Liječenje shizofrenije

Neuroleptici su glavna klasa lijekova za liječenje shizofrenije. Podijeljene su u dvije glavne kategorije: tipični neuroleptici i atipični antipsihotici. Sljedeće se smatra farmakološkim svojstvima, uključujući nuspojave, svake od ovih kategorija lijekova.

Liječenje shizofrenije s tipičnim neurolepticima

Liječenje shizofrenije započelo je 1952. Godine otkrićem antipsihotičnih svojstava klorpromazina (Delay i Deniker, 1952). Nakon što je efikasnost klorpromazina dokazana u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, novi lijekovi počeli su se pojavljivati za liječenje shizofrenije. Te tvari, koje se odnose na tipične (tradicionalne) neuroleptike, podijeljene su u pet skupina.

Postoje slijedeći tipični neuroleptici:

• Fenotiazinы
• Alifatični (na primjer, klorpromazin)
• Piperazin (na primjer, karfenazin, trifluoroacetin, flufenazin)
• Piperidinoje (npr. Tioridazin)
• Bugropenoni (na primjer, haloperidol)
• Tioksanteni (na primjer, tiotieksen)
• Dibenzoksazepini (npr. Loksapin)
• Dihidroindoloni (npr. Molindon)

Mehanizam djelovanja

Antipsihotik učinak neuroleptika sve osim klozapin, usko povezana s njihovom sposobnošću da blokiraju dopaminske D2 receptore. Dopamin D2 receptora lokaliziran bazalnih ganglija, nucleus accumbens i frontalni korteks, gdje se igraju vodeću ulogu u regulaciji protoka informacija između moždane kore i talamusa. Stoga, tipični neuroleptici mogu pomoći u vraćanju homeostaze ovog sustava. Pretpostavlja se da na staničnoj razini, tipičnih antipsihotika djeluju blokiranjem depolarizacije nigrostriatalnih (A9) i stanična skupina mezolimbičke (A10) stanična skupina dopaminergičkih neurona. Ali terapijski učinak pojavljuje pred blokada depolarizacije događa, jer sugerira da je fiziološki učinak može ometati razvoj tolerancije na antipsihotike. Sposobnost dofaminomimeticheskih sredstva, kao što su amfetamini, metilfenidat, L-DOPA, induciraju paranoidnu psihoze, sličnim simptomima shizofrenije, je dodatni argument pretpostavku da je ključna uloga dopaminergičnog sustava u mehanizmu djelovanja antipsihotika. No, s obzirom na nedostatak povezanosti metabolizma dopamina i odgovor na antipsihotika, kao i otpornost broj pacijenata tipičnim neurolepticima, može se zaključiti da se dopammergična aktivnost - samo jedan od čimbenika koji sudjeluju u patogenezi shizofrenije.

Tipični neuroleptici kod neke mjere i utjecaj na druge receptore: serotonina (5-NT1S i 5-HT2A) muskarinskih, alfa i beta-adrenoceptora i dopamina D1, D3 i D4-receptorima. Klozapin i nove generacije antipsihotika imaju visok afinitet prema nekim od tih receptora nego dopamin D2 receptor.

Nuspojave tipičnih neuroleptika

Tipični antipsihotici uzrokuju širok raspon nuspojava. Kada koristite visoki potencijalni neuroleptici, kao što su flufenazinom i haloperidol, veća je vjerojatnost pojave ekstrapiramidnih poremećaja, dok su niske potencijalni neuroleptici, kao što su klorpromazin i tioridazinom, često uzrokuju pospanost i ortostatske hipotenzije.

Spektar nuspojava u svakom od lijekova ovisi o svojstvima farmakološkog djelovanja. Dakle, neuroleptici s jakim antikolinergičkog djelovanja više vjerojatno da će izazvati povredu smještaja, zatvor, suha usta, urinarne retencije. Sedacija više osobite pripravke s izraženom antihistaminski učinak i ortostatske hipotenzije - lijekova koji blokiraju alfa1-adrenoceptora. Učinke povezane s blokadom histaminskih i alfa-adrenergičkih receptora obično se razvijaju tolerancije. Blokada neurolepticima, kolinergičke noradrenergičnim i prijenos dopaminergičkog može uzrokovati niz poremećaja kod genitalija, uključujući i amenoreje, dismenoreje, anorgazmija oštećenom podmazivanje, galaktoreja, oticanje i osjetljivost dojki, smanjene jačine. Nuspojave u području genitalija su uglavnom objasnio holino- adrenoreceptora svojstva i ove pripreme, kao i povećanu sekreciju prolaktina zbog blokade dopaminskih receptora.

Najozbiljnije nuspojave povezane su s djelovanjem tipičnih neuroleptika na motoričke funkcije. Oni su najčešći razlog odbijanja uzimanja lijeka. Tri glavne nuspojave povezane s utjecajem na motor sferi uključuju rane ekstrapiramidalne poremećaje, tardivnu diskineziju i maligni neuroleptički sindrom.

Glavni nuspojave

Središnji živčani sustav

• Povreda termoregulacije
• Extrapiramidalni poremećaji
• Maligni neuroleptički sindrom
• mamurluk
• Epileptički napadaji

Kardiovaskularni sustav

• EKG promjene
• Ortostatska hipotenzija
• tahikardija
• "Pirouette" tahikardija

Koža

• Alergijske reakcije
• Povećana osjetljivost na kožu

Žlijezde unutarnje sekrecije

• amenoreja
• galaktoreja
• Seksualna disfunkcija
• Dobitak težine

Gastrointestinalni trakt

• Kolestatska žutica
• zatvor

Krvni sustav

• agranulocitoza
• leukopenija

Oči

• Povreda smještaja
• Pigmentirani retinitis

Mokraćni sustav

• Zadržavanje urina

Rani ekstrapiramidni sindromi

Rani ekstrapiramidni sindromi uključuju parkinsonizam, distoniju i akatisiju. Parkinsonovske simptome (masnoća lica, akinesia, nemirna tremor, krutost) povezane su, vjeruje se, uz blokadu dopaminskih D2 receptora u bazalnim ganglijima. Ovi se simptomi pojavljuju ubrzo nakon početka uzimanja neuroleptičnih lijekova i u nedostatku korekcije mogu dugo trajati. Važno je da se razlikuju od vanjskih sličnih negativnih simptoma shizofrenije, kao što su emocionalna otuđenje, neugodni utjecaj i apatija. Da bi se ispravili simptomi parkinoze, propisuje se kolinolitici (na primjer, benzotropin ili triheksifenidil), smanjena je doza neuroleptike ili zamijenjena novim generacijskim lijekom.

Akutna distonska reakcija obično se očituje iznenadnim kontrakcijama mišića lica, vrata ili prtljažnika, na primjer, torticollis, oculogram krizu ili opisthotonus. Poput parkinsonizma, akutna distonska reakcija obično se javlja po prvi put u danima liječenja. U pravilu je dobro liječiti intramuskularnom injekcijom difenilhidramina ili benzotropina. Kasna distonija obično uključuje mišiće vrata i, za razliku od akutne distonske reakcije, manje je moguće liječiti antikolinergicima.

Akathisiju karakterizira osjećaj unutarnje anksioznosti i potreba za kretanjem (na primjer, ide natrag i naprijed) i obično se pojavljuje na početku liječenja. Iako se akatizija može razviti zajedno s drugim ekstrapiramidnim poremećajima, ona se često manifestira izolirano. Pacijenti su teško podnijeli akatisiju i mogu biti uzrok agresivnog ponašanja ili suicidalnih pokušaja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Kasna diskinezija

Kasnih diskinezija (PD) manifestira se nenamjerni pokreti koji mogu uključivati bilo koju mišićnu skupinu, ali najčešće mišiće jezika i usta. U prvih 8 godina liječenja neuroleptičkim PD pojavljuje se u oko 3-5% bolesnika. Utvrđeno je da najmanje 20-25% mladih i sredovječnih bolesnika liječenih tipičnim neurolepticima razvilo je najmanje blagu manifestaciju PD-a, a kod starijih osoba njegova prevalencija je još veća. Kasna diskinezija, u pravilu, komplikacija je dugotrajne uporabe tipičnih neuroleptika, a trajanje terapije glavni je čimbenik rizika za njegov razvoj. Međutim, opisani su slučajevi u kojima su se pojavili manifestacije PD u bolesnika koji nisu bili liječeni shizofrenijom. PD se često razvija kod starijih žena i kod pacijenata s afektivnim poremećajima. Pretpostavlja se da je PD uzrokovan povećanjem broja dopaminskih receptora u striatumu, iako GABA-ergični i drugi neurotransmiterni sustavi također mogu biti uključeni u njegovu patogenezu. Stupanj ekspresije PD je varijabilan, ali u većini slučajeva to je jednostavno. U teškim slučajevima PD je u stanju onemogućiti pacijenta i često je nepovratan.

Iako je predložen niz metoda i metoda za liječenje PD, ne postoji univerzalno učinkovita terapija za PD. Pretpostavlja se da vitamin E može imati umjeren učinak u ovom stanju. Najučinkovitija mjera s PD je smanjenje doze neuroleptike, no to nije uvijek moguće. Stoga, umjereno ili ozbiljno PD može poslužiti kao indikacija za prebacivanje na upotrebu klozapina ili nekog drugog atipičnog antipsihotika.

Maligni neuroleptički sindrom

Maligni neuroleptički sindrom (CNS) je rijetka životno ugrožavajuća neuroleptička terapija. Izražava se krutost mišića, hipertermije, vegetativnih poremećaja, promjena u mentalnom statusu. ZNS-om se detektira leukocitoza i povećana aktivnost kreatin fosfokinaze (CKF) u serumu. Ovo stanje može dovesti do rabdomiolize i akutnog zatajenja bubrega. Čimbenici rizika za NSA uključuju infekcije, dehidraciju, fizičku iscrpljenost, starost djece ili starijih osoba, brzu promjenu doze neuroleptike. Učestalost ZNS-a iznosi 0,5-1,0%.

Patogeneza ovog sindroma nije jasna, ali se vjeruje da se razvija kao posljedica pretjerane blokade receptora dopamina i smanjenja aktivnosti dopaminergičkog sustava. ZNS treba razlikovati od moždanog udara, febrilne katatonije i maligne hipertermije.

Maligni neuroleptički sindrom je akutna opasnost koja zahtijeva hitnu hospitalizaciju i infuzijsku terapiju. Sve antipsihotičke lijekove propisane pacijentu treba otkazati. U nekim slučajevima agonisti receptora dopamina (npr. Bromokriptin), amantadin ili mišićni relaksanti (npr. Dantrolen) imaju pozitivan učinak, ali njihova učinkovitost nije sustavno proučavana. U liječenju NSA, najvažnije su adekvatna hidratacija i simptomatska terapija. Nakon razrješenja epizode, NSA ne bi trebao nastaviti uzimati neuroleptike najmanje dva tjedna. U budućnosti, moguće je propisati niskopotencijalnu neuroleptiku ili novu generaciju lijeka, što je manje vjerojatno da će izazvati ekstrapiramidalne nuspojave. Doza novo propisanih lijekova treba postupno povećavati, redovito nadzirati stanje vitalnih funkcija, razinu leukocita i krvnu CK.

Toksičnost tipičnih antipsihotika

Tipični neuroleptici relativno rijetko uzrokuju smrtonosne komplikacije. Manifestacije predoziranja lijekom uglavnom ovise o njihovoj anti-adrenergijskoj i antikolinergičkoj aktivnosti. Budući da neuroleptici imaju jak antiemetski učinak, uklanjanje lijeka iz tijela poželjno je prati želudac, a ne imetika. Arterijska hipotenzija, u pravilu, posljedica je blokade alfa-adrenergičkih receptora, treba ispraviti davanjem dopamina i norepinefrina. Ako je brzina otkucaja srca uznemirena, svrha lidokaina je indicirana. Predoziranje antipsihotika s produljenim djelovanjem zahtijeva nadzor nad kardiomjerom nekoliko dana.

Liječenje shizofrenije s klozapinom

Klozapin - dibenzodiazepin, prvi sintetiziran 1959. Na farmaceutskom tržištu u Europi pojavila se u 60-im godinama i gotovo je odmah prepoznata kao učinkovitija od tipičnih antipsihotika. Međutim, 1975. Godine u Finskoj je osam bolesnika poginulo zbog zaraznih komplikacija uzrokovanih klozapinom induciranom agranulocitozom.

Kao rezultat toga, korištenje klozapin je ograničen, a on je počeo da odredi samo određene pacijente kod kojih su drugi lijekovi bili neučinkoviti. Uspješna primjena klozapin u ovom pacijentu okidač za SAD više centara studija, čiji je cilj bio pogrešno da li klozapin stvarno učinkovitiji od tipičnih antipsihotika u bolesnika rezistentnih na terapiju. Nakon dobivanja pozitivne rezultate u 1990. Godini, klozapin primljen je FDA (Odbor za kontrolu nad Food and Drug Administration) za uporabu u SAD-u je dopušteno da se lijek koristi u pozitivne simptome otpora tipičnim neurolepticima ili sa svojim netolerancije. Clozapine - jedini lijek čija je prednost nad tipičnim antipsihoticima u rezistentnosti na shizofreniju čvrsto utemeljena. Osim toga, to olakšava neprijateljstvo i agresivnost, zaostale diskinezije, kao i smanjuje rizik od samoubojstva.

Mehanizam djelovanja klozapina

Klozapin modulira aktivnost brojnih neurotransmiterskih sustava. To je antagonist receptora Dl i D2-dopamina. No, za razliku od tipičnih neuroleptika, klozapin ima najveći afinitet za EM-receptore i njegovim afinitetom za D1 receptore je veća nego za D2 receptore. Nadalje, klozapin - potentni blokator serotoninskih receptora, njegovog afiniteta za 5-HT2A receptore je veća nego za bilo koje vrste dopaminske receptore. Klozapin također blokira serotoninskih 5-NT2Sa, 5-NT6- i 5-HT7 receptore i alfa 1 alfa2-adrenergični receptore, kolinergične receptore (i nikotinski i muskarinskih) i histamina (H1) receptora.

Od tipičnih neuroleptika, klozapin razlikuje se od brojnih drugih svojstava. U laboratorijskih životinja, klozapin ne uzrokuje katalepsija ne blokiraju uzrokovana apomorfin ili amfetamina stereotipa, ne povećava razine prolaktina u serumu i osjetljivosti dopaminske receptore. Osim toga, klozapin blokira depolapizaciju samo A10-dopaminskih neurona, u skladu s podacima dobivenim u procjeni klozapin-induciranog pojačanja ekspresije c-fos proteina. Klozapin pojačava ekspresiju c-fos (novi marker aktivacije stanica) u nucleus accumbens, ventralno striatum, prednji cingulate i prefrontalnog medijalnog područja korteksa. Za razliku od klozapin, haloperidol aktivira ekspresiju c-fos u strukturama koje podražava dopaminergički neuroni pripadaju skupini A9, na primjer, u dorzalni striatum. Ali do sada ostaje nejasno što točno farmakološka svojstva klozapina nastaju zbog takve visoke antipsihotičke aktivnosti.

Nuspojave klozapina

Unatoč visokoj učinkovitosti, klozapin se koristi na ograničen način zbog opasnosti od nekih nuspojava, iako je u mnogim aspektima taj lijek sigurniji od drugih antipsihotika. U usporedbi s tipičnim neurolepticima, klozapin vrlo rijetko uzrokuje rane ili kasne ekstrapiramidalne komplikacije. Kada se koristi klozapin, rijetko je prisutan Parkinsonizam ili akatisija, a slučajevi akutne distonske reakcije uopće nisu opisani. Osim toga, sugerira se da klozapin ne uzrokuje tardivnu diskineziju; iako je opisano nekoliko sličnih slučajeva, njihova povezanost s klozapinom ostaje nejasna. Štoviše, došlo je do korelacije između širokog širenja lijeka i smanjenja učestalosti tardivne diskinezije. Također se pokazalo da se klozapin može koristiti za liječenje kasne distonije i teške akatije. Zbog niske razine rizika od malignih neuroleptičkih sindroma, klozapin bi trebao biti razmatran kao lijek izbora kod pacijenata koji su prethodno imali ovu komplikaciju.

