Liječenje adenoma prostate

U posljednje vrijeme liječenje adenoma prostate brzo se razvija. Ako prije 5 godina praktički nije postojala prava alternativa kirurškom liječenju adenoma prostate (prostate), danas se nudi širok raspon različitih metoda liječenja ove bolesti.

Liječenje adenoma prostate je impresivan popis i može se predstaviti sljedećom klasifikacijom.

• Liječenje adenoma prostate (žlijezda prostate) lijekovima.
• Kirurško liječenje adenoma prostate (žlijezda prostate).
  • Otvorena adenomektomija.
  • TUR prostate.
    • Transuretralna elektroincizija prostate.
    • Transuretralna elektrovaporizacija prostate
    • Metode transuretralne endoskopske laserske kirurgije prostate ( vaporizacija, ablacija, koagulacija, incizija).
  • Minimalno invazivne (alternativne) metode liječenja adenoma prostate (žlijezda prostate).
    • Endoskopske termalne metode adenoma prostate (prostate).
      • Intersticijska laserska koagulacija.
      • Transuretralna ablacija iglom.
    • Neendoskopske termalne metode adenoma prostate (prostate).
      • Transrektalna mikrovalna hipertermija.
      • Transuretralna mikrovalna (radiofrekventna) termoterapija.
      • Transuretralna radiofrekventna termička destrukcija.
      • Transrektalna fokusirana ultrazvučna termalna ablacija.
      • Ekstrakorporalna piroterapija.
    • Balonska dilatacija.
    • Prostatični stentovi.

Prisutnost značajnog broja metoda koje se koriste za liječenje jedne bolesti ukazuje na to da nijedna od njih nije idealna i zahtijeva određivanje njezinog mjesta u strukturi liječenja adenoma prostate. Istovremeno, način liječenja adenoma prostate u konkretnom kliničkom slučaju određen je ravnotežom faktora učinkovitosti i sigurnosti, koji zajedno osiguravaju održavanje potrebne kvalitete života pacijenta.

Kliničko iskustvo nam omogućuje da identificiramo i individualne i grupne kriterije za odabir pacijenata s adenomom prostate za liječenje određenom metodom:

• priroda (iritativni/opstruktivni) i težina simptoma (IPSS/QOL);
• prisutnost komplikacija adenoma prostate;
• priroda i opseg urodinamskih poremećaja prema podacima UFM-a, određivanje količine rezidualnog urina i kompleksni UDI (cistomanometrija, „tlak-protok“);
• veličina, ehostruktura i prostorna geometrija prostate;
• prisutnost istodobne (uključujući rekurentne) infekcije genitourinarnog trakta, prvenstveno kroničnog prostatitisa;
• stanje i stupanj poremećaja gornjeg mokraćnog sustava i mjehura;
• opći somatski status pacijenta, prisutnost i težina istodobnih bolesti

Prilikom odabira metode liječenja za određenog pacijenta potrebno je procijeniti niz parametara. Prije svega, potrebno je utvrditi koje manifestacije bolesti dominiraju u kliničkoj slici adenoma prostate: iritativni simptomi ili opstruktivni, prevladavaju li dinamičke ili mehaničke komponente opstrukcije te koji je stupanj urodinamskih poremećaja. Odgovor na ova pitanja omogućit će nam da s visokim stupnjem pouzdanosti predvidimo razvoj bolesti i odaberemo metodu liječenja potrebnu za određenog pacijenta.

Sljedeći korak u odabiru metode liječenja je određivanje stupnja učinkovitosti liječenja uz dovoljnu razinu sigurnosti koju zahtijeva određeni pacijent. Nije uvijek potrebno težiti postizanju maksimalnih brzina protoka urina kod starijih pacijenata ako je moguće osigurati zadovoljavajuće parametre mokrenja s manjim sredstvima uz održavanje prihvatljive kvalitete života. U ranoj fazi bolesti, terapija lijekovima i minimalno invazivne metode mogu pružiti potrebnu razinu učinkovitosti uz minimalan rizik od komplikacija. Alternativne metode mogu se koristiti i kod pacijenata s umjerenim manifestacijama adenoma prostate i kod somatski opterećenih pacijenata, gdje je nesigurno koristiti kirurške tretmane.

Liječenje adenoma prostate lijekovima

Lijekovi zauzimaju važno mjesto u strukturi liječenja adenoma prostate. Principi njihove upotrebe temelje se na suvremenim konceptima patogeneze bolesti. Glavni smjerovi terapije lijekovima koji se koriste za liječenje adenoma prostate mogu se predstaviti sljedećom klasifikacijom.

• Alfa adrenergički blokatori.
  • Neselektivno.
  • Selektivan.
• Inhibitori 5-a-reduktaze.
  • Sintetički.
  • Biljnog porijekla.
• Fitoterapeutska sredstva.
• Kombinirana terapija lijekovima.

Blokatori alfa-adrenergičkih receptora

Posljednjih godina velika se pozornost posvećuje blokatorima alfa-adrenergičkih receptora, čija se primjena smatra obećavajućim smjerom u liječenju adenoma prostate lijekovima. Osnova za primjenu blokatora alfa-adrenergičkih receptora kod adenoma prostate su akumulirani podaci o ulozi poremećaja simpatičke regulacije u patogenezi bolesti. Studije su utvrdile da su alfa-adrenergički receptori lokalizirani uglavnom u vratu mjehura, prostatičnom dijelu uretre, kapsuli i stromi prostate. Stimulacija alfa-adrenergičkih receptora, koja nastaje kao rezultat rasta i napredovanja adenoma prostate, dovodi do povećanja tonusa glatkih mišićnih struktura baze mjehura, stražnjeg dijela uretre i prostate. Ovaj mehanizam, prema većini istraživača, odgovoran je za razvoj dinamičke komponente opstrukcije kod adenoma prostate.

Učinak alfa-adrenergičkih blokatora ovisi o selektivnosti djelovanja na različite podtipove receptora. Studije adrenergičkih receptora prostate utvrdile su predominantnu ulogu alfa-adrenergičkih receptora u patogenezi adenoma prostate.

Daljnja identifikacija alfa-adrenoreceptora lokaliziranih u različitim tkivima korištenjem farmakoloških i molekularno bioloških metoda otkrila je tri podtipa receptora. Prema novoj nomenklaturi koju je usvojila Međunarodna farmakološka unija, u farmakološkim studijama označavaju se kao alfa-A, alfa-B i alfa-D. Niz studija utvrdio je da je podtip alfa-A, prethodno kloniran kao alfa-C, prisutan u najvećoj količini u ljudskoj prostati i čini do 70% svih njezinih alfa-adrenoreceptora. Ovaj podtip je prvenstveno odgovoran za kontrakciju glatkih mišićnih elemenata prostate i ima najveći utjecaj na razvoj dinamičke opstrukcije u adenomu prostate.

Primjena alfa-blokatora smanjuje tonus glatkih mišićnih struktura vrata mokraćnog mjehura i prostate, što dovodi do smanjenja uretralnog otpora i, kao posljedica toga, infravezikalne opstrukcije. Iako se trenutno ne zna točno koji je od podtipova receptora odgovoran za regulaciju krvnog tlaka i pojavu nuspojava pri primjeni alfa-blokatora, pretpostavlja se da je upravo alfa-B podtip uključen u kontrakciju glatkih mišićnih elemenata stijenki glavnih ljudskih arterija.

