Liječenje osteoartritisa: hondroprotektori

Glukozamin sulfat

Kao prirodna komponenta zglobne hrskavice, glukozamin sulfat (sulfatirani derivat prirodnog aminomonosaharida glukozamina) prvi je put korišten kao sredstvo za poticanje reparativnih procesa kod pacijenata s osteoartritisom prije više od 20 godina. Glukozamin sulfat ima dobru bioraspoloživost kada se uzima oralno i farmakokinetički profil povoljan za osteoartritis, uključujući afinitet za zglobnu hrskavicu. U in vivo uvjetima, glukozamin sintetiziraju hondrociti iz glukoze u prisutnosti glutamina. Kondrociti zatim koriste glukozamin za sintezu glikozaminoglikana i proteoglikana.

Glukozamin igra važnu ulogu u biokemijskim procesima koji se odvijaju u zglobnoj hrskavici, jer tvori polisaharidne lance glavnih glikozaminoglikana sinovijalne tekućine i hrskavičnog matriksa.

Farmakodinamički učinci glukozamin sulfata

Akcijski	Podaci istraživanja
Anabolički	Glukozamin je esencijalni supstrat za sintezu glikozaminoglikana i proteoglikana (Vidal i Plana RR i sur. 1978.) Stimulira sintezu proteoglikana kulturom ljudskih hondrocita (Bassleer C. i sur., 1998.) povećava ekspresiju proteoglikanskih gena u ljudskim hondrocitima (Piperno M. i sur., 2000.)
Antikatabolički	Inhibira djelovanje kataboličkih enzima kao što su stromelizin, kolagenaza, fosfolipaza A2 i agrekinaza (Jimenez SA i sur., 1997.; Sandy JD i sur., 1998.; Dodge GR i sur., 1999.; Piperno M. i sur., 2000.) Potiče adheziju hondrocita na fibronektin (Piperno M. i sur., 1998.)
Protuupalno	Inhibira stvaranje superoksidnih radikala (Setnikar I. i sur., 1991.) Inhibira aktivnost lizosomskih enzima (Setnikar I. i sur., 1991.) Inhibira induciranu sintezu MO (Shikman AR i sur., 1999.) Smanjuje razinu IL-1R u sinovijalnoj tekućini (Pelletier JP i sur., 1999.) Ne inhibira sintezu prostaglandina (Setnikar I. i sur., 1991.)

U kontroliranoj studiji, W. Noack i sur. (1994.) primijetili su da je učinkovitost četverotjednog liječenja glukozamin sulfatom u dozi od 1500 mg/dan (n=126) značajno premašila onu placeba (n=126). Učinak liječenja postao je očit nakon 2 tjedna terapije, a potom su se, tijekom 2 tjedna, simptomi osteoartritisa nastavili slabiti. Broj nuspojava u glavnoj skupini nije se statistički razlikovao od broja nuspojava u placebo skupini.

H. Muller-Fasbender i sur. (1994.) u randomiziranoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji otkrili su da je učinkovitost četverotjednih terapija glukozamin sulfatom u dozi od 1500 mg/dan (n=100) bila ekvivalentna onoj ibuprofena u dozi od 1200 mg/dan (n=99) kod pacijenata s osteoartritisom koljena. Glukozamin sulfat bio je inferiorniji ibuprofenu u brzini početka učinka (2 tjedna nakon početka terapije), ali je bio značajno superiorniji u sigurnosti (6% nuspojava u skupini s glukozamin sulfatom i 35% u skupini s ibuprofenom; p<0,001). Prijevremeni prekid liječenja zabilježen je kod 1% pacijenata koji su uzimali glukozamin sulfat i kod 7% pacijenata liječenih ibuprofenom (p=0,035).

Šesttjedno liječenje pacijenata s osteoartritisom koljenskih zglobova intramuskularnom primjenom lijeka (n ⁼ 79, 400 mg 2 puta tjedno) također se pokazalo učinkovitijim od placeba (n = 76), prema randomiziranoj dvostruko slijepoj studiji.

Cilj studije GX Qui i suradnika (1998.) bio je usporediti učinke glukozamin sulfata i ibuprofena na simptome osteoartritisa koljena. Tijekom 4 tjedna, 88 pacijenata primalo je glukozamin sulfat u dozi od 1500 mg/dan, a 90 pacijenata primalo je ibuprofen u dozi od 1200 mg/dan, nakon čega je uslijedilo dvotjedno razdoblje promatranja nakon završetka liječenja. Autori su otkrili da je učinkovitost glukozamin sulfata bila ekvivalentna onoj ibuprofena, a učinak je održan 2 tjedna nakon završetka liječenja glukozamin sulfatom.

JY Reginster i sur. (2001.) proučavali su učinak glukozamin sulfata u dozi od 1500 mg/dan (n=106) na progresiju strukturnih promjena u zglobovima i simptome osteoartritisa u bolesnika s gonartrozom u usporedbi s placebom (n=106) nakon tri godine liječenja. U skupini koja je primala placebo uočeno je napredovanje sužavanja zglobnog prostora prosječnom brzinom od 0,1 mm godišnje, dok u bolesnika liječenih glukozamin sulfatom nije uočeno napredovanje sužavanja zglobnog prostora. Dakle, do kraja 3 godine terapije prosječna i minimalna visina zglobnog prostora u bolesnika koji su primali glukozamin sulfat bila je značajno veća nego u skupini koja je primala placebo (p=0,043 i p=0,003).

U prosjeku, u kratkotrajnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, nuspojave tijekom liječenja glukozamin sulfatom uočene su u 15% slučajeva; nuspojave su zabilježene u placebo skupinama s približno istom učestalošću. Nuspojave terapije glukozamin sulfatom obično su bile prolazne, blage i manifestirale su se kao osjećaj nelagode i boli u želucu, zatvor, proljev, nadutost, mučnina, reakcije preosjetljivosti (svrbež kože, eritem) bile su rijetke, a vrlo rijetke - glavobolja, poremećaji vida, gubitak kose.

Hondroitin sulfat

Hondroitin sulfat je glikozaminoglikan lokaliziran u izvanstaničnoj matrici zglobne hrskavice. Farmakokinetičke studije pokazale su da se, kada se uzima oralno, dobro apsorbira i nalazi se u visokim koncentracijama u sinovijalnoj tekućini. In vitro studije pokazale su da hondroitin sulfat ima protuupalno djelovanje, uglavnom na staničnu komponentu upale, stimulira sintezu hijaluronske kiseline i proteoglikana te inhibira djelovanje proteolitičkih enzima.

V. Mazieres i sur. (1996.) u randomiziranoj placebom kontroliranoj dvostruko slijepoj studiji proučavali su učinkovitost i podnošljivost hondroitin sulfata u 120 pacijenata s osteoartritisom koljenskih i kuknih zglobova. Pacijenti su uzimali hondroitin sulfat ili placebo tijekom 3 mjeseca, 4 kapsule dnevno, nakon čega je slijedila dvomjesečna faza promatranja, tijekom koje su se procjenjivali udaljeni rezultati. Primarni kriterij učinkovitosti bila je potreba za NSAID-ima, izražena u ekvivalentu diklofenaka (mg). Nakon završetka tromjesečnog liječenja, pacijentima koji su uzimali hondroitin sulfat trebalo je značajno manje NSAID-a nego pacijentima koji su primali placebo, a tijekom razdoblja promatranja prosječna dnevna doza NSAID-a nastavila se smanjivati. Analiza sekundarnih kriterija učinkovitosti (VAS, Lequesneov indeks, ukupna procjena učinkovitosti od strane liječnika i pacijenata) također je pokazala statistički značajnu prednost proučavanog lijeka u odnosu na placebo. Podnošljivost hondroitin sulfata bila je usporediva s onom kod placeba - nuspojave su zabilježene kod 7 pacijenata kontrolne skupine (gastralgija, zatvor, proljev, edem očnih kapaka) i kod 10 pacijenata kontrolne skupine (gastralgija, mučnina, proljev, pospanost, suhoća oralne sluznice).

Druga multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija usporedila je učinkovitost i podnošljivost dvaju režima doziranja hondroitin sulfata (1200 mg/dan jednokratno ili u 3 doze) kod pacijenata s osteoartritisom koljena (Kellgren i Lawrence stadij I-III). Pacijenti koji su primali hondroitin sulfat pokazali su značajno smanjenje Lequesneovog indeksa i VAS-a (p<0,01), dok je u skupini s placebom uočena samo značajna pozitivna promjena VAS-a (p<0,05) i beznačajna tendencija smanjenja Lequesneovog indeksa (p>0,05). Podnošljivost hondroitin sulfata bila je zadovoljavajuća i usporediva s podnošljivošću placeba (nuspojave su uočene kod 16 od 83 pacijenta liječenih hondroitin sulfatom i kod 12 od 44 pacijenta koji su primali placebo).

U publikaciji L. Bucsija i G. Poora (1998.) sažeti su rezultati 6-mjesečne randomizirane dvostruko slijepe placebo kontrolirane studije o učinkovitosti i podnošljivosti hondroitin sulfata u dozi od 800 mg/dan kod 80 pacijenata s osteoartritisom koljenskih zglobova (stadiji I-III prema Kellgrenu i Lawrenceu), provedene u dva centra. Prema VAS podacima, u skupini s hondroitin sulfatom uočeno je sporo smanjenje jačine boli tijekom cijele studije (za 23% nakon 1 mjeseca, za 36% nakon 3 mjeseca, za 43% do kraja liječenja), dok je u usporedbi s placebom zabilježeno neznatno smanjenje pokazatelja (za 12% nakon 1 mjeseca, za 7% nakon 3 mjeseca i za 3% do kraja studije). Slična dinamika uočena je i za Lequesneov indeks. Podnošljivost hondroitin sulfata i placeba bila je ista.

D. Uebelhart i sur. (1998.) u pilotnoj randomiziranoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji proučavali su učinak hondroitin sulfata (800 mg/dan tijekom 1 godine) na progresiju osteoartritisa koljenskih zglobova kod 42 pacijenta. Digitalna automatska analiza rendgenskih snimaka koljenskih zglobova provedena prije i nakon liječenja pokazala je da je kod pacijenata liječenih hondroitin sulfatom uočena stabilizacija visine zglobnog prostora u medijalnoj regiji TFO-a koljenskog zgloba, dok je u placebo skupini došlo do značajnog suženja zglobnog prostora.

U Ukrajini je registriran lijek iz ove skupine, Structum (Pierre Fabre Medicament, Francuska). Sadrži hondroitin sulfat dobiven iz hrskavičnog tkiva ptica (dva izomera, hondroitin-4 i 6-sulfat). Brojne studije su dokazale da Structum potiskuje kataboličke procese u hrskavici: inhibira sintezu matričnih metaloproteinaza kolagenaze i agrekenaze, inhibira apoptozu hondrocita, potiskuje sintezu antitijela na kolagen i aktivira anaboličke procese: povećava sintezu proteoglikana i kolagena in vitro, stimulira sintezu hijaluronske kiseline. Svi ovi podaci ukazuju na potencijalni "hondromodificirajući" učinak hondroitin sulfata.

Structum vraća mehanički integritet i elastičnost hrskavičnog matriksa i djeluje kao svojevrsno mazivo za zglobne površine. Klinički se to očituje u značajnom poboljšanju pokretljivosti zglobova, učinkovitom smanjenju težine sindroma boli i smanjenju potrebe za NSAID-ima.

Dnevna doza je 1 g (1 kapsula 2 puta dnevno). Preporučeni početni tečaj za postizanje stabilnog terapijskog učinka trebao bi biti 6 mjeseci, a trajanje naknadnog učinka je od 3 do 5 mjeseci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pripravci hijaluronske kiseline i natrijevog hijaluronata

Pripravci hijaluronske kiseline i natrijevog hijaluronata su antiartrozna sredstva sporog djelovanja koja sadrže hijaluronsku kiselinu ili njezinu natrijevu sol - polisaharid, prirodni sastojak zglobne hrskavice. Hijaluronska kiselina je prirodni faktor koji sudjeluje u trofici zglobne hrskavice.

Hijaluronska kiselina i njezina natrijeva sol bile su predmet mnogih studija kod pacijenata s osteoartritisom, gdje su NSAID-i ili GCS za intraartikularnu primjenu služili kao referentni lijek.

Usporedbom intraartikularnih injekcija hijaluronske kiseline i metilprednizolona kod pacijenata s osteoartritisom, otkrivena je jednako visoka učinkovitost u kontroli simptoma osteoartritisa. Dulja remisija simptoma osteoartritisa zabilježena je nakon liječenja hijaluronskom kiselinom nego nakon primjene GCS-a. G. Leardini i sur. (1987.) preporučili su hijaluronsku kiselinu kao alternativu GCS-u za intraartikularne injekcije.

Trenutno postoji dvosmislen stav prema pripravcima hijaluronske kiseline. Postoje podaci koji ukazuju na to da učinak njezinih intraartikularnih injekcija sastoji se od zbroja učinaka placeba i artrocenteze, koja se uvijek provodi prije injekcije. Štoviše, JR Kirwan, E. Rankin (1997.) i GN Smith i sur. (1998.) otkrili su štetan učinak hijaluronske kiseline na stanje zglobne hrskavice kod životinja.

Prema K.D. Brandtu (2002.), kontradiktorni rezultati kliničkih studija hijaluronske kiseline donekle ovise o nepreciznom unošenju lijeka u zglobnu šupljinu. Tako je, prema A. Johnsu i suradnicima (1997.), samo u 66% slučajeva depo metilprednizolon precizno unesen u zglobnu šupljinu koljena, dok je učinkovitost liječenja korelirala s točnošću ulaska u zglobnu šupljinu. Točnost unošenja lijeka u zglobnu šupljinu povećava se prethodnom aspiracijom tekućine. Osim toga, kontradiktorni rezultati kliničkih studija o upotrebi pripravaka hijaluronske kiseline mogu biti posljedica činjenice da se za njihovu proizvodnju koriste polisaharidi različitih molekularnih težina i različitog podrijetla.

Primjena intraartikularnih injekcija hijaluronske kiseline preporučuje se pacijentima kod kojih su druge vrste liječenja neučinkovite ili uzrokuju nuspojave koje zahtijevaju prekid liječenja.

Diacerein

Diacerein je derivat antrakinona koji može inhibirati proizvodnju IL-1, IL-6, TNF-a i LIF in vitro, smanjujući broj receptora aktivatora plazminogena na sinovocitima i hondrocitima, čime inhibira pretvorbu plazminogena u plazmin i smanjuje stvaranje dušikovog oksida. Zbog tih učinaka, diacerein smanjuje proizvodnju metaloproteinaza kolagenaze i stromelizina te inhibira oslobađanje lizosomskih enzima poput beta-glukuronidaze, elastaze i mijeloperoksidaze. Istovremeno, lijek stimulira sintezu proteoglikana, glikozaminoglikana i hijaluronske kiseline. U eksperimentalnom modeliranju osteoartroze kod životinja in vivo, diacerein učinkovito smanjuje upalu i oštećenje zglobne hrskavice bez utjecaja na sintezu PG.

Diacerein se smatra simptomatskim lijekom sporog djelovanja za liječenje osteoartritisa (SYSADOA), budući da analgetski učinak nastupa nakon 2-4 tjedna liječenja, doseže maksimum nakon 4-6 tjedana i traje nekoliko mjeseci nakon završetka terapije. U prva 2-3 tjedna liječenja, ako je potrebno, terapija diacereinom može se kombinirati s NSAID-ima ili takozvanim jednostavnim analgeticima. Sljedeće nuspojave uočavaju se na pozadini liječenja diacereinom:

• rijetka stolica (u 7% slučajeva) tijekom prvih nekoliko dana terapije, koja u većini slučajeva spontano nestaje,
• proljev, bol u epigastričnoj regiji (u 3-5% slučajeva),
• mučnina, povraćanje (u < 1% slučajeva).

U prospektivnoj randomiziranoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji u bolesnika s osteoartritisom kuka utvrđeno je da diacerein u dozi od 100 mg/dan nije bio inferioran u učinkovitosti u odnosu na tenoksikam (80 mg/dan) i značajno superiorniji u odnosu na placebo. Istodobno, kombinacija diacereina i tenoksikama bila je značajno učinkovitija od monoterapije diacereinom ili tenoksikamom. Početak analgetskog učinka diacereina zabilježen je do kraja prvog tjedna liječenja, dok je učinkovitost tenoksikama registrirana već u prvim danima terapije. U bolesnika liječenih diacereinom, blagi proljev zabilježen je u 37% slučajeva.

Prema R. Marcolongu i suradnicima (1988.), diacerein je imao simptomatski učinak ekvivalentan onome naproksena, a dobiveni učinak trajao je 2 mjeseca nakon završetka terapije diacereinom, dok u skupini pacijenata koji su uzimali naproksen takav fenomen nije uočen.

M. Lesquesne i sur. (1998.) otkrili su da je potreba za NSAID-ima kod pacijenata s osteoartritisom koljena i kuka tijekom liječenja diacereinom bila statistički značajno manja nego tijekom liječenja placebom.

G. Bianchi-Porro i sur. (1991.) uočili su oštećenje sluznice želuca i/ili dvanaesnika u 50% pacijenata liječenih naproksenom (750 mg/dan) i u 10% pacijenata koji su primali diacerein (100 mg/dan). Lijek nije registriran u Ukrajini.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Neosapunjive tvari iz avokada i soje

Neosapunjivi spojevi avokada i soje ekstrahiraju se iz plodova avokada i soje u omjeru 1:2. Prema in vitro studijama, sposobni su inhibirati IL-1 i stimulirati sintezu kolagena ljudskom kulturom hondrocita, inhibirati IL-1-induciranu proizvodnju stromelizina, IL-6, IL-8, PGE2 _i kolagenaze. Klinička učinkovitost neosapunjivih spojeva avokada i soje kod pacijenata s osteoartritisom koljena i kuka dokazana je u dvije randomizirane placebom kontrolirane studije. Nakon 6 mjeseci liječenja uočena je statistički značajna pozitivna dinamika kod pacijenata s VAS-om, Leken indeksom i smanjenjem potrebe za NSAID-ima. Ovi lijekovi trenutno nisu registrirani u Ukrajini.

Drugi tretmani za osteoartritis

BV Christensen i sur. (1992.) u kontroliranoj studiji otkrili su značajno smanjenje boli i smanjenje dnevne doze analgetika na pozadini akupunkture kod pacijenata s osteoartritisom koji se pripremaju za artroplastiku (7 od 42 pacijenta odbilo je operaciju). U nizu zemalja homeopatski i naturopatski lijekovi koriste se u liječenju osteoartritisa. Posljednjih godina na ukrajinskom farmaceutskom tržištu pojavili su se tzv. složeni biološki pripravci koji sadrže ekstrakte hijalinske hrskavice, intervertebralnih diskova, pupčane vrpce, embrija, svinjske posteljice, biljnih ekstrakata, vitamina, mikroelemenata, od kojih se proizvodnja nekih temelji na principima homeopatije (homviorevman, revmagel, traumeel C, discus compositum, cel T.

Alflutop

Alflutop je sterilni ekstrakt morskih organizama i sastoji se od aminokiselina, peptida, glukozida i mikroelemenata - natrijevih, kalijevih, magnezijevih, željeznih, bakrenih i cinkovih iona. Prema eksperimentalnim podacima, lijek ima jedinstvenu sposobnost istovremenog stimuliranja sinteze hijaluronske kiseline i blokiranja aktivnosti hijaluronidaze.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]