Ipak, s klozapinom, moguća je niz ozbiljnih nuspojava, od kojih je najopasnija agranulocitoza, koja se javlja u 0,25-1,0% pacijenata. Najčešće se razvija unutar prvih 4-18 tjedana terapije, iako su opisani slučajevi njegove pojave više od godinu dana nakon početka liječenja. Agranulocitoza se može razviti brzo ili postupno. Ova komplikacija je češća kod starijih žena i kod ljudi koji uzimaju druge lijekove koji mogu depresirati hemopoezu. Mehanizam razvoja agranulocitoze nepoznat je, ali se sugerira da se razvija zbog izravnih toksičnih učinaka, imunološkog odgovora ili kombiniranog toksično-imunog mehanizma. Postoje nepotvrđeni podaci o mogućoj povezanosti haplotipa HLA i povećanog rizika agranulocitoze. Nadalje, predloženo je da metabolizam zatvarača, norklosapin, ima toksični učinak na stanice koštane srži. Prema preporukama koje je razvila FDA, potrebno je provesti tjednu provjeru broja krvnih leukocita u trenutku uzimanja lijeka. Najveći rizik od agranulocitoze postoji u prvih 6 mjeseci liječenja, stoga, za duži tretman ove preporuke mogu se revidirati. Pacijenti ne bi smjeli simultano propisivati lijekove koji potiskuju funkciju koštane srži, na primjer karbamazepin. U jesen leukocita u krvi manji od 2000 / mm ³ (granulocita i ispod 1000 / mm ³ ), klozapin treba odmah prekinuti i bolesnika treba biti primljen u izolatoru (kako bi spriječio infekcije). U vrijeme hospitalizacije, leukocitna formula treba ispitati barem svaki drugi dan. Za jačanje regeneracije granulocita, možete koristiti filgastrim - koloniostimulirajući faktor granulocita. Pacijenti koji su razvili agranulocitozu ne bi trebali biti dodijeljeni klozapin. Nema podataka koji bi ukazivali na povećani rizik agranulocitoze pod utjecajem drugih lijekova u bolesnika s ovom komplikacijom klozapinskog liječenja.

Druge važne nuspojave koje se mogu pojaviti prilikom uzimanja klozapin Treba napomenuti pospanost, hipersalivacija i debljanje, što je obično već podignuta u vrijeme imenovanja klozapin pod utjecajem prethodnog antipsihotičkog liječenja. Također treba spomenuti nuspojave poput tahikardije, ortostatske hipotenzije i epileptičkih napadaja. Rizik od razvoja općih napadaja u liječenju klozapinom je relativno visok (do 10%); osim toga, može izazvati moklonski i atonski paroksizm. Moklonski trzanje često prethodi razvoju generaliziranog konvulzivnog stanja. Vjerojatnost promjene elektroencefalografije (EEG) i pojava napadaja ovisi o dozi. Njihov rizik značajno se povećava ako dozu klozapina premašuje 600 mg / dan. Razvoj napadaja nije kontraindikacija za daljnje korištenje klozapin, ali zahtijeva smanjenje doze na polovici zadnje doze ne uzrokuju napadaje. Uz to, treba razmotriti upotrebu antiepileptičkih lijekova, kao što je valproinska kiselina. Karbamazepin se ne smije propisati zbog rizika od agranulocitoze.

Otrovnost klozapina

U predoziranja klozapina mogući depresija svijesti do razvoja komom i simptoma povezanih s djelovanjem antikolinergičnog (tahikardija, delirij), konvulzije, respiratorne depresije, ekstrapiramidalne poremećaje. Pri uzimanju doze iznad 2500 mg može doći do smrti.

Visoka učinkovitost klozapina s niskim rizikom od ekstrapiramidalnih poremećaja bila je poticaj za razvoj nove generacije antipsihotika. Ovi lijekovi obdarena s jednom ili više farmakoloških svojstava - karakteristike klozapin kako bi se dobio jednako učinkovit znači primjenu kojih bi smanjen rizik od agranulocitoza i ekstrapiramidnih poremećaja. Iako novi antipsihotici nadilaze klozapin u sigurnosti, do sada nije bilo moguće stvoriti lijek koji ne bi bio niži od klozapina u učinkovitosti (Conley, 1997). Klozapin i naraštajni lijekovi nazivaju se atipičnim, uzimajući u obzir posebnosti njihovih farmakoloških djelovanja i rijetkost ekstrapiramidnih komplikacija.

Manifestacije predoziranja klozapina

• Ozbiljni ekstrapiramidalni poremećaji (uključujući distonzu i tešku krutost mišića), pospanost
• Mydriasis, smanjenje dubokih tetiva refleksa
• Tahikardija (neuroleptici s niskim potencijalom); arterijska hipotenzija (blokada alfa-adrenergičkih receptora u odsustvu djelovanja na beta-adrenergičke receptore)
• EEP difuzni polagani nisko-amplitivni valovi; epileptički napadaji (neuroleptici s niskim potencijalom)
• Produživanje intervala QT; atipična ventrikularna ("piroueta") tahikardija s sekundarnim provodnim blokom ili ventrikularnom fibrilacijom

Liječenje shizofrenije s risperidopomom

Risperidon koristi s 1994 g risperidona. - benzizoksazol derivata visoki afinitet za 5-HT2A i D2 dopaminskih receptora, a to je više od blokova serotonin receptorima dopamina. Osim toga, risperidon se učinkovito blokira alfa1-adrenergični receptori, a histaminski H1-receptora, ali je manje aktivan od alfa2-adrenoceptori. Lijek nema značajan učinak na dopamin Dl receptore i kolinergijske receptore. Kao tipični antipsihotici risperidon blokovi depolarizacija dopaminskih neurona, koji se odnosi na obje A9 i A10 u skupinama, a visoka doza uzrokuje ukočenost u eksperimentalnih životinja i mišića distonije.

Ove farmakološke osobine risperidona odražavaju se u spektru nuspojava. Rizik od razvoja parkinsonizma ovisi o dozi - obično se parkinsonski simptomi javljaju s dozom od najmanje 10 mg / dan. Prijavljeni slučajevi PD i ZNS koji su se dogodili tijekom liječenja risperidonom, ali relativni rizik PD-a pri uzimanju ovog lijeka (u usporedbi s tipičnim neurolepticima) nije jasno utvrđen. Ostale nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, uznemirenost, anksioznost, nesanica, pospanost, povećana razina prolaktina u serumu, dobivanje na težini. Ali, općenito, risperidon je relativno dobro podnošljiv.

U slučaju predoziranja, somnolencija, epileptički napadaji, produljenje QT intervala i širenje QRS kompleksa, arterijska hipotenzija, ekstrapiramidalni poremećaji su mogući. Opisane su smrti uzrokovane predoziranjem risperidona.

Liječenje s olanzapinom

Olanzapin se koristi za liječenje shizofrenije od 1996. Po spektar farmakološkog djelovanja je vrlo blizu klozapin - olanzapin učinkovit u blokiranju dopamina (kao D1 i D2) i serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptora alfa 1-adrenergičke receptore, histamin (H1) i muskarinskih (Ml) receptora. No, za razliku od klozapin, to je relativno slab učinak na serotonin receptore, kao i alfa2-adrenergički receptori, a ostatak kolinergičke receptore. Kao klozapin, risperidon i drugim atipičnim neurolepticima, olanzapin ima veći afinitet prema 5-HT2A receptore u odnosu na D2 receptore dopamina. Kao i klozapin, blokira depolarizacija dopaminergičkih neurona skupine A10, ali ne i A9 skupina. Katalepsija i distonija u pokusnim životinjama uzrokuju samo visoke doze lijeka.

Zbog svojih farmakoloških svojstava, olanzapin, čak i kada se koristi u visokim dozama, mnogo je manje vjerojatno da uzrokuje ekstrapiramidalne nuspojave od tipičnih neuroleptika. Dodatno, olanzapin praktički nema nikakav učinak na razinu prolaktina u krvi i, očigledno, ne uzrokuje nuspojave iz kardiovaskularnog sustava, uključujući tahikardiju. Međutim, olanzapin može uzrokovati pospanost, vrtoglavicu, suha usta, zatvor, umjereno povećanje težine.

Kada je to moguće predoziranje umirenje holinoliticheskoe toksični učinci (uključujući tahikardiju i delirij), napadaja, hipotenzije, ekstrapiramidalne poremećaje. Do danas nema dovoljno podataka za procjenu rizika od smrti u predoziranju.

Liječenje s coutnapinom 

Kvetiapin slabo blokira dopaminski D1 i D2 receptore i 5-HT2A serotonin i 5-NT1s receptora, ali je afinitet za 5-HT2A receptor, viši od onoga za dopaminske D2 receptore. Osim toga, ona je u stanju da blokira alfa 1 adrenergičkih receptora i alfa2-, ali ne pokazuju antikolinergična svojstva. Kvetiapina ne dovodi do aktivacije c-fos u leđnoj striatumu iu terapijskim dozama ne uzrokuje ukočenost i distonija u eksperimentalnih životinja. Kvetiapina ne pojavi značajna ekstrapiramidalnih poremećaja, uključujući akathisia. No, u isto vrijeme može uzrokovati pospanost, glavobolju, prolazno povećanje jetrenih transaminaza, povećanje tjelesne težine. Quetiapin ne uzrokuje povećanje razine prolaktina u plazmi.

Liječenje ziprasidonom

Ziprasidon ima jedinstveni profil farmakološkog djelovanja. Budući da je moćan antagonist 5-HT2a i dopamin D2 receptora, ziprasidon je također aktivan inhibitor ponovnog unosa serotonina i norepinefrina. Iako ziprasidon blokira depolarizaciju ne samo A9- nego A10-dopaminergičkih neurona, u eksperimentalnim životinjama može proizvesti samo katalepsiju u velikim dozama. U pozadini ziprasidona nije bilo ekstrapiramidalnih nuspojava.

Trenutno, u ranoj fazi razvoja još uvijek je niz novih antipsihotika. Sljedeća generacija lijekova vjerojatno će imati drugačiji mehanizam djelovanja (npr, djelomični agonisti na glicin stranice kompleksa NMDA-receptora), te će biti u mogućnosti da utječu na različite manifestacije shizofrenije, uključujući i negativne simptome.

Liječenje prve psihotične epizode

U prvoj psihotičnoj epizoda, a također iu slučaju kada liječenje nije provedeno više od 1 godine terapije, potrebno je započeti s neuroleptikom nove generacije. Do danas, lijekovi izbora uključuju risperidon, olanzapin, kvetiapin i sertindol. Risperidon se preporučuje da imenuje dozu 1-4 mg jednom dnevno (prije spavanja), maksimalna doza je 6 mg / dan. Liječenje s olanzapinom treba započeti s dozom od 10 mg jednom dnevno (prije spavanja), a ako je potrebno, poveća se na 20-25 mg / dan tijekom tjedan dana. Sertindol se u početku propisuje u dozi od 12 mg jednom dnevno, zatim se poveća na 20-24 mg (cijela doza se uzima samo jednom prije spavanja). Liječenje kvetiapinom počinje s dozom od 75 mg, a zatim se povećava na 150-300 mg 2 puta dnevno (dnevna doza je 300-600 mg / dan).

Početna faza liječenja traje tri tjedna. S dobrom reakcijom na liječenje i bez komplikacija, uzimanje lijeka na učinkovitu dozu nastavlja se 6-12 mjeseci. U ovom trenutku potrebno je procijeniti potrebu daljnje antipsihotičke terapije. Tijekom tog vremena u novo nastalim slučajevima moguće je razjasniti dijagnozu. U kroničnom tijeku shizofrenije, vjerojatno će biti potrebna dugotrajna terapija održavanja.

Ako je pacijentu prethodno propisano tipičan neuroleptik, koji je djelotvoran i dobro podnosi, tada se lijek treba nastaviti. Tipičnih antipsihotika haloperidola najčešće koriste (5-15 mg / dan) i flufenazin (4-15 mg / dan), koja je na naznačenim dozama, obično ne uzrokuju ozbiljne nuspojave. Pacijenti koji su prije bili pomagali lijekovima s slabijim antipsihotičnim učinkom (na primjer, perfenhen ili klorpromazin), možete preraspodijeliti te iste lijekove. Zbog visokog rizika od ekstrapiramidalnih nuspojava, tipični neuroleptici trenutno se ne smatraju lijekovima prvog izbora u bolesnika s novodijagnosticiranom shizofrenijom.

Liječenje agitacije i nesanice

Često neposredno nakon hospitalizacije pacijenti su zabilježeni zbog uzbuđenja i neprijateljstva. Obično se uzbuđenje može opustiti uz postavljanje pacijenta u mirno, kontrolirano okruženje. Osim smirivanja bolesnika, može se propisati i lorazepam (0,5-2 mg) s anksiolitikom i hipnotičkim djelovanjem. Lorazepam se obično koristi kratko vrijeme, nužno za normalizaciju pacijentovog ponašanja. Većina bolesnika reagira povoljno na mirnu i izmjerenu situaciju, a potreba za lorazepamom održava se samo 1-2 dana. Ako su jedan sa kratkim djelovanjem benzodiazepini kontraindiciran, na neuroleptici koriste u relativno visokim dozama za suzbijanje uzbude - npr haloperidol (5,1 mg oralno ili 1-2 mg intramuskularno) ili droperidol (2,1 mg i.m.). Ovi lijekovi se trebaju nazvati rezervnim lijekovima zbog mogućnosti razvoja ekstrapiramidalnih poremećaja, uključujući distoniju. Droperidol treba primjenjivati samo pod uvjetima za hitnu korekciju mogućeg kardiovaskularnog poremećaja, jer ovaj lijek, iako rijetko, ali može uzrokovati po život opasne kolaps. Baš kao i lorazepam, ti lijekovi propisuju se na ograničeno razdoblje (prva 1-2 dana hospitalizacije).

Druga komplikacija akutne psihotične epizode, koja često zahtijeva korekciju, je poremećaj spavanja. Droga koja je u ovom slučaju odabrana su benzodiazepini (na primjer, lorazepam). Ako su kontraindicirani, difenilhidramin ili kloral hidrat mogu se koristiti kao hipnotici. Korištenje tableta za spavanje također bi trebalo biti vremenski ograničeno, jer u roku od 1-2 tjedna nakon nastupa akutne psihotičke epizode, spavanje obično normalizira.

Liječenje ekstrapiramidalnih poremećaja

Extrapiramidalni poremećaji su jedna od najozbiljnijih komplikacija neuroleptičke terapije. Oni se mogu prikazati simptomima parkinsonizma, akatisije i distonije, pojavljuju se brzo ili postupno. Korištenjem neuroleptika nove generacije, vjerojatnost razvoja parkinsonizma u drogama minimizirana je. Međutim, samo klozapin, koji je učinkovit antipsihotik, gotovo nikada ne uzrokuje parkinsonizam. Ipak, zbog opasnosti od agranulocitoze, ne preporuča se koristiti kao lijek prvog izbora. Drugi atipični antipsihotici (risperidon, olanzapin, kvetiapin i sertindol), iako je manje vjerojatno da će izazvati ekstrapiramidalnih poremećaja od tipičnih neuroleptika, ali može uzrokovati Parkinsonovu bolest, osobito u visokim dozama. Stoga, pri korištenju tih lijekova važno je ne prekoračiti obično preporučenu dozu i redovito pratiti stanje bolesnika.

Jedna od najvažnijih prednosti atipičnih neuroleptika je da se simptomi parkinsonizma lijekova mogu eliminirati snižavanjem doze lijeka bez žrtvovanja antipsihotičkog učinka. Ako rastući simptomi Parkinsonizma znatno ograničavaju vitalnu aktivnost bolesnika, tada bi za njihovo ispravljanje trebalo biti imenovano antiparkinsonijskim lijekovima velike brzine, na primjer, difenhidraminom ili benzotropinom. Njihova uporaba također smanjuje vjerojatnost akutne distonske reakcije. Ipak, glavna metoda korekcije simptome Parkinsonove bolesti kod bolesnika s atipični antipsihotik, - smanjenje doze lijeka, a protiv Parkinsonove propisana samo za ograničeno vrijeme.

Parkinsonizam, koji se razvio na pozadini uzimanja tipičnih neuroleptika, obično je izraženiji i uporniji. U tom slučaju, glavna metoda njegove korekcije je i smanjenje doze neuroleptika, što u većini slučajeva donosi nužan učinak. Antiparkinsonni lijek može biti koristan, ali, ako je moguće, treba ga koristiti samo u akutnim situacijama. Ako parkinsonizam ili drugi ekstrapiramidni nuspojava razvijen na pozadini dugo prijem tipičnog neuroleptika, a ne smanjiti sa smanjenjem doze, potrebno je otići na prijemni atipične neuroleptika. Ako se uporni parkinsonizam razvio u liječenju atipičnih neuroleptika, trebali biste se prebaciti na uzimanje drugog lijeka iz iste grupe. Ako se ove mjere pokazale neučinkovite, tada možete odrediti klozapin.

Liječenje akatizije

Akathisia se može kombinirati s drugim ekstrapiramidnim sindromima. Akathisia je uzrokovana i atipičnim i tipičnim neurolepticima. Ispravljanje ove komplikacije provodi se snižavanjem doze neuroleptičkog i dodatnog imenovanja beta-blokatora. U nekim slučajevima, potrebno je promijeniti lijek na neuroleptiku druge klase. Klozapin može smanjiti akatisiju, otporan na druge metode liječenja.

Potporno liječenje shizofrenije

Nakon regresije simptoma i stabilizacije stanja pacijenta, provodi se dugotrajna terapija održavanja kako bi se spriječilo intenziviranje simptoma ili razvoj nove egzacerbacije. Liječenje u ovoj fazi se obično provodi na ambulantnoj osnovi, stoga je važno minimizirati nuspojave i postići precizno praćenje preporuka za liječenje pacijenata. U ovoj fazi liječenja, takvi aspekti kao što su kvaliteta života i ekonomska učinkovitost liječenja stječu posebno značenje. Postizanje tih ciljeva moguće je samo ako je učinkovita psihosocijalna rehabilitacija u kombinaciji s farmakoterapijom.

Dugotrajna antipsihotička terapija odavno je prepoznata kao najoptimalniji pristup liječenju većine pacijenata sa shizofrenijom. Kontrolirane studije pokazuju da uz korištenje neuroleptika, egzacerbacije se razvijaju tri puta rjeđe nego kod placeba. Dugi niz godina, za terapiju održavanja korištene su visoke doze antipsihotika (ekvivalentne 600-1200 mg klorpromazina). U pozadini ovog pristupa, stopa recidiva i re-hospitalizacije u 60-80-ih godina prošlog stoljeća smanjila se, ali je ostala vrlo značajna. Učinkovitost liječenja pokušavalo se poboljšati propisivanjem vrlo visokih doza. Međutim, kontrolirane studije pokazale su nedostatak prednosti ove taktike. Osim toga, imenovanje visokih doza povećalo je učestalost tardivne diskinezije, a smanjena je spremnost pacijenata na suradnju (usklađenost).

Da bi se poboljšala usklađenost, pripravljeni su deponirajući pripravci dugog djelovanja fluphenazin i haloperidol u kojem je aktivna tvar bila povezana s lipidnim dekanoatom. Lijekovi se daju intramuskularno. Jedna injekcija osigurava stabilnu razinu lijeka u krvi kroz 4 tjedna. U kliničkim ispitivanjima skladišni pripravci pružali su veću razinu prevencije recidiva od oralnih sredstava (Davis et al., 1993). U tom smislu, mnogi stručnjaci vjeruju da preparati depo nisu naširoko koristi u SAD-u.

Otkriveno je da ako doza neuroleptičnog sredstva premašuje vrijednost koja odgovara 375 mg klorpromazina, onda se učinkovitost terapije održavanja ne povećava. U oko polovici bolesnika, minimalna učinkovita doza je ekvivalentna približno 50-150 mg klorpromazina. Prema postojećim preporukama, standardna doza održavanja treba biti ekvivalentna 300-600 mg klorpromazina.

U zadnjem desetljeću pokušavali su se razraditi razni načini za promjenu omjera rizika i koristi od terapije održavanja na povoljniji način. Ispalo je da sa značajnim smanjenjem doze održavanja možete smanjiti rizik od nuspojava, poboljšati sukladnost i istodobno održavati terapeutski učinak na većini parametara. Rezultati tih studija izazvali su široko rasprostranjen interes i doveli do promjena u praksi liječenja. S produljenom primjenom antipsihotika u dozi od 10% standarda, učestalost egzacerbacija je porasla, ali stupanj društvene prilagodbe pacijenta bio je veći, a rizik od nuspojava bio je manji. Kada je doza bila 20% standarda, učestalost egzacerbacija bila je također veća, ali su bila manje izražena. I te se egzacerbacije mogu liječiti izvan pacijenta, dodatno postavljajući lijek iznutra. Istodobno se smanjile i druge manifestacije bolesti, uključujući i negativne simptome.

Slični rezultati dobiveni su u slučaju kada pacijent nije bio suportivno liječenje i tek je počela intenzivnu antipsihotičke terapije na prvi znak recidiva. Međutim, ovaj plan se pokazao više opterećenje za pacijente i psihijatara, a rezultati - općenito ne kao uvjerljiv kao u terapiji održavanja sa niskim dozama. U jednom istraživanju, gdje su neposredno u odnosu na učinkovitost terapije održavanja standardnih i niskim dozama i liječenje provodi samo kod pojave simptoma, pokazalo se da je u konstantnom niske doze ukupnoj dozi (po perioda ispitivanja) je manji i psihotične simptome ponavljanje brzina ispod , nego kada se tretiraju samo egzacerbacije. Međutim, obje ove krugovi su smanjili učinke antipsihotika na pacijenta i težini negativnih simptoma u usporedbi s suportivna terapija sa standardnim dozama. Ipak, do kraja studijskog razdoblja od dvije godine, učestalost egzacerbacija u skupinama s alternativnim pristupima bila je veća nego u bolesnika koji su na terapiji održavanja sa standardnom dozom, ali nije bilo značajne razlike u težini psihotičnih simptoma.

Navedeni podaci omogućuju nam formuliranje sljedećih preporuka.

1. Za većinu pacijenata, dugotrajna terapija održavanja s konstantnim dozama antipsihotika je optimalna.
2. Doze tipičnih neuroleptika bi trebale biti značajno niže od onih koje su prethodno uzete (600-1000 mg klorpromazina). Trenutno se prihvaćaju doza od 200-400 mg, au mnogim pacijentima su učinkovite doze od 150-300 mg (u ekvivalentu klorpromazina).
3. Depot preparati poboljšavaju usklađenost pacijenata koji se slažu s ovom vrstom liječenja. Najveće iskustvo terapije održavanja s niskim dozama dobiveno je upotrebom skladišnih pripravaka. Ako je moguće, redovito praćenje bolesnika flufenazin decanoate 12,5 mg se daje jedanput svaka 2-3 tjedna i 25-50 mg haloperidol decanoate - jednom u 4 tjedna, resperidon (consta) 25-75 mg - jednom u 2 tjedna , Ove doze daju potrebni učinak kod većine pacijenata. Uz povremene pogoršanje psihoze moguće je dodatno propisivanje antipsihotika nekoliko tjedana.
4. U bolesnika koji odbijaju dugotrajnu primjenu antipsihotika, kao i s produljenom remisijom nakon jedne psihotične epizode, terapija se provodi samo uz pogoršanje.
5. Trajne nuspojave pokazuju smanjenje doze.
6. Pojave prvih simptoma tardivna diskinezija - oznaka za terapiju održavanja otkazivanje (nastavak primanje neuroleptik samo tijekom pogoršanja psihoze), značajno smanjenje u dozi neuroleptičkog klozapin ili njegovu zamjenu.

Ove preporuke mogu se revidirati nakon što se pojave rezultati studija potporne terapije neurolepticima nove generacije. Već postoje dokazi o većoj učinkovitosti klozapina u prevenciji egzacerbacija kod kroničnih bolesnika otpornih na tipične neuroleptike. Relativni rizik od ekstrapiramidalnih nuspojava omogućuje očekivanje da će pacijenti bolje slijediti preporuke liječnika, što će poboljšati učinkovitost liječenja. Međutim, s obzirom na neuroleptike nove generacije, nije jasno daje li njihovo smanjenje doze im omogućeno da optimiziraju omjer rizika i učinkovitosti. S druge strane, važno je usporediti rezultate terapije održavanja s atipičnim antipsihoticima i malim dozama tipičnih neuroleptika. Liječenje risperidonom u dozi od 4 mg / dan imat će nedvojbene prednosti u odnosu na imenovanje haloperidola u dozi od 15-20 mg na dan. Ipak, ostaje nejasno hoće li se te prednosti zadržati ako se usporedimo s haloperidolom u dozi od 4-6 mg dnevno ili fluphenazin dekanoatom u dozi od 12,5 mg jednom svaka tri tjedna. Naravno, odabire se lijek i omjer troškova i učinkovitosti.

Otpornost na liječenje šizofrenije

Djelomični ili neadekvatni učinak liječenja jedan je od najtežih problema farmakoterapije shizofrenije. U prošlosti, kako bi se prevladala rezistencija na liječenje, doza se mijenjala ili su propisana dodatna sredstva kao što su litijeve soli, antikonvulzivi ili benzodiazepini. Pojavom klozapina, nova generacija antipsihotika počela se upotrebljavati šire u liječenju takvih bolesnika. To je zbog činjenice da su atipični antipsihotici učinkovitiji ili manje vjerojatno da će izazvati nuspojave od tradicionalnih lijekova.

Otporom na terapiju podrazumijeva se očuvanje psihotičnih simptoma (iskrivljena percepcija stvarnosti i neorganiziranje ponašanja) i povezanih poremećaja, usprkos odgovarajućoj farmakoterapiji.

Tipični antipsihotici

Tipični neuroleptici dulje su vrijeme ostali lijekovi izbora za liječenje shizofrenije. Njihova učinkovitost smatra se ekvivalentnim. Samo jedna od više od 100 usporednih studija otkrila je razlike u učinkovitosti. U kontroliranim ispitivanjima, manje od 5% bolesnika rezistentnih na jedan od tipičnih neuroleptika, uspio uspjeti zamjenom s drugim konvencionalnim lijekom. Prilikom odabira lijek vođeni uglavnom od želje da se smanji rizik od nuspojava i da bi mogli mijenjati dozu. High-grade alata kao kakgaloperidoli flufenazin, veća je vjerojatnost da će izazvati ekstrapiramidalnih nuspojava, ali su manje vjerojatno da će uzrokovati pospanost i ortostatsku hipotenziju nisu agenti niskim potencijalom kao što su klorpromazin i tioridazinom. Haloperidol i flufenazin - samo neuroleptici, koji postoje u obliku depo pripravak za parenteralnu primjenu. Omogućuju poboljšanje usklađenosti i ponekad - kako bi dobili izraženiji učinak.

Izbor antipsihotika za određeni pacijent ovisi o učinkovitosti i podnošljivosti lijekova koji su im ranije bili propisani. U nedostatku kliničkog poboljšanja nakon tri tjedna liječenja, potrebno je provjeriti treba li pacijent pratiti propisani režim liječenja mjerenjem razine lijeka u krvi. Ako pacijent savjesno uzme lijek, u nedostatku vidljivog poboljšanja nakon 4-8 tjedana treba razmisliti o promjeni lijeka.

Aplikacijska nehrđaju

S neučinkovitosti tipičnih neuroleptika, lijekovi izbora su atipični antipsihotici. Od ove skupine najčešće se koriste četiri lijeka: klozapin, risperidon, olanzapin i kvetiapin.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapin

Preporuča se upotreba kada se, uz pomoć tipičnih neuroleptika, nije moguće postići željeni učinak, bilo zbog niske učinkovitosti lijeka, bilo zbog teških nuspojava. Klozapin ostaje jedini lijek čija je sposobnost prevladavanja otpornosti na liječenje shizofrenije, uspostavljena prema strogim kriterijima, dokazana.

Unatoč značajnoj kliničkoj učinkovitosti klozapina, svi bolesnici ne koriste ga za poboljšanje društvene prilagodbe i smanjenje troškova održavanja bolesnika, posebno u prvoj godini terapije. Dio toga može se objasniti činjenicom da se klozapin obično propisuje bolesnicima koji se teško liječe i dugo provode u psihijatrijskim bolnicama. Osim toga, koristi ga ograničeni krug psihijatara koji su navikli na rad s njom. Druge studije pokazuju da je dugotrajno liječenje klozapinom ekonomično u smislu isplativosti.

Optimalna strategija za primjenu klozapina je postupno povećanje doze. Učinak se može očekivati pri uzimanju lijeka u dozi od 200-600 mg / dan. Samo uz dobru podnošljivost doze lijeka može se povećati iznad 600 mg / dan. Ne preporuča se povećati dozu klozapina s pojavom mioklonskih trzajica, koji mogu poslužiti kao prekursori epileptičkih napadaja. U bolesnika koji reagiraju na klozapin, poboljšanje se obično javlja unutar 8 tjedana nakon postizanja optimalne doze.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidon

Risperidon učinkovito suzbija pozitivne simptome shizofrenije. Osim toga, pri propisivanju lijeka u dozi do 6 mg / dan, rizik od razvoja ekstrapiramidalnih poremećaja nije veći od onih placeba. Međutim, u dozi od 10 mg / dan ili više, lijek uzrokuje ekstrapiramidalne poremećaje, a ova nuspojava ovisi o dozi. Stoga niske i visoke doze risperidona mogu imati različiti klinički učinak. Nema dokaza da su visoke doze risperidona (8 mg / danu ili više) učinkovitije, tako da za većinu pacijenata dozu od 2 do 6 mg dnevno smatra optimalnim.

Iako postoje dokazi da risperidon je učinkovitiji od haloperidol, ostaje pitanje da li to ima prednosti u odnosu tipičnih antipsihotika otpornosti na liječenje shizofrenije, osnovan u skladu s jasnim kriterijima. Iako slučajevi zabilježeni su kada se risperidon poboljšalo stanje pacijenata koji su prethodno odgovorili na liječenje slabo, ove studije bili su otvoreni ili retrospektivna u prirodi i nisu bili pod kontrolom.

U jednoj od takvih istraživanja pokazalo se da u liječenju kroničnih bolesnika risperidon nije inferiorni u učinkovitosti klozapina. Međutim, u ovom radu bolesnici nisu bili podijeljeni na temelju otpornosti na terapiju, štoviše, studija nije bila dovoljno opsežna da bi se ispravno uspoređivala učinkovitost dvaju lijekova.

Čvrsto je utvrđeno da risperidon nije učinkovit u bolesnika koji su rezistentni na klozapin. No postoje izvještaji o njegovoj sposobnosti da poboljšaju kvalitetu života i smanjuju trajanje hospitalizacije kod bolesnika koji su otporni na terapiju. Budući da je risperidon mnogo sigurniji od klozapina i bolje podnosi nego tipični antipsihotici, preporučuje se rezistentni bolesnik propisati risperidon prije prelaska na klozapin.

Olanzapin

Blizu klozapinu za farmakološko djelovanje i djelotvorno u shizofreniji, pogodnom za liječenje neurolepticima. Rijetko uzrokuje ekstrapiramidalne poremećaje od tipičnih neuroleptika, a akathisia kada se liječi lijekom pojavljuje se na istoj frekvenciji kao i kod placeba. U otvorenom kliničkom ispitivanju, olanzapin je bio djelotvoran u omjeru pacijenata koji su bili pouzdano otporni na antipsihotičku terapiju. Međutim, u dvostruko slijepoj studiji, ovaj rezultat nije mogao biti potvrđen; bilo je samo smanjenje razine anksioznosti i depresije. U najučinkovitijoj dozi (15-25 mg / danu), olanzapin je značajno bolji od klorpromazina. Olanzapin se može dati pacijentima otpornih na tipične neuroleptike, ali malo je vjerojatno da će značajno poboljšati status pacijenata otpornih na risperidon.

Kvetianin

Ima veći afinitet za serotonin (5-HT1A) nego za dopaminske receptore. To je antipsihotik sa relativno niskom aktivnošću. Najveći učinak je u dozi od 300-450 mg / dan, poput klozapina. Lijek je sigurniji od tipičnih neuroleptika, a vjerojatnost razvoja ekstrapiramidalnih poremećaja (uključujući akatisiju) kada se upotrebljava nije viša od placeba.

U slučaju vvedepina, pacijenti koji su otporni na terapiju, treba imati na umu slijedeće točke.

1. Otpornost na terapiju određena je prisutnošću postojanih psihotičnih poremećaja ili drugih teško kontroliranih psihopatoloških manifestacija.
2. Otpor terapije je spektar uvjeta, a pacijenti koji su apsolutno otporni (vatrostalni) za liječenje čine najteži dio ovog spektra.
3. Klozapin je najučinkovitiji antipsihotični lijek kod bolesnika koji su otporni na terapiju.
4. Iako su neuroleptici nove generacije sigurniji od klozapina i tipičnih antipsihotika, njihova učinkovitost u pacijenata otpornih na liječenje nije definitivno određena.

Liječenje shizofrenije alternativnim metodama

Ako tradicionalni tretman shizofrenije nije bio uspješan, treba ga liječiti alternativnim terapijama. To uključuje pomoćne lijekove, rezerpin i elektrokonvulzivnu terapiju (ECT). Budući da se učinkovitost tih metoda ne može smatrati dokazanom, ona se mogu koristiti samo u određenim situacijama.

Litij pripravci

Dodavanje litijevog preparata omogućava nekim pacijentima sa shizofrenijom da prevladaju otpornost na liječenje. Da bi se procijenila učinkovitost litijuma, dovoljan je 4-tjedni probni tečaj. Iako je litija učinkovitiji kod bolesnika s afektivnim poremećajima, njegova svrha također daje pozitivan rezultat u ostalim kategorijama bolesnika. Prema nekim izvorima, litij smanjuje neprijateljstvo kod otpornih pacijenata i može biti osobito korisno u stimulaciji.

Iako su studije o učinkovitosti litijuma (kao pomoćnog lijeka) u bolesnika s rezistentnom shizofrenijom dale pozitivne rezultate, provedene su u malim skupinama bolesnika. Dakle, učinkovitost litij ne može se smatrati dokazanim. Pazite da koristite kombinaciju litija s tipičnim neuroleptikom ili klozapinom zbog rizika od delirija i encefalopatije.

Antikonvulzivi

Karbamazepin i valproična kiselina su učinkoviti u bipolarnom afektivnom poremećaju s psihotičnim manifestacijama. Međutim, često se koriste kao pomoć kod shizofrenije. Nekoliko kontroliranih studija pokazalo je nesumnjivu učinkovitost karbamazepina kao pomoćnog sredstva kod bolesnika s shizofrenijom, ali je mali broj pacijenata uključen u ove studije. Pozitivne promjene općenito su bile umjerene i zabrinute, poput ponašanja i društvene prilagodbe. Karbamazepin ne može služiti kao alternativa neurolepticima, jer ne može spriječiti ponavljanje shizofrenije.

Karbamazepin treba koristiti s oprezom, jer može uzrokovati dezorijentaciju, ataksiju i agranulocitozu. Osim toga, karbamazepin je u stanju smanjiti koncentraciju haloperidola u krvi za oko 50%. S obzirom na opasnost od toksičnog hepatitisa, treba paziti kad se primjenjuje valproična kiselina.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepina

Postoji nekoliko izvještaja o upotrebi benzodiazepina kao adjuvansa u shizofreniji koja je otporna na liječenje. Nalazili su se neujednačeni rezultati: u nekim studijama s dvostruko slijepom kontrolom pokazalo se pozitivan učinak benzodiazepina, dok je u drugima njihova upotreba bila neučinkovita. Budući da pacijenti sa shizofrenijom često imaju razdražljivost i anksioznost, ne čudi da su često propisani benzodnazepini. No, treba pribjeći oprez u propisivanju tih lijekova, budući da njihova upotreba može dovesti do trajne pospanosti, umora, ataksije, ovisnosti o drogama, disinhibicije ponašanja. Osim toga, benzodnazepini mogu potencirati toksični učinak klozapina. Anksiolitici u shizofreniji primarno se koriste za zaustavljanje uzbude ili liječenja prodromalnih simptoma (simptomi ranog recidiva) kod pacijenata koji odbijaju uzimati antipsihotike.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresivi

U mnogih bolesnika s shizofrenijom za vrijeme akutne epizode postoje manifestacije depresije, au kroničnoj fazi često su demoralizirani. Neuroleptici mogu pogoršati simptome depresije. U prošlosti, antidepresivi su rijetko korišteni u shizofreniji, zbog straha da mogu izazvati psihozu. Vjerojatnost ovog, očigledno, je beznačajna. Općenito, učinkovitost antidepresiva u većini pacijenata sa shizofrenijom je vrlo umjerena, ne uklanjaju stanje demoralizacije. Unatoč tome, pacijenti s ustrajnom depresijom ili depresivnim epizodama koji se pojavljuju odvojeno od psihotičnih poremećaja trebaju biti propisani antidepresivi u najnižim djelotvornim dozama. Postoji dokaz sposobnosti klozapina da pozitivno utječe na depresivno raspoloženje i smanji rizik od samoubojstva.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Ostali tretmani za shizofreniju

Iako je nekoliko studija u posljednjih nekoliko godina pokazala pozitivan učinak beta-blokatora i rezerpina za vatrostalne liječenje shizofrenije, kontrolirana ispitivanja tih lijekova uz primjenu suvremenih dijagnostičkih kriterija provedeno. Stoga praktički nema dokaza učinkovitosti dugotrajne terapije s barem jednim od tih lijekova.

Kontrolirana ispitivanja ECT-a u shizofreniji koja je otporna na liječenje također nisu provedena. Prije uvođenja klozapina provedeno je nekoliko studija ECT-a, što je pokazalo da može biti učinkovito kod pacijenata otpornih na terapiju lijekovima, iako je taj učinak bio izraženiji kod bolesnika s malim propisom o bolesti. Dvije otvorene studije pokazale su da ECT može imati pozitivan učinak na bolesnike koji su otporni na clovozapin. Međutim, stabilnost dobivenog rezultata i dugoročne učinkovitosti ECT nisu bili prijavljeni.

Da bi se povećala učinkovitost antipsihotične farmakoterapije, trebalo bi slijediti sljedeća načela.

1. Točna definicija terapeutskog cilja - simptomi, čija će korekcija biti usmjerena na liječenje. Neuroleptici su učinkovitije u liječenju pozitivnih simptoma shizofrenije, koji uključuju halucinacije, iluzije, poremećaje razmišljanja i neadekvatno ponašanje. Lijekovi nove generacije također mogu utjecati na negativne simptome, kao što su socijalna izolacija, izolacija i otpuštanje utjecaja, osobito ako su uzrokovane tipičnim neurolepticima. Klozapin je naročito učinkovit u liječenju neprijateljskih, agresivnih bolesnika s psihozom. Izbor terapeutskog cilja omogućava jasnije ocjenjivanje učinkovitosti lijeka.
2. Procjena učinkovitosti antipsihotika je moguća tek nakon što je imenovan u optimalnim dozama dovoljno dugo. Ovo pravilo je osobito važno da se pridržava uključivanja u režim liječenja pomoćnih lijekova. Inače, u budućnosti, može postojati nepremostive poteškoće pri odabiru optimalne terapije. Tipični antipsihotici često su propisani prevelikom dozom, što negativno utječe na učinkovitost liječenja (čak i kod akutne psihoze) zbog nuspojava i niske sukladnosti pacijenata.
3. Treba imati na umu da razlog očigledne otpornosti na liječenje može biti slaba tolerancija lijeka, nepoštivanje sheme liječenja (neusklađenost). Neodgovarajuća socijalna podrška ili nedostatak psihosocijalne skrbi može stvoriti pojavu otpornosti na liječenje. Stoga, prije prepoznavanja određenog lijeka nedjelotvornim, trebali biste isključiti te čimbenike. Iako za većinu antipsihotika nije točno utvrđen raspon terapeutskih doza, mjerenje koncentracije lijeka u krvi može biti korisno, jer pomaže u provjeravanju da li pacijent redovito uzima lijek.
4. Potrebno je precizno procijeniti djelotvornost monoterapije jednim ili drugim lijekom prije nego što se prebacite na kombinaciju lijekova. Liječnik često pokušava (ponekad pod vanjskim pritiskom) podići takav tretman koji bi brzo spasio pacijenta od svih psihopatoloških manifestacija. Ali treba imati na umu da sposobnost poboljšanja učinkovitosti neuroleptičke terapije nije dokazana ni za kakvu pomoćnu pomoć. Neprijateljstvo, razdražljivost, nesanica, izolacija može biti posljedica psihoze i može se regresirati samo u pozadini uspješne antipsihotičke terapije.
5. Izbor lijeka se provodi uzimajući u obzir rizik ekstrapiramidalnih nuspojava. Neuroleptici nove generacije učinkoviti su u dozama koje ne uzrokuju ekstrapiramidalne komplikacije u većini pacijenata. Ovo izbjegava trajne nuspojave, što je razlog za nisku učinkovitost liječenja.
6. Važno je zadržati pozitivan terapeutski stav. Svake godine izbor antipsihotika postaje sve rašireniji. Potrebno je poduprijeti pacijenta u uvjerenju da će čak i kod najtežih mentalnih bolesti naći djelotvorno liječenje.
7. Treba obratiti pozornost na društveno-psihološke čimbenike, zaštititi pacijenta od stresa, pridonijeti odgovarajućem razumijevanju bolesti i njegovoj obiteljskoj prirodi bolesti - to značajno povećava učinkovitost liječenja.

Atipični antipsihotici imaju drugačiji mehanizam djelovanja od tipičnih lijekova, pa bi liječnici trebali iskoristiti posebne učinke različitih skupina lijekova, pokušavajući pomoći pacijentima koji su otporni na terapiju. Do sada je klozapin - jedini lijek koji može nadvladati terapijski otpor. Utvrditi učinkovitost drugih novih generacija lijekova u liječenju shizofrenije, otpornih na terapiju, trebala bi biti u dobro planiranim studijama s dvostruko slijepom kontrolom i primjenom jasnih kriterija za odabir bolesnika.

Uklanjanje negativnih simptoma shizofrenije

Iako u većini slučajeva terapijske rezistencije naglasak je na postojanosti pozitivnih simptoma, sve se više prepoznaje važnost problema povezanih s trajnim negativnim simptomima. U dvostruko slijepom studije su pokazale da klozapin i druge nove generacije antipsihotika (risperidon, olanzapin, kvetiapin) su učinkovitiji na negativne simptome od tipičnih antipsihotika. No ostaje nejasno jesu li ti lijekovi izravno utječu na primarne negativne simptome shizofrenije ili je li to posljedica slabljenja drugih simptoma.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Liječenje komorbidnih stanja

Depresija

Mnogi bolesnici s shizofrenijom, koji se liječe tipičnim neurolepticima, razvijaju trajne simptome depresije nakon izlaska iz pogoršanja. U tim slučajevima morate pokušati identificirati pacijentove ekstrapiramidalne nuspojave, procijeniti težinu negativnih simptoma i učinkovitost liječenja. Ako su ovi uzroci depresivnog raspoloženja isključeni, onda dijagnosticirajte "postpsihotičnu depresiju" i propisajte antidepresive. Lijekovi izbora u tim slučajevima su selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI), budući da, za razliku od tricikličkih antidepresiva, nedostaje im holinoliticheskogo što može zakomplicirati oporavak pacijenta i njegu. Osim toga, s predoziranjem SSRIs, rizik od smrti je niži od onih kod tradicionalnih antidepresiva.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Ovisnost

Mnogi ljudi s dugotrajnom shizofrenijom ili shizofrenom poput psihoze razvijaju ovisnost. Ti bolesnici moraju biti prepoznati i tretirani pravodobno. Mnogi od njih imaju učinkovit program "12 koraka". Važno je kombinirati s upotrebom antipsihotika, koji pomažu u održavanju remisije kod bolesnika. Budući da zloupotreba tvari povećava rizik od razvijanja tardive diskinezije, ovi pacijenti trebaju propisati atipične antipsihotike kad god je to moguće.

[81], [82]

Psihogeni nolidipsija

Pacijenti s kroničnom psihozom često pate psihogenom polidipsijom. Ovaj poremećaj se pojavljuje drugi put, zbog neispravnosti u mozgu mehanizama koji potiskuju osjećaj žeđi i često se ne posvećuju terapiji bihevioralnom ponašanju. Psihogena polidipsia je potencijalno opasna komplikacija, jer može dovesti do smanjene funkcije bubrega i srca. U ovom slučaju, lijek izbora su neuroleptici s minimalnim kolinolitičkim djelovanjem, na primjer, risperidon ili sertindol. U odsustvu učinka, primjena klozapina, koja može biti korisna u kroničnoj psihogenoj polidipsiji, je moguća, smanjujući, s jedne strane, psihotične simptome i, s druge strane, potrošnju vode.

Nepoštivanje propisa liječnika (nesposobnost pacijenata)

Pacijenti s dugotrajnom shizofrenijom i psihotičama sličnom shizofreniji teško prate upute liječnika. Budući da mnogi od njih ne mogu adekvatno procijeniti svoje stanje, s vremenom često prestanu obavljati poslove liječnika. Uzrok nepoštivanja propisa može biti nuspojava i nedostatak očitog učinka liječenja za pacijenta. Ako se sumnja da je pacijent prestala udovoljavati režimu liječenja, nužno je podvrgnuti temeljitom ispitivanju kako bi se otkrile čak i minimalne manifestacije ekstrapiramidalnih poremećaja i akatizija. Često, ovi simptomi, koji se ne mogu primijetiti tijekom pregleda, mogu jako narušiti pacijenta. Njihova aktivna terapija značajno povećava usklađenost. Kako bi se izbjegao razvoj ekstrapiramidalnih poremećaja, može se zahtijevati oprezna korekcija doze antipsihotika, što omogućuje očuvanje antipsihotičkog učinka, ali umanjujući nuspojave. Od novih generacija lijekova, minimalni rizik ekstrapiramidalnih komplikacija, uz klozapin, je karakterističan za sertindol i kvetiapin. Olanzapin i risperidon mogu uzrokovati ekstrapiramidalne poremećaje (iako u manjoj mjeri od tipičnih neuroleptika), što zahtijeva redovito praćenje stanja pacijenata. Konkretno, vjerojatnost razvoja ekstrapiramidnih komplikacija kod upotrebe risperidona postaje značajna ako njegova doza prelazi 8 mg / dan.

Ako pacijenti ne slijede preporuke, unatoč nedostatku nuspojava, preporučuje se propisivanje skladišta lijekova. Trenutno se koriste dva takva lijeka: haloperidol dekanoat i fluphenazin dekanoat. Haloperidol dekanoat se propisuje u dozi od 25 do 100 mg intramuskularno jednom svaka 4 tjedna. Iako liječenje ponekad počinje s većom dozom, tolerancija lijeka je veća ako njegova doza ne prelazi 100 mg. Fluphenazin dekanoat je propisan u dozi od 25-50 mg intramuskularno jednom svaka 3-4 tjedna. Pri korištenju skladišnih pripravaka potrebno je pažljivo ispitati pacijenta za ekstrapiramidalne poremećaje i pokušati pronaći minimalnu učinkovitu dozu (Schooler, 1996).

Trajne nuspojave

Ako pacijent razvije ustrajnu bradikineziju ili krutost mišića, čini se da je doza neuroleptike previsoka i treba biti smanjena. Ako ovi simptomi nastave nakon smanjenja doze, lijek koji je uzimao pacijent trebao bi biti zamijenjen neuroleptikom drugog razreda. Ako se pacijent tretira tipičnim neuroleptikom, preporučuje prebacivanje na jedan od atipičnih lijekova. Bradikinezija i rigidnost mišića mogu se regresirati u roku od nekoliko mjeseci nakon povlačenja tipičnog neuroleptika, budući da se lijek nastavlja lagano otpuštati iz "skladišta". Stoga je važno objasniti pacijentu da se nakon prelaska na novi lijek, poboljšanja mogu očekivati tek nakon nekoliko tjedana.

Slično tome, s upornom akatizirom, trebali biste pokušati smanjiti dozu neuroleptike, ali prije - kako biste saznali ne prelazi li minimalnu učinkovitu dozu. Ako akathisia nastavi, dodatak propranolola ili drugog beta-blokera može pomoći. Ponekad je smisleno prebaciti se na antipsihotičnu drogu druge klase, uključujući i od jedne atipične neuroleptičke do druge. Ako i nije moguće ispraviti akathisiju, tada je preporučljivo administrirati klozapin.

Pacijenti koji uzimaju antipsihotike često imaju probleme u seksualnoj sferi, na primjer, imaju nedostatak podmazivanja ili impotencije. Žene mogu imati amenoreju ili dismenoreju; u muškaraca, kao iu žena, moguća je galaktoreja, nježnost i oticanje mliječnih žlijezda. Smanjena montaža i kršenje podmazivanje, bolan spolni odnos može biti posljedica i uzimanja lijekova s teškim holinoliticheskoy aktivnosti - uz ove komplikacije ne mogu nositi snižavanjem doze ili propisati minimalnu holinoliticheskoy aktivnosti. Lijekovi s teškim adrenoblokacijskim svojstvima također mogu uzrokovati poremećaje u području genitalija. Dakle, izvijestili smo o kršenju ejakulacije na pozadini liječenja tioridazinom; vjerojatno isto može biti uzrokovano drugim neurolepticima. U takvim slučajevima, također se pokazuje smanjenje doze lijeka, a ako je ova mjera nedjelotvorna, lijek se mijenja. Oticanje i osjetljivost grudi, menstrualne poremećaje može biti povezano s povećanim razinama prolaktina, koja je uzrokovana prima neuroleptik, učinkovito blokira receptore dopamina. Slične komplikacije opažene su pri korištenju tipičnih antipsihotika, naročito lijekova s visokim potencijalom i pri uzimanju risperidona. Iako u ovom slučaju, smanjenje doze lijeka može pomoći, često se ispostavlja da je potrebno prebaciti se na drugu klasu lijeka.