Liječenje shizofrenije

Neuroleptici su glavna klasa lijekova koji se koriste za liječenje shizofrenije. Podijeljeni su u dvije glavne kategorije: tipični neuroleptici i atipični neuroleptici. Farmakološka svojstva, uključujući nuspojave, svake od ovih kategorija lijekova opisana su u nastavku.

Liječenje shizofrenije tipičnim neurolepticima

Većini pacijenata sa shizofrenijom teško je provesti učinkovite rehabilitacijske programe bez antipsihotika. [ 1 ] Liječenje shizofrenije započelo je 1952. godine otkrićem antipsihotičnih svojstava klorpromazina (Delay i Deniker, 1952.). Nakon što je učinkovitost klorpromazina dokazana u multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, počeli su se pojavljivati novi lijekovi za liječenje shizofrenije. Iznimno je važno odmah započeti liječenje lijekovima, posebno unutar pet godina od prve akutne epizode, budući da se tada događa većina promjena u mozgu povezanih s bolešću. Ovi agensi, koji pripadaju tipičnim (tradicionalnim) neurolepticima, podijeljeni su u pet skupina.

Razlikuju se sljedeći tipični neuroleptici:

• Fenotiazini
• Alifatski (npr. klorpromazin)
• Piperazini (npr. lerfenazin, trifluoperain, flufenazin)
• Piperidini (npr. tioridazin)
• Bugerofenoni (npr. haloperidol)
• Tioksanteni (npr. tiotiksen)
• Dibenzoksazepini (npr. loksapin)
• Dihidroindoloni (npr. molindon)

Mehanizam djelovanja

Antipsihotički učinak svih neuroleptika, s izuzetkom klozapina, usko je povezan s njihovom sposobnošću blokiranja dopaminskih D2 receptora. Dopaminski D2 receptori lokalizirani su u bazalnim ganglijima, nucleus accumbens i frontalnom korteksu, gdje igraju vodeću ulogu u regulaciji protoka informacija između moždane kore i talamusa. [ 2 ], [ 3 ] Dakle, tipični neuroleptici mogu pomoći u vraćanju homeostaze ovog sustava. Pretpostavlja se da na staničnoj razini tipični neuroleptici djeluju blokiranjem depolarizacije nigrostrijatalnih (stanična skupina A9) i mezolimbičkih (stanična skupina A10) dopaminergičnih neurona. Međutim, terapijski učinak pojavljuje se ranije nego što dođe do blokade depolarizacije, u vezi s čime se pretpostavlja da ovaj fiziološki učinak može spriječiti razvoj tolerancije na neuroleptike. Sposobnost dopaminomimetičkih sredstava poput amfetamina, metilfenidata, L-DOPA da izazovu paranoidnu psihozu sličnu manifestacijama shizofrenije dodatni je argument u prilog pretpostavci o ključnoj ulozi dopaminergičkog sustava u mehanizmu djelovanja neuroleptika. Međutim, s obzirom na nedostatak veze između metabolizma dopamina i reakcije na neuroleptike, kao i otpornost brojnih pacijenata na tipične neuroleptike, može se zaključiti da je dopaminergička aktivnost samo jedan od mogućih čimbenika uključenih u patogenezu shizofrenije. [ 4 ]

Za smanjenje pozitivnih simptoma shizofrenije, mora biti uključeno najmanje 60–65% D2 receptora. [ 5 ] Tipični neuroleptici također djeluju u različitom stupnju na druge receptore: serotoninske (5-HT1C i 5-HT2A), muskarinske, alfa- i beta-adrenergičke receptore, kao i dopaminske D1-, D3- i D4-receptore. Klozapin i neuroleptici nove generacije imaju veći afinitet za neke od ovih receptora nego za dopaminske D2-receptore.

Nuspojave tipičnih neuroleptika

Tipični neuroleptici uzrokuju širok raspon nuspojava. Neuroleptici visoke potentnosti poput flufenazina i haloperidola vjerojatnije će uzrokovati ekstrapiramidne učinke, dok neuroleptici niske potentnosti poput klorpromazina ili tioridazina vjerojatnije će uzrokovati pospanost i ortostatsku hipotenziju.[ 6 ]

Spektar nuspojava za svaki lijek ovisi o karakteristikama njegovog farmakološkog djelovanja. Dakle, neuroleptici s jačim antikolinergičkim učinkom češće uzrokuju poremećaj akomodacije, zatvor, suha usta i zadržavanje urina. Sedativni učinak tipičniji je za lijekove s izraženim antihistaminskim učinkom, a ortostatska hipotenzija tipična je za lijekove koji blokiraju alfa1-adrenergičke receptore. Tolerancija se obično razvija na učinke povezane s blokadom histamina i alfa1-adrenergičkih receptora. Blokada kolinergičkog, noradrenergičkog ili dopaminergičkog prijenosa neurolepticima može uzrokovati niz poremećaja u spolnoj sferi, uključujući amenoreju ili dismenoreju, anorgazmiju, poremećaj podmazivanja, galaktoreju, oticanje i bolnost mliječnih žlijezda te smanjenu potenciju. Nuspojave u spolnoj sferi uglavnom se objašnjavaju kolinergičkim i adrenergičkim blokirajućim svojstvima ovih lijekova, kao i povećanjem lučenja prolaktina zbog blokade dopaminskih receptora.

Najozbiljnije nuspojave povezane su s utjecajem tipičnih neuroleptika na motoričke funkcije. Oni su najčešći razlog prekida uzimanja lijeka. Tri glavne nuspojave povezane s utjecajem na motoričku sferu uključuju rane ekstrapiramidne poremećaje, tardivnu diskineziju i neuroleptički maligni sindrom. [ 7 ]

Glavne nuspojave

Središnji živčani sustav

• Kršenje termoregulacije
• Ekstrapiramidalni poremećaji
• Neuroleptički maligni sindrom
• Pospanost
• Epileptički napadaji

Kardiovaskularni sustav

• EKG promjene
• Ortostatska hipotenzija
• Tahikardija
• Tahikardija "Pirueta"

Koža

• Alergijske reakcije
• Povećana osjetljivost kože na svjetlost

Endokrine žlijezde

• Amenoreja
• Galaktoreja
• Seksualna disfunkcija
• Debljanje

Gastrointestinalni trakt

• Kolestatska žutica
• Zatvor

Krvni sustav

• Agranulocitoza
• Leukopenija

Oči

• Poremećaj akomodacije
• Retinitis pigmentosa

Mokraćni sustav

• Zadržavanje urina

Rani ekstrapiramidalni sindromi

Rani ekstrapiramidni sindromi uključuju parkinsonizam, distoniju i akatiziju. [ 8 ] Smatra se da su parkinsonovski simptomi (izraz lica nalik maski, akinezija, tremor u mirovanju, ukočenost) povezani s blokadom dopaminskih D2 receptora u bazalnim ganglijima. Ovi simptomi javljaju se ubrzo nakon početka uzimanja neuroleptika i, ako se ne isprave, mogu trajati dugo vremena. Važno ih je razlikovati od izvana sličnih negativnih simptoma shizofrenije, poput emocionalne otuđenosti, otupljenja afekta i apatije. Za ispravljanje parkinsonovih simptoma propisuje se antikolinergik (na primjer, benzotropin ili triheksifenidil), smanjuje se doza neuroleptika ili se zamjenjuje lijekom nove generacije.

Akutna distonična reakcija obično se manifestira kao iznenadne kontrakcije mišića lica, vrata ili trupa, poput tortikolisa, okulogirne krize ili opistotonusa. Poput parkinsonizma, akutna distonična reakcija obično se javlja tijekom prvih dana liječenja. Obično dobro reagira na intramuskularne injekcije difenhidramina ili benzotropina. Kasna distonija obično zahvaća mišiće vrata i, za razliku od akutne distonične reakcije, slabije reagira na antikolinergike.

Akatizija je karakterizirana osjećajem unutarnjeg nemira i potrebom za kretanjem (npr. hodanjem) i obično se pojavljuje rano u liječenju. Iako se akatizija može razviti zajedno s drugim ekstrapiramidnim poremećajima, često se pojavljuje izolirano. [ 9 ] Akatizija je teško podnošljiva za pacijente i može biti uzrok agresivnog ponašanja ili pokušaja samoubojstva.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardivna diskinezija

Tardivna diskinezija (TD) manifestira se nevoljnim pokretima koji mogu zahvatiti bilo koju mišićnu skupinu, ali najčešće mišiće jezika i usta. U prvih 8 godina liječenja neurolepticima, TD se javlja kod otprilike 3-5% pacijenata. Utvrđeno je da 20-25% mladih i pacijenata srednje dobi liječenih tipičnim neurolepticima razvije barem blage manifestacije TD, a njezina prevalencija je još veća kod starijih osoba. Tardivna diskinezija obično je komplikacija dugotrajne primjene tipičnih neuroleptika, a trajanje terapije glavni je faktor rizika za njezin razvoj. Međutim, opisani su slučajevi u kojima su se manifestacije TD pojavile kod pacijenata koji nisu liječeni od shizofrenije. [ 22 ] TD se češće razvija kod starijih žena i pacijenata s afektivnim poremećajima. Pretpostavlja se da je TD uzrokovan povećanjem broja dopaminskih receptora u striatumu, iako GABAergički i drugi neurotransmiterski sustavi također mogu biti uključeni u njezinu patogenezu. Težina PB varira, ali u većini slučajeva je blaga. U teškim slučajevima, Parkinsonova bolest može onesposobiti pacijenta i često je nepovratna. [ 23 ]

Iako je predložen niz sredstava i metoda za liječenje Parkinsonove bolesti (PB), ne postoji univerzalno učinkovita terapija za PB. Pretpostavlja se da vitamin E može imati umjeren učinak u ovom stanju. Najučinkovitija mjera za PB je smanjenje doze neuroleptika, ali to nije uvijek moguće. Stoga, umjerena ili teška PB može poslužiti kao indikacija za prelazak na klozapin ili drugi atipični neuroleptik. [ 24 ]

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom (NMS) rijetka je i po život opasna komplikacija neuroleptičke terapije. Karakteriziraju ga mišićna rigidnost, hipertermija, autonomna disfunkcija i promjene mentalnog stanja. NMS karakterizira leukocitoza i povećana aktivnost serumske kreatin fosfokinaze (CPK). [ 25 ] Ovo stanje može dovesti do rabdomiolize i akutnog zatajenja bubrega. Čimbenici rizika za NMS uključuju infekcije, dehidraciju, fizičku iscrpljenost, djetinjstvo ili starost i brze promjene doze neuroleptika. Incidencija NMS-a je 0,2% do 3,2%. [ 26 ]

Patogeneza ovog sindroma nije jasna, ali se pretpostavlja da se razvija kao posljedica prekomjerne blokade dopaminskih receptora i smanjene aktivnosti dopaminergičkog sustava. NMS treba razlikovati od moždanog udara, febrilne katatonije i maligne hipertermije. [ 27 ]

Neuroleptički maligni sindrom je akutno hitno stanje koje zahtijeva hitnu hospitalizaciju i terapiju nadomještanja tekućine. Sve neuroleptike koji se trenutno primjenjuju kod pacijenta treba prekinuti. Agonisti dopamina (npr. bromokriptin), amantadin ili mišićni relaksanti (npr. dantrolen) mogu biti korisni u nekim slučajevima, ali njihova učinkovitost nije sustavno proučavana. Adekvatna hidratacija i simptomatska terapija najvažniji su u liječenju NMS-a. Nakon povlačenja epizode NMS-a, neuroleptike ne treba nastaviti uzimati najmanje dva tjedna. Nakon toga, može se propisati neuroleptik niske potentnosti ili lijek nove generacije koji manje vjerojatno uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave. [ 28 ] Dozu novopropisanog lijeka treba postupno povećavati, uz redovito praćenje vitalnih znakova, broja bijelih krvnih stanica i razine CPK u krvi.

Toksičnost tipičnih neuroleptika

Tipični neuroleptici rijetko uzrokuju komplikacije opasne po život. Manifestacije predoziranja lijekovima uglavnom ovise o njihovim antiadrenergičkim i antikolinergičkim učincima. Budući da neuroleptici imaju snažan antiemetički učinak, preporučljivo je ispiranje želuca kako bi se lijek uklonio iz tijela, umjesto propisivanja emetika. Arterijska hipotenzija, u pravilu, posljedica je blokade alfa1-adrenergičkih receptora, treba je ispraviti primjenom dopamina i norepinefrina. U slučaju srčane aritmije indiciran je lidokain. Predoziranje neuroleptikom s dugotrajnim učinkom zahtijeva praćenje srčanog rada nekoliko dana. [ 29 ]

Liječenje shizofrenije klozapinom

Klozapin je dibenzodiazepin prvi put sintetiziran 1959. godine. Na europskom farmaceutskom tržištu pojavio se 1960-ih i gotovo odmah je prepoznat kao učinkovitiji od tipičnih neuroleptika. No, 1975. godine osam pacijenata umrlo je u Finskoj zbog infektivnih komplikacija uzrokovanih agranulocitozom izazvanom klozapinom.

Kao rezultat toga, upotreba klozapina bila je ograničena i propisivan je samo pojedinačnim pacijentima za koje drugi lijekovi nisu bili učinkoviti. Uspješna upotreba klozapina u ovoj kategoriji pacijenata potaknula je multicentričnu studiju u Sjedinjenim Državama kako bi se utvrdilo je li klozapin učinkovitiji od tipičnih neuroleptika kod pacijenata otpornih na liječenje. Nakon što su dobiveni pozitivni rezultati, klozapin je odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama od strane FDA (Food and Drug Administration) 1990. godine. Lijek je odobren za upotrebu u slučajevima otpornosti pozitivnih simptoma na tipične neuroleptike ili intolerancije na njih. Klozapin je jedini lijek čija je prednost u odnosu na tipične neuroleptike kod shizofrenije otporne na liječenje čvrsto dokazana. Osim toga, ublažava manifestacije neprijateljstva i agresije, tardivne diskinezije te smanjuje rizik od samoubojstva.

Mehanizam djelovanja klozapina

Klozapin modulira aktivnost brojnih neurotransmiterskih sustava. On je antagonist i D1 i D2 dopaminskih receptora. Međutim, za razliku od tipičnih neuroleptika, klozapin ima najveći afinitet za EM receptore, a njegov afinitet za D1 receptore je veći nego za D2 receptore. Osim toga, klozapin je snažan blokator serotoninskih receptora, njegov afinitet za 5-HT2a receptore je veći nego za bilo koju vrstu dopaminskih receptora. Klozapin također blokira serotoninske 5-HT2Ca, 5-HT6 i 5-HT7 receptore, alfa1 i alfa2 adrenergičke receptore, kolinergičke receptore (i nikotinske i muskarinske) i histaminske (H1) receptore. [ 30 ]

Klozapin se razlikuje od tipičnih neuroleptika po nizu drugih svojstava. U laboratorijskim životinjama klozapin ne uzrokuje katalepsiju, ne blokira stereotipije inducirane apomorfinom ili amfetaminom i ne povećava razinu prolaktina u serumu ili osjetljivost dopaminskih receptora. Osim toga, klozapin blokira depolarizaciju samo A10 dopaminskih neurona, što je u skladu s podacima dobivenim pri procjeni povećanja ekspresije c-fos proteina induciranog klozapinom. Klozapin povećava ekspresiju c-fos (novog markera stanične aktivnosti) u nucleus accumbens, ventralnom striatumu, prednjem cingulatu i medijalnom prefrontalnom korteksu. Za razliku od klozapina, haloperidol aktivira ekspresiju c-fos u strukturama koje inerviraju dopaminergički neuroni koji pripadaju A9 skupini, poput dorzalnog striatuma. No do danas nije jasno kojim farmakološkim svojstvima klozapin duguje svoju visoku antipsihotsku aktivnost.

Nuspojave klozapina

Unatoč visokoj učinkovitosti, klozapin se koristi štedljivo zbog rizika od nekih nuspojava, iako je u mnogim aspektima ovaj lijek sigurniji od drugih antipsihotika. U usporedbi s tipičnim neurolepticima, klozapin vrlo rijetko uzrokuje rane ili kasne ekstrapiramidne komplikacije. Parkinsonizam ili akatizija rijetko se javljaju s klozapinom, a slučajevi akutne distoničke reakcije uopće nisu zabilježeni. Osim toga, čini se da klozapin ne uzrokuje tardivnu diskineziju; iako je zabilježeno nekoliko takvih slučajeva, njihova veza s primjenom klozapina ostaje nejasna. Štoviše, uočena je veza između široke upotrebe lijeka i smanjenja incidencije tardivne diskinezije. Klozapin se također pokazao korisnim u liječenju tardivne distonije i teške akatizije. Zbog niskog rizika od neuroleptičkog malignog sindroma, klozapin treba smatrati lijekom izbora kod pacijenata koji su prethodno iskusili ovu komplikaciju. [ 31 ]

Međutim, pri primjeni klozapina moguće su brojne ozbiljne nuspojave, od kojih je najopasnija agranulocitoza, koja se javlja u 0,25-1,0% pacijenata. Najčešće se razvija tijekom prvih 4-18 tjedana terapije, iako su opisani slučajevi njezine pojave više od godinu dana nakon početka liječenja. Agranulocitoza se može razviti brzo ili postupno. Ova komplikacija je češća kod starijih žena i osoba koje uzimaju druge lijekove koji mogu potisnuti hematopoezu. Mehanizam agranulocitoze nije poznat, ali se pretpostavlja da se razvija kao posljedica izravnih toksičnih učinaka, imunološke reakcije ili kombiniranog toksično-imunološkog mehanizma. Postoje nepotvrđeni podaci o mogućoj povezanosti između HLA haplotipa i povećanog rizika od agranulocitoze. [ 32 ] Osim toga, pretpostavlja se da metabolit klozapina norklozapin ima toksični učinak na stanice koštane srži. Prema preporukama FDA, tijekom primjene lijeka potrebno je tjedno praćenje razine bijelih krvnih stanica. Rizik od agranulocitoze najveći je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, stoga će ove preporuke možda trebati revidirati za dugotrajnije liječenje. Pacijentima se ne smiju istodobno davati lijekovi koji potiskuju funkciju koštane srži, poput karbamazepina. Ako broj bijelih krvnih stanica padne ispod 2000/mm3 ⁽ a broj granulocita ispod 1000/ ^mm3 ), klozapin treba odmah prekinuti, a pacijenta hospitalizirati u izolacijskom odjelu (kako bi se spriječila infekcija). Tijekom hospitalizacije, broj bijelih krvnih stanica treba mjeriti barem svaki drugi dan. Faktor stimulacije kolonija granulocita filgastrim može se koristiti za poboljšanje regeneracije granulocita. Pacijentima koji razviju agranulocitozu ne smije se ponovno davati klozapin. Nema podataka koji bi ukazivali na povećani rizik od agranulocitoze zbog utjecaja drugih lijekova kod pacijenata s ovom komplikacijom liječenja klozapinom.

Druge važne nuspojave koje se mogu pojaviti s klozapinom uključuju pospanost, hipersalivaciju i debljanje, koja je obično već povišena do trenutka propisivanja klozapina zbog prethodne antipsihotične terapije. [ 33 ], [ 34 ] Druge nuspojave koje treba spomenuti uključuju tahikardiju, ortostatsku hipotenziju i epileptičke napadaje. Rizik od generaliziranih napadaja s klozapinom je relativno visok (do 10%); također može izazvati miokloničke i atoničke paroksizme. Mioklonički trzaji često prethode razvoju generaliziranog napadaja. Vjerojatnost elektroencefalografskih (EEG) promjena i napadaja ovisi o dozi. Rizik značajno raste s dozama klozapina većim od 600 mg/dan. Razvoj napadaja nije kontraindikacija za daljnju primjenu klozapina, ali zahtijeva smanjenje doze na polovicu posljednje doze bez napadaja. Osim toga, treba razmotriti primjenu antiepileptika poput valproične kiseline. Karbamazepin se ne smije koristiti zbog rizika od agranulocitoze.

Toksičnost klozapina

Predoziranje klozapinom može uzrokovati depresiju svijesti sve do razvoja kome, kao i simptome povezane s kolinolitičkim djelovanjem (tahikardija, delirij), epileptičke napadaje, respiratornu depresiju, ekstrapiramidalne poremećaje. Uzimanje doze veće od 2500 mg može rezultirati smrću.

Visoka učinkovitost klozapina uz nizak rizik od ekstrapiramidnih poremećaja potaknula je razvoj nove generacije antipsihotika. Ovi lijekovi obdareni su jednim ili više farmakoloških svojstava - karakteristika klozapina - kako bi se dobio jednako učinkovit agens, čijom bi se primjenom rizik od ekstrapiramidnih poremećaja i agranulocitoze sveo na minimum. Iako su novi neuroleptici nadmašili klozapin u sigurnosti, do danas nije bilo moguće stvoriti lijek koji bi bio jednako učinkovit kao klozapin (Conley, 1997.). Klozapin i lijekovi nove generacije nazivaju se atipičnima, uzimajući u obzir osobitosti njihovog farmakološkog djelovanja i rijetkost ekstrapiramidnih komplikacija. [ 35 ]

Manifestacije predoziranja klozapinom

• Teški ekstrapiramidni poremećaji (uključujući distoniju i tešku mišićnu ukočenost), pospanost
• Midrijaza, smanjeni duboki tetivni refleksi
• Tahikardija (neuroleptici niskog potencijala); arterijska hipotenzija (blokada alfa-adrenergičkih receptora u odsutnosti djelovanja na beta-adrenergičke receptore)
• EEP difuzni spori valovi niske amplitude; epileptički napadaji (neuroleptici niskog potencijala)
• Produljenje QT intervala; atipična ventrikularna (torsades de pointes) tahikardija sa sekundarnim blokom provođenja ili ventrikularnom fibrilacijom

Liječenje shizofrenije risperidonom

Risperidon se koristi od 1994. godine. Risperidon je derivat benzizoksazola s visokim afinitetom za 5-HT2a i dopaminske D2 receptore, te blokira serotoninske receptore u većoj mjeri nego dopaminske receptore. Osim toga, risperidon učinkovito blokira alfa1-adrenergičke receptore i histaminske H1 receptore, ali je manje aktivan protiv alfa2-adrenergičkih receptora. Lijek nema značajan učinak na dopaminske D1 receptore i kolinergičke receptore. Poput tipičnih neuroleptika, risperidon blokira depolarizaciju dopaminskih neurona koji pripadaju i A9 i A10 skupinama, a u visokim dozama uzrokuje katalepsiju i mišićnu distoniju kod pokusnih životinja. [ 36 ]

Ova farmakološka svojstva risperidona odražavaju se u spektru nuspojava. Rizik od razvoja parkinsonizma ovisi o dozi - obično se simptomi parkinsonizma izraženije javljaju pri dozi od najmanje 10 mg/dan. Slučajevi Parkinsonove bolesti i neuromuskularnog sindroma zabilježeni su uz liječenje risperidonom, ali relativni rizik od Parkinsonove bolesti s ovim lijekom (u usporedbi s tipičnim neurolepticima) nije jasno utvrđen. Ostale nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, uznemirenost, anksioznost, nesanicu, pospanost, povišene razine prolaktina u serumu i debljanje. Međutim, općenito se risperidon relativno dobro podnosi. [ 37 ]

Predoziranje može uzrokovati pospanost, epileptičke napadaje, produljenje QT intervala i proširenje QRS kompleksa, arterijsku hipotenziju i ekstrapiramidne poremećaje. Opisani su smrtni slučajevi uzrokovani predoziranjem risperidonom. [ 38 ]

Liječenje olanzapinom

Olanzapin se koristi za liječenje shizofrenije od 1996. godine. Po svom spektru farmakološkog djelovanja vrlo je blizak klozapinu - olanzapin učinkovito blokira dopaminske (i D1 i D2), kao i serotoninske (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptore, alfa1-adrenergičke receptore, histaminske (H1) i muskarinske (M1) receptore. Međutim, za razliku od klozapina, ima relativno slab učinak na serotoninske receptore, kao i na alfa2-adrenergičke receptore i druge kolinergičke receptore. Poput klozapina, risperidona i drugih atipičnih neuroleptika, olanzapin ima veći afinitet za 5-HT2A receptore nego za dopaminske D2 receptore. Poput klozapina, blokira depolarizaciju dopaminergičnih neurona A10 skupine, ali ne i A9 skupine. Katalepsiju i distoniju kod pokusnih životinja uzrokuju samo visoke doze lijeka. [ 39 ]

Zbog svojih farmakoloških svojstava, olanzapin, čak i kada se koristi u visokim dozama, uzrokuje ekstrapiramidne nuspojave mnogo rjeđe od tipičnih neuroleptika. Osim toga, olanzapin praktički nema utjecaja na razinu prolaktina u krvi i očito ne uzrokuje nikakve nuspojave iz kardiovaskularnog sustava, uključujući tahikardiju. Međutim, olanzapin može uzrokovati pospanost, vrtoglavicu, suha usta, zatvor i umjereno debljanje. [ 40 ]

Predoziranje može rezultirati sedacijom, toksičnim antikolinergičkim učincima (uključujući tahikardiju i delirij), epileptičkim napadajima, arterijskom hipotenzijom i ekstrapiramidnim poremećajima. Trenutno nema dovoljno podataka za procjenu rizika od smrti od predoziranja. [ 41 ]

Liječenje kvetiapinom

Kvetiapin slabo blokira dopaminske D1 i D2 receptore, kao i serotoninske 5-HT2a i 5-HT1c receptore, ali njegov afinitet za 5-HT2a receptore je veći nego za dopaminske D2 receptore. Osim toga, sposoban je blokirati alfa1 i alfa2 adrenergičke receptore, ali ne pokazuje antikolinergička svojstva. Kvetiapin ne dovodi do aktivacije c-fos u dorzalnom striatumu i, u terapijskim dozama, ne uzrokuje katalepsiju i distoniju kod pokusnih životinja. [ 42 ] Značajni ekstrapiramidni poremećaji, uključujući akatiziju, ne javljaju se uz primjenu kvetiapina. Međutim, može uzrokovati pospanost, glavobolju, prolazno povećanje jetrenih transaminaza i debljanje. Kvetiapin ne uzrokuje povećanje razine prolaktina u plazmi. [ 43 ], [ 44 ]

Liječenje ziprasidonom

Ziprasidon ima jedinstven profil farmakološkog djelovanja. Budući da je snažan antagonist 5-HT2a i dopaminskih D2 receptora, ziprasidon je također aktivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Iako ziprasidon blokira depolarizaciju ne samo A9 već i A10 dopaminergičnih neurona, u pokusnim životinjama u visokim dozama sposoban je uzrokovati samo katalepsiju. Nisu uočene ekstrapiramidalne nuspojave pri primjeni ziprasidona. [ 45 ]

Trenutno je u ranoj fazi razvoja niz novih antipsihotika. Lijekovi sljedeće generacije mogu imati drugačiji mehanizam djelovanja (na primjer, mogu biti djelomični agonisti glicinske regije NMDA receptorskog kompleksa) i mogu utjecati na različite manifestacije shizofrenije, uključujući negativne simptome. [ 46 ], [ 47 ]

Liječenje prve psihotične epizode

Meta-analiza iz 2010. godine otkrila je da su stope recidiva bile niže u bolesnika koji su uzimali antipsihotike druge generacije nego u onih koji su uzimali antipsihotike prve generacije. U bolesnika koji su doživjeli prvu psihotičnu epizodu ili koji nisu liječeni dulje od 1 godine, preporučljivo je započeti terapiju antipsihotikom nove generacije. Trenutno, lijekovi izbora uključuju risperidon, kvetiapin i sertindol. Ažuriranje PORT-a (Patients' Outcomes Study Group) iz 2009. godine preporučilo je antipsihotike prve generacije u dozi ekvivalentnoj klorpromazinu 300–500 mg/dan za prvu epizodu i početnu dozu antipsihotika druge generacije jednaku polovici donje granice raspona doza potrebnog za bolesnike s anamnezom višestrukih epizoda. Kao glavna iznimka, napomenuto je da će dozu kvetiapina možda trebati povećati na 400–500 mg/dan. [ 48 ] Preporučuje se propisivanje risperidona u dozi od 1-4 mg jednom dnevno (prije spavanja), s maksimalnom dozom od 6 mg/dan. Liječenje olanzapinom treba započeti dozom od 10 mg jednom dnevno (prije spavanja), a zatim po potrebi povećati na 20-25 mg/dan tijekom tjedna. Sertindol se u početku propisuje u dozi od 12 mg jednom dnevno, a zatim povećava na 20-24 mg (sve doze se uzimaju jednom prije spavanja). Liječenje kvetiapinom započinje dozom od 75 mg, a zatim povećava na 150-300 mg dva puta dnevno (dnevna doza je 300-600 mg/dan). Na temelju dostupnih rezultata istraživanja, olanzapin se ne preporučuje kao terapija prve linije kod adolescenata s dijagnozom shizofrenije zbog rizika od debljanja i dijabetesa. [ 49 ]

Početna faza liječenja traje tri tjedna. Ako postoji dobar odgovor na liječenje i nema komplikacija, lijek se nastavlja u učinkovitoj dozi tijekom 6-12 mjeseci. [ 50 ] U ovom trenutku treba procijeniti potrebu za daljnjom antipsihotičkom terapijom. Tijekom tog vremena dijagnoza se može razjasniti u novonastalim slučajevima. Kod kronične shizofrenije najvjerojatnije će biti potrebna dugotrajna terapija održavanja.

Ako je pacijentu prethodno propisan tipični neuroleptik koji je bio učinkovit i dobro podnošljiv, tada treba ponovno započeti s primjenom ovog lijeka. Od tipičnih neuroleptika najčešće se koriste haloperidol (5-15 mg/dan) i flufenazin (4-15 mg/dan); u naznačenim dozama obično ne uzrokuju ozbiljne nuspojave. Pacijentima kojima su prethodno pomogli lijekovi sa slabijim antipsihotičkim učinkom (na primjer, perfenazin ili klorpromazin) mogu se ponovno propisati isti lijekovi. Zbog visokog rizika ekstrapiramidalnih nuspojava, tipični neuroleptici trenutno se ne smatraju lijekovima prvog izbora kod pacijenata s novodijagnosticiranom shizofrenijom. [ 51 ]

Algoritmi liječenja ne spominju elektrokonvulzivnu terapiju (EKT) u prvoj epizodi. Međutim, može se razmotriti kao opcija liječenja, posebno kod pacijenata s rizikom od nanošenja štete sebi ili drugima. EKT se češće koristi kod pacijenata s „prvom epizodom psihoze“, što uključuje moguću psihotičnu maniju, nego kod pacijenata s prvom epizodom shizofrenije.[ 52 ]

Liječenje agitacije i nesanice

Pacijenti često postaju uznemireni i neprijateljski raspoloženi odmah nakon hospitalizacije. Uznemirenost se obično može smanjiti smještajem pacijenta u mirno, kontrolirano okruženje. Dodatno, za smirenje pacijenta može se propisati lorazepam (0,5-2 mg), koji ima anksiolitički i hipnotički učinak. [ 53 ] Lorazepam se obično koristi kratko vrijeme, potrebno za normalizaciju pacijentovog ponašanja. Većina pacijenata povoljno reagira na mirno i odmjereno okruženje; lorazepam je potreban samo 1-2 dana. Ako su kratkodjelujući benzodiazepini kontraindicirani, neuroleptici se koriste u relativno visokim dozama za suzbijanje agitacije, poput haloperidola (1-5 mg oralno ili 1-2 mg intramuskularno) ili droperidola (1-2 mg intramuskularno). Ove lijekove treba smatrati rezervnim lijekovima zbog mogućnosti razvoja ekstrapiramidnih poremećaja, uključujući distoniju. Droperidol treba davati samo kada postoje uvjeti za hitnu korekciju moguće kardiovaskularne disfunkcije, jer ovaj lijek, iako rijedak, može uzrokovati po život opasan kolaps. Poput lorazepama, ovi lijekovi se propisuju ograničeno vrijeme (prvih 1-2 dana hospitalizacije).

Druga komplikacija akutne psihotične epizode koja često zahtijeva korekciju je poremećaj spavanja. Lijek izbora u ovom slučaju su također benzodiazepini (npr. lorazepam). Ako su kontraindicirani, tada se kao tableta za spavanje mogu koristiti difenhidramin ili kloral hidrat. Primjena tableta za spavanje također treba biti vremenski ograničena, budući da se normalizacija sna obično događa unutar 1-2 tjedna nakon početka akutne psihotične epizode. [ 54 ], [ 55 ]

Liječenje ekstrapiramidalnih poremećaja

Ekstrapiramidni poremećaji jedna su od najozbiljnijih komplikacija neuroleptičke terapije. Mogu se predstaviti simptomima parkinsonizma, akatizije i distonije, koji se pojavljuju brzo ili postupno. [ 56 ] Primjenom neuroleptika nove generacije vjerojatnost razvoja parkinsonizma izazvanog lijekovima svodi se na minimum. Međutim, samo klozapin, kao učinkovit antipsihotik, gotovo nikada ne uzrokuje parkinsonizam. Ipak, zbog rizika od agranulocitoze, ne preporučuje se njegova primjena kao lijeka prvog izbora. Drugi atipični neuroleptici (risperidon, olanzapin, sertindol i kvetiapin), iako rjeđe uzrokuju ekstrapiramidne poremećaje od tipičnih neuroleptika, ipak mogu uzrokovati parkinsonizam, posebno u visokim dozama. Stoga je pri primjeni ovih lijekova važno ne prekoračiti uobičajeno preporučene doze i redovito pratiti stanje pacijenata.

Jedna od najvažnijih prednosti atipičnih neuroleptika jest ta što se simptomi parkinsonizma izazvanog lijekovima mogu ukloniti smanjenjem doze lijeka bez žrtvovanja antipsihotičkog učinka. [ 57 ] Ako sve veći simptomi parkinsonizma značajno ograničavaju život pacijenta, tada treba propisati brzodjelujuće antiparkinsonike, poput difenhidramina ili benzotropina, kako bi se ispravili. Njihova primjena također smanjuje vjerojatnost razvoja akutne distonične reakcije. Međutim, glavna metoda ispravljanja simptoma parkinsonizma kod pacijenta koji uzima atipični neuroleptik je smanjenje doze lijeka, a antiparkinsonski lijek se propisuje samo ograničeno vrijeme. [ 58 ]

Parkinsonizam koji se razvija tijekom uzimanja tipičnih neuroleptika obično je izraženiji i uporniji. Glavna metoda njegove korekcije je također smanjenje doze neuroleptika, što u većini slučajeva donosi željeni učinak. Antiparkinsonik može biti koristan, ali, ako je moguće, treba ga koristiti samo u akutnim situacijama. Ako se parkinsonizam ili neka druga ekstrapiramidalna nuspojava razviju tijekom dugotrajnog uzimanja tipičnog neuroleptika i ne smanjuju se smanjenjem doze, tada treba uzeti atipični neuroleptik. [ 59 ] Ako se tijekom uzimanja atipičnog neuroleptika razvije uporni parkinsonizam, tada treba uzeti drugi lijek iz iste skupine. Ako su ove mjere neučinkovite, može se propisati klozapin.

Liječenje akatizije

Akatizija se može kombinirati s drugim ekstrapiramidnim sindromima. Akatiziju uzrokuju i atipični i tipični neuroleptici. Ova komplikacija se ispravlja smanjenjem doze neuroleptika i dodatnim propisivanjem beta-blokatora. U nekim slučajevima potrebno je promijeniti lijek neuroleptikom druge klase. Klozapin može smanjiti akatiziju koja je otporna na druge metode liječenja.

• Preporuka (Razina D) Kako bi se smanjio rizik od razvoja akutne akatizije, kliničari bi trebali izbjegavati naglo povećanje doze antipsihotika.
• Preporuka (Razina D) Kliničari bi trebali razmotriti smanjenje doze u bolesnika s perzistentnom akatizijom koji primaju stabilnu dozu antipsihotika, s obzirom na potencijalni rizik kliničkog pogoršanja mentalnog poremećaja.
• Preporuka (Razina D) Prilikom razmatranja rizika i koristi korištenja kombiniranih antipsihotika kod pacijenta, kliničari trebaju uzeti u obzir povećani rizik akatizije i nedostatak dokaza o kliničkoj učinkovitosti ove strategije.
• Preporuka: (Razina D) Ako se propisuje polifarmacija antipsihotika i opaža se perzistentna, klinički značajna akatizija, kliničari bi trebali pokušati postići monoantipsihotičku terapiju postupnim smanjivanjem i prekidom doze jednog od antipsihotika ili prelaskom na drugi antipsihotik ako se to može postići bez kliničkog pogoršanja.[ 60 ]

Održavajuće liječenje shizofrenije

Većina trenutnih smjernica za prvu epizodu psihoze preporučuje nastavak uzimanja antipsihotika određeno vrijeme nakon remisije prve epizode psihoze kako bi se spriječio recidiv, na primjer, Australske kliničke smjernice za ranu psihozu navode da se antipsihotičko liječenje može nastaviti 12 mjeseci ili dulje, a smjernice Nacionalnog instituta za izvrsnost u zdravstvu i skrbi pod nazivom Psihoza i shizofrenija kod odraslih: Liječenje i upravljanje navode: "Obavijestite pacijenta da postoji visok rizik od recidiva ako prestane uzimati lijekove u sljedećih 1-2 godine." [ 61 ] Nakon što se simptomi povuku i pacijent se stabilizira, provodi se dugotrajna terapija održavanja kako bi se spriječilo pogoršanje ili recidiv simptoma. Liječenje u ovoj fazi obično se provodi ambulantno, stoga je važno smanjiti nuspojave i osigurati pridržavanje preporuka za liječenje. Kvaliteta života i isplativost od posebne su važnosti tijekom ove faze liječenja. Postizanje tih ciljeva moguće je samo učinkovitom psihosocijalnom rehabilitacijom u kombinaciji s farmakoterapijom. [ 62 ]

Dugotrajna antipsihotična terapija odavno je prepoznata kao najoptimalniji pristup liječenju većine pacijenata sa shizofrenijom. Kontrolirane studije pokazuju da se egzacerbacije javljaju tri puta rjeđe s neurolepticima nego s placebom. Visoke doze neuroleptika (ekvivalentno 600-1200 mg klorpromazina) koriste se za terapiju održavanja dugi niz godina. Na temelju ovog pristupa, učestalost relapsa i ponovnih hospitalizacija u 1960-ima i 80-ima smanjila se, ali je ostala prilično značajna. Pokušavalo se povećati učinkovitost liječenja propisivanjem vrlo visokih doza. Međutim, kontrolirane studije nisu pokazale prednosti ove taktike. Osim toga, pri propisivanju visokih doza povećala se učestalost tardivne diskinezije, a smanjila se spremnost pacijenata na suradnju (suradnja). [ 63 ]

Kako bi se poboljšala suradljