koja zadovoljavaju te kriterije, a broj koštanih metastaza u njima teško je kvantificirati. Pacijenti s pretežito ekstraosealnih metastaza obično imaju lošiju prognozu od pacijenata s koštanim metastazama. Stoga ne postoji nedvosmisleno mišljenje o procjeni učinkovitosti hormonske terapije. Konačno, kod pacijenata s rakom prostate teško je utvrditi uzrok smrti, pa je preporučljivo uzeti u obzir ukupno preživljenje, a ne rizik od smrti od tumora.

Ponekad se učinak liječenja procjenjuje dinamikom razine PSA, iako ne postoje jedinstveni kriteriji za remisiju (veličina i trajanje smanjenja razine PSA). Dinamika razine PSA omogućuje brzu procjenu učinkovitosti novih lijekova. Podaci o adekvatnosti procjene remisije prema razini PSA su kontradiktorni; ponekad liječenje uzrokuje oštre fluktuacije razine PSA, što ukazuje na prolazni učinak lijekova na proizvodnju PSA. Dakle, kako bi se izveo zaključak o učinkovitosti lijeka na temelju dinamike razine PSA, potrebno je znati kako on utječe na proizvodnju PSA, kao i uzeti u obzir druge kliničke podatke. Unatoč tim ograničenjima, pokazalo se da dvostruko ili višestruko smanjenje početne razine PSA značajno povećava preživljavanje. Poznati su molekularni prognostički faktori (na primjer, razina PSA mRNA), određeni pomoću lančane reakcije polimeraze s reverznom transkripcijom. Palijativni učinak liječenja može se procijeniti smanjenjem boli povezane s koštanim metastazama.

Sve se češće predlažu subjektivni kriteriji za procjenu terapijskog učinka. Klinička ispitivanja trebaju uključivati dovoljan broj pacijenata, koristiti jasne kriterije za učinkovitost i razmatrati svaki od njih zasebno (na primjer, ne kombinirati djelomične i potpune remisije), koristiti procjenu dinamikom razine PSA samo u kombinaciji s drugim parametrima te određivati kvalitetu života kod pacijenata s trajnim simptomima bolesti.

Kliničke smjernice za procjenu učinkovitosti

S padom razine PSA za 50% ili više tijekom 8 tjedana, preživljavanje je značajno veće nego kod drugih pacijenata.

U prisutnosti ekstraosealnih metastaza, učinak liječenja treba procijeniti prema RECIST kriterijima.

Ako su simptomi izraženi, učinkovitost liječenja može se procijeniti njihovim promjenama.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Nastavak antiandrogene terapije

Otpornost na hormonsku terapiju znači rast tumora na pozadini kastracije. U takvim slučajevima potrebno je, prije svega, provjeriti je li razina testosterona nakon kastracije zaista određena (ne viša od 20-50 ng%). Obično je učinak nastavka antiandrogene terapije malen. Nema jasnih podataka o povećanom preživljavanju uz dugotrajno liječenje, ali u nedostatku randomiziranih studija treba preporučiti doživotnu antiandrogenu terapiju, budući da je njezina moguća korist veća od učestalosti i težine nuspojava.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Hormonska terapija druge linije

Hormonska terapija tijekom progresije procesa na pozadini tekuće antiandrogene terapije uključuje povlačenje ili dodavanje antiandrogena, estrogena, inhibitora sinteze steroidnih hormona i eksperimentalnih lijekova.

Ukidanje antiandrogena

Godine 1993. opisan je fenomen smanjenja razine PSA nakon prestanka uzimanja flutamida. Ovo otkriće ima veliko teorijsko i praktično značenje. Kod otprilike 301 pacijenta s progresijom bolesti na pozadini primjene antiandrogenih lijekova, njihov prekid uzimanja uzrokuje remisiju (smanjenje razine PSA za 50% ili više), koja traje oko 4 mjeseca. Remisija je opisana i nakon prestanka uzimanja bikalutamida i megestrola.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Liječenje nakon hormonske terapije prve linije

Osim ako razine testosterona nisu iznad razina kastracije, nemoguće je predvidjeti učinkovitost hormonske terapije druge linije. Pokazalo se da je bikalutamid ovisan o dozi: kod tumora osjetljivih na hormone, 200 mg/dan smanjuje razinu PSA u većoj mjeri nego 50 mg/dan. Međutim, kada se razina PSA poveća nakon kastracije, antiandrogeni, flugamid ili bikalutamid učinkoviti su samo kod malog broja pacijenata.