Od prve objave materijala o učinkovitosti alfa-blokatora u liječenju adenoma prostate 1976. godine, diljem svijeta provedeno je više od 20 studija različitih lijekova sa sličnim učincima. Proučavanje rezultata korištenja alfa-blokatora kod pacijenata s adenomom prostate započelo je s neselektivnim lijekovima, poput fentolamina. Utvrđeno je da dugotrajna primjena ovih lijekova kod adenoma prostate u stadiju I omogućuje postizanje učinka u 70% slučajeva. Međutim, danas je primjena neselektivnih alfa-blokatora ograničena zbog česte pojave nuspojava iz kardiovaskularnog sustava, uočenih kod 30% pacijenata.

Trenutno se u kliničkoj praksi uspješno koriste selektivni alfa-adrenoblokatori poput prazosina, alfuzosina, doksazosina i terazosina, kao i superselektivni alfa1-adrenoblokator tamsulozin. Treba napomenuti da svi oni (osim tamsulozina) imaju usporedive kliničke učinke s gotovo istim brojem nuspojava.

Kontrolirane studije pokazuju da je primjenom alfa-blokatora smanjenje simptoma oko 50-60%. U nekim slučajevima doseže 60-75%. Selektivni alfa-blokatori utječu i na opstruktivne i na iritativne simptome bolesti. Studije s doksazosinom i alfuzosinom otkrile su smanjenje opstruktivnih simptoma za 43 odnosno 40% uz regresiju iritativnih simptoma za 35 odnosno 29%. Alfa-blokatori su posebno učinkoviti kod pacijenata s teškom dnevnom i noćnom polakiurijom, imperativnim porivom za mokrenjem s blagim ili umjerenim simptomima dinamičke opstrukcije.

Na pozadini liječenja alfa-adrenoblokatorima opaža se poboljšanje urodinamskih parametara: porast Qmax u prosjeku za 1,5-3,5 ml/s ili 30-47%, smanjenje maksimalnog tlaka detrusora i tlaka otvaranja, kao i smanjenje količine rezidualnog urina za oko 50%. Dinamika ovih urodinamskih parametara ukazuje na objektivno smanjenje infravezikalne opstrukcije tijekom liječenja alfa-adrenoblokatorima. Tijekom liječenja ovim lijekovima nije registrirana pouzdana promjena volumena prostate.

Niz studija s prazosinom, alfuzosinom, doksazosinom, terazosinom i tamsulozinom dokazao je sigurnost i učinkovitost alfa-blokatora pri dugotrajnoj (više od 6 mjeseci) primjeni. Trenutno postoje opažanja uzimanja alfa-blokatora do 5 godina. U tom slučaju, izraženo simptomatsko poboljšanje i dinamika objektivnih pokazatelja obično se opažaju u prva 2-4 tjedna primjene i traju tijekom sljedećeg razdoblja liječenja. Ako se pozitivan učinak ne može postići nakon 3-4 mjeseca, tada je daljnja primjena ovih lijekova uzaludna, potrebno je odlučiti o odabiru druge vrste liječenja adenoma.

Važno je da alfa-blokatori ne utječu na metabolizam i koncentraciju hormona te ne mijenjaju razinu PSA. Gore spomenuti lijekovi (doksazosin) mogu imati pozitivan učinak na lipidni profil krvi, smanjujući razinu lipoproteina, kolesterola i triglicerida. Osim toga, alfa-blokatori pozitivno utječu na toleranciju tijela na glukozu, povećavajući njegovu osjetljivost na inzulin.

Prema statistikama, nuspojave na pozadini primjene alfa-blokatora registrirane su kod 10-16% pacijenata u obliku malaksalosti, slabosti, vrtoglavice, glavobolje, ortostatske hipotenzije (2-5%), tahikardije ili tahiaritmije. U nekim opažanjima (4%) zabilježeni su slučajevi retrogradne ejakulacije. Istodobno, 5-8% pacijenata odbija daljnje liječenje alfa-blokatorima zbog razvoja nuspojava. Tako je vrtoglavica uočena kod 9,1-11,7% pacijenata koji su primali terazosim, kod 19-24% tijekom uzimanja doksazosina i kod 6,5% liječenih alfuzosinom. Glavobolju je primijetilo 12-14% pacijenata tijekom primjene terazosina i 1,6% alfuzosina. Sniženje krvnog tlaka zabilježeno je kod 1,3-3,9% pacijenata tijekom terapije terazosinom, te kod 8% i 0,8% pacijenata koji su uzimali doksazosin i alfuzosin. Palpitacije i tahikardija javile su se u 0,9% odnosno 2,4% bolesnika tijekom liječenja terazosinom, odnosno alfuzosinom. Treba imati na umu da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka koji se koristi i trajanju njegove primjene. S povećanjem trajanja liječenja smanjuje se broj bolesnika koji prijavljuju nuspojave, te stoga, kako bi se smanjio njihov broj, liječenje prazosinom, alfuzosinom, doksazosinom i terazosinom treba započeti minimalnim početnim dozama, nakon čega slijedi prijelaz na terapijsku dozu. Za prazosin to je 4-5 mg/dan (u 2 doze), za alfuzosin 5-7,5 mg/dan (u 2 doze), za doksazosin 2-8 mg/dan (jedna doza), za terazosin - 5-10 mg/dan (jedna doza).

Klinički podaci o primjeni tamsulozina ukazuju na visoku učinkovitost lijeka, usporedivu s drugim alfa-blokatorima, uz minimalan broj nuspojava. Prilikom liječenja tamsulozinom, nuspojave se opažaju kod 2,9% pacijenata. Istodobno, nije zabilježen učinak lijeka na dinamiku krvnog tlaka, a učestalost drugih nuspojava nije se značajno razlikovala od one u pacijenata u placebo skupini. S obzirom na visoku učinkovitost i brzi početak kliničkog učinka, alfa-blokatori se trenutno smatraju terapijom lijekovima prve linije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Liječenje adenoma prostate (prostate): inhibitori 5-α-reduktaze

Najčešće metode liječenja adenoma prostate uključuju inhibitore 5-α-reduktaze (finasterid, dutasterid). Trenutno je najveće eksperimentalno i kliničko iskustvo povezano s primjenom finasterida. Finasterid, koji pripada 4-azasteroidima, snažan je kompetitivni inhibitor enzima 5-α-reduktaze, uglavnom tipa II, koji blokira pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron na razini prostate. Lijek se ne veže na androgene receptore i nema nuspojave karakteristične za hormonska sredstva.

Toksikološke studije na ljudima pokazale su dobru podnošljivost finasterida. Lijek je prvi put korišten kod zdravih muških dobrovoljaca 1986. godine. Trenutno postoji iskustvo s njegovom primjenom tijekom 5 ili više godina bez ikakvih značajnih nuspojava.

Kao rezultat studija, određena je optimalna doza finasterida: 5 mg/dan. U bolesnika koji su primali finasterid u dozi od 5 mg/dan, nakon 6 mjeseci uočeno je smanjenje razine dihidrotestosterona za 70-80%. Istovremeno, smanjenje veličine prostate nakon 3 mjeseca iznosilo je 18%, a nakon 6 mjeseci doseglo je 27%. Qmax nakon 6 mjeseci povećao se za 3,7 ml/s. Osim toga, nakon 3 mjeseca uzimanja finasterida uočeno je smanjenje PSA za oko 50%. Nakon toga, koncentracija PSA ostaje niska, što je u korelaciji s aktivnošću stanica prostate. Smanjenje sadržaja PSA tijekom terapije finasteridom može otežati pravovremenu dijagnozu raka prostate. Prilikom procjene rezultata studije sadržaja PSA u bolesnika koji dugo uzimaju finasterid, treba uzeti u obzir da su razine PSA u ovoj skupini 2 puta niže u usporedbi s odgovarajućom dobnom normom.

Studije su pokazale da primjena finasterida dovodi do pouzdanog smanjenja rizika od razvoja akutne retencije urina za 57% i smanjenja vjerojatnosti kirurškog liječenja adenoma prostate za 34%. Primjena finasterida smanjuje rizik od raka prostate za 25%.

Kombinirano liječenje adenoma prostate (žlijezda prostate)

Godine 1992. pojavila su se prva izvješća o preporučljivosti korištenja alfa-blokatora u kombinaciji s inhibitorima 5-α-reduktaze kod pacijenata s adenomom prostate kako bi se osiguralo brzo poboljšanje mokrenja s naknadnim smanjenjem volumena prostate. Međutim, unatoč činjenici da je ovaj pristup patogenetski opravdan, do danas provedene studije ne pružaju dovoljno osnova za potvrdu kliničkih prednosti kombinirane terapije alfa-blokatorima (terazosinom) i finasteridom u usporedbi s monoterapijom alfa-blokatorima.

Različiti i komplementarni mehanizmi djelovanja inhibitora 5-α-reduktaze i alfa-blokatora pružaju snažno, racionalno obrazloženje za kombiniranu terapiju.

Podaci iz opsežnog MTOPS ispitivanja, koje je istraživalo kombinaciju finasterida i doksazosina, te COMBAT ispitivanja, koje je procijenilo kombinaciju dutasterida i tamsulozina, ukazuju na značajnu prednost kombinirane terapije u usporedbi s monoterapijom svakim lijekom u smislu poboljšanja simptoma, brzine protoka urina, kvalitete života pacijenata i usporavanja napredovanja bolesti.

Moderni inhibitor 5-α-reduktaze dutasterid (Avodart) inhibira aktivnost izoenzima 5-α-reduktaze tipa I i II, koji su odgovorni za pretvorbu testosterona u dihidrotestosteron, koji je glavni androgen odgovoran za razvoj benigne hiperplazije prostate.

Nakon 1 i 2 tjedna uzimanja dutasterida u dozi od 0,5 mg dnevno, srednje vrijednosti koncentracija dihidrotestosterona u serumu smanjuju se za 85 i 90%.

Podaci iz četverogodišnjih, velikih, multicentričnih randomiziranih kliničkih ispitivanja pokazuju učinkovitost i sigurnost avodarta.

Dutasterid osigurava trajno smanjenje simptoma i usporava napredovanje bolesti u bolesnika s volumenom prostate većim od 30 ml. Qmax i volumen prostate mijenjaju se već unutar prvog mjeseca terapije, što je vjerojatno posljedica inhibicije oba tipa 5-α-reduktaze, za razliku od prvog lijeka u ovoj skupini, finasterida, koji blokira samo 5-α-reduktazu tipa II.

Dugotrajno liječenje adenoma prostate avodartom rezultiralo je kontinuiranim poboljšanjem ukupnog AUA-SI rezultata (-6,5 bodova) i Qmax (2,7 ml/s).

Avodart uzrokuje značajno smanjenje ukupnog volumena prostate i volumena prijelazne zone prostate (za 27%) kod muškaraca s benignom hiperplazijom prostate u usporedbi s placebom.

Studije su također pokazale 57%-tno smanjenje rizika akutne retencije urina i 48%-tno smanjenje potrebe za operacijom s Avodartom u usporedbi s placebom.

Međunarodna studija COMBAT sada je završila svoje dvogodišnje razdoblje, pokazavši po prvi put značajnu korist u poboljšanju simptoma kombiniranom terapijom u usporedbi s monoterapijom svakim lijekom tijekom prvih 12 mjeseci liječenja.

Pojava nuspojava povezanih s lijekom u bolesnika koji primaju dutasterid češća je u ranoj fazi liječenja adenoma prostate i smanjuje se s vremenom.

Mogu se javiti impotencija, smanjeni libido, poremećaji ejakulacije, ginekomastija (uključuje osjetljivost i povećanje mliječnih žlijezda). Vrlo rijetko: alergijske reakcije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]