Nadbubrežne žlijezde proizvode oko 10% androgena. Unatoč progresiji nakon kastracije, neki tumori ostaju ovisni o razini androgena, a dodatno smanjenje njihove koncentracije adrenalektomijom ili lijekovima koji potiskuju sintezu steroidnih hormona ponekad uzrokuje remisiju. Tako djeluju aminoglutetimad, ketokonazol i glukokortikoidi: kod četvrtine pacijenata uzrokuju dvostruko smanjenje razine PSA koje traje oko 4 mjeseca.

Tumorske stanice sadrže estrogenske receptore. Pokusi na životinjama pokazali su da kastracija povećava njihovu ekspresiju. In vitro eksperimenti pokazali su da su estrogeni sposobni stimulirati mutantne androgene receptore izolirane iz tumora otpornih na antiandrogenu terapiju. Antiestrogeni uzrokuju remisiju kod 10% pacijenata. Opisani su slučajevi remisije uz primjenu visokih doza estrogena. Njihovo djelovanje povezano je s poremećajem mitoze i izravnim citotoksičnim učinkom, vjerojatno zbog indukcije apoptoze. Međutim, čak i u niskim dozama, dietilsigmoidol može uzrokovati duboku vensku trombozu kod 31% pacijenata i infarkt miokarda kod 1% pacijenata.

Kliničke smjernice za simptomatsku terapiju

Za sprječavanje komplikacija od koštanih metastaza preporučuju se bisfosfonati (zoledronska kiselina).

Simptomatsku terapiju (primjena izotopa, vanjsko zračenje, analgetici) treba propisati pri prvoj pojavi boli u kostima.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Mokraćne smetnje u bolesnika nakon radikalne prostatektomije

Među poremećajima mokrenja nakon radikalne prostatektomije, urinarna inkontinencija je najčešća. Prema studiji Karakevicha i suradnika (2000.), ova komplikacija je glavni čimbenik smanjenja kvalitete života nakon radikalne prostatektomije. Javlja se u 15-60% slučajeva. Takav širok raspon vrijednosti objašnjava se činjenicom da je u mnogim slučajevima urinarna inkontinencija privremena pojava koja prolazi sama od sebe nakon nekoliko tjedana ili mjeseci.

Za razliku od opcije koja štedi živce, korištenje tradicionalne RPE tehnike udvostručuje trajanje razdoblja obnove funkcije sfinkternog aparata.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kontrola mjehura

Drugi važan čimbenik koji utječe na učestalost urinarne inkontinencije je dob pacijenta. Učestalost dugotrajne urinarne inkontinencije (više od dvije godine) kod pacijenata u dobi od 60-69 godina iznosi 5-10%, kod pacijenata starijih od 70 godina - 15%. Samo 61% pacijenata može zadržati urin na preoperativnoj razini godinu dana nakon liječenja, ali 90% pacijenata ne koristi uloške nakon 6 mjeseci. Dakle, unatoč perzistenciji funkcionalnih poremećaja sfinkternog aparata 6 mjeseci nakon operacije, to ne uzrokuje značajnu zabrinutost kod pacijenata.

U slučaju produljene urinarne inkontinencije mogu se primijeniti injekcije kolagena ili implantacija umjetnog sfinktera, međutim, samo 3% pacijenata pribjegava takvim mjerama. Važno je napomenuti da se najdulja urinarna inkontinencija opaža kod pacijenata koji su prije operacije primijetili slične simptome.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Seksualna disfunkcija nakon radikalne prostatektomije

Impotencija (erektilna disfunkcija) česta je komplikacija prostatektomije koja značajno utječe na kvalitetu života pacijenata. To potvrđuje i činjenica da mnogi muškarci, pri odabiru metode liječenja raka prostate, nisu usmjereni na dulji životni vijek, već na održavanje potencije. Velika većina pacijenata suočava se s ovim problemom u prvim mjesecima nakon operacije. Naknadna obnova normalne seksualne funkcije varijabilna je i ovisi o prisutnosti seksualnih poremećaja prije operacije, hormonskom statusu i primjeni tehnike radikalne prostatektomije koja štedi živce. Međutim, čak i uz očuvanje vaskularno-živčanih snopova, obnova erektilne funkcije može trajati mjesecima ili čak godinama. Smatra se opravdanim pojačati erekciju uz pomoć lijekova: tablete inhibitora fosfodiesteraze-5, uretralni supozitorij, intrakavernozne injekcije prostaglandinskih lijekova, kao i upotreba vakuumskih uređaja. Endoprotetika penisa smatra se vrlo učinkovitom metodom za ispravljanje erektilne disfunkcije. Nažalost, većina muškaraca u dobi od 65 i više godina ne doživljava potpunu spontanu obnovu erektilne funkcije u usporedbi s preoperativnom razinom, ali značajan broj pacijenata prilagođava ili koristi gore navedene metode kako bi postigao zadovoljavajuću razinu seksualne aktivnosti. Mlađi pacijenti (40-60 godina) nakon izvođenja RP-a koji štedi živce značajno češće mogu obaviti puni spolni odnos bez ikakve dodatne terapije. Talcott i sur. (1997.) pokazali su da je, unatoč nižoj učestalosti erektilne disfunkcije nakon izvođenja RP-a koji štedi živce u usporedbi s tradicionalnom metodom, razina nezadovoljstva seksualnom aktivnošću kod takvih pacijenata ista.

Iskustvo pokazuje da seksualne disfunkcije uzrokuju pacijentima znatno manje nelagode nego poremećaji mokrenja. To se može objasniti starijom dobi pacijenata, od kojih mnogi nisu imali spolne odnose prije operacije, a izostanak erekcije u postoperativnom razdoblju ne utječe negativno na njihovu kvalitetu života. Prema studiji, 75% pacijenata je zadovoljno ili se prilagodilo postoperativnim promjenama u seksualnoj funkciji, samo 12% pacijenata izvještava o potpunoj erekciji. Ovu činjenicu treba uzeti u obzir pri odabiru metode liječenja.

Kvaliteta života u liječenju pacijenata s lokaliziranim rakom prostate

U suvremenoj literaturi velika se pozornost posvećuje problemu kvalitete života pacijenata s rakom prostate (PCa) nakon završetka liječenja.

Sve moderne metode liječenja raka prostate povlače za sobom ozbiljne i dugotrajne komplikacije, dok je trenutno nemoguće izdvojiti najučinkovitiju metodu među ostalima. Za većinu onkoloških bolesti, 5-godišnje preživljavanje često služi kao pokazatelj izlječenja, dok je smrtnost od lokaliziranog raka prostate u prvih 5 godina, naprotiv, rijetka pojava.

Dakle, značajno očekivano trajanje života diktira potrebu da se pri odabiru taktike liječenja uzme u obzir mišljenje pacijenta, a posljedice liječenja ne bi smjele biti teže od same bolesti. U tom smislu, posljednjih godina sve se više pozornosti posvećuje ne samo učinkovitosti metode liječenja, već i njezinom utjecaju na kvalitetu života pacijenta.

Kemoterapija za rak prostate i kvaliteta života

Nekoliko kemoterapijskih režima pokazalo je učinkovitost kod hormonski rezistentnog raka prostate. U dva nedavna ispitivanja, docetaksel je povećao medijan preživljavanja za približno 2 mjeseca u usporedbi s mitoksantronom + prednizolonom. Ispitivanje TAX-327 uključivalo je 1006 pacijenata koji su primali mitoksantron (12 mg/m2 ^svaka 3 tjedna - skupina 1) ili docetaksel (75 mg/ ^m2 svaka 3 tjedna - skupina 2; 30 mg/m3 ^tjedno tijekom 5 tjedana zaredom s pauzom od 1 tjedna - skupina 3). Medijan preživljavanja bio je 16,5, 18,9 odnosno 17,4 mjeseca; stopa remisije (smanjenje razine PSA za 2 ili više puta) bila je 32, 45 i 48%; udio pacijenata sa značajnim olakšanjem boli bio je 22, 35 i 31%. Nuspojave su bile slične u sve tri skupine, ali kvaliteta života bila je značajno veća s docetakselom.

U ispitivanju SWOG 99, 16 674 pacijenta primalo je mitoksantron (12 mg/ ^m2 svaka 3 tjedna) ili docetaksel (60 mg/m2 ^svaka 3 tjedna) s estramustinom. Medijan preživljavanja bio je 15,6 odnosno 17,5 mjeseci; medijan vremena do progresije bio je 3,2 odnosno 6,3 mjeseca; stopa remisije (smanjenje PSA) bila je 27 odnosno 50%. Ublažavanje boli bilo je slično u obje skupine, ali nuspojave su se javljale značajno češće s docetakselom.

Optimalno vrijeme za početak kemoterapije nije poznato, jer njezina učinkovitost samo s porastom razine PSA na pozadini hormonske terapije nije proučavana. Odluka o prelasku na kemoterapiju donosi se individualno; ponekad se preporučuje započeti je nakon dva uzastopna porasta razine PSA i postizanja razine veće od 5 ng/ml.

U ispitivanjima kombinirane primjene gaksana s antisense oligonukleotidima, kalcitriolom, eksisulindom i talidomidom, stopa remisije doseže 60%. U maloj randomiziranoj studiji s kombinacijom docetaksela (30 mg/m2 ^tjedno tijekom 3 tjedna zaredom s pauzom od 1 tjedna) i talidomida (200 mg/dan oralno), stopa remisije bila je veća (53%) nego s monoterapijom docetakselom (37%); medijan vremena do progresije bio je 5,9 odnosno 3,7 mjeseci; preživljavanje od jedne i pol godine bilo je 68 odnosno 43%. Međutim, dodavanje terapije talidomidom povećalo je rizik od komplikacija (uključujući tromboembolijske) s 0 na 28%.

Velika se pozornost posvećuje kombinaciji mitoksantrona s glukokortikoidima za bolove u kostima povezane s metastazama. U ispitivanju "САЛGB 9182" 244 pacijenta primala su hidrokortizon ili hidrokortizon s mitoksantronom (12 mg/m2 ^svaka 3 tjedna). Učestalost remisija, vrijeme do progresije i kvaliteta života uz dodatak mitoksantrona bili su značajno veći. U drugoj studiji, koja je obuhvatila 161 pacijenta, dodatak mitoksantrona prednizolonu značajno je povećao analgetski učinak (29 i 12%) i trajanje simptomatskog učinka (43 i 18 tjedana). Učestalost remisija i medijan preživljavanja bili su isti kao i kod onih bez upotrebe mitoksantrona. Iako nijedno od ovih ispitivanja nije pokazalo povećanje preživljavanja, zbog smanjenja boli, kvaliteta života značajno se poboljšala uz mitoksantron.

U preliminarnim ispitivanjima, dobre rezultate pokazali su konjugirani doksorubicin, paklitaksel + karboplatin + estramustin, vinblastin + doksorubicin u kombinaciji s izotopima, docetaksel + mitoksantron. Randomizirane studije nisu provedene.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Prognoza

Unatoč brojnim pokušajima korištenja tkivnih i serumskih markera, najvažnijim čimbenicima u prognozi tumorske bolesti smatraju se stupanj diferencijacije tumorskih stanica i stadij bolesti. Pacijenti s visoko diferenciranim tumorima imaju visoko tumorski specifično preživljavanje. Kod pacijenata sa slabo diferenciranim tumorima ili lokaliziranim rakom prostate s invazijom kapsule prostate (T3 ₎ prognoza je izuzetno nepovoljna.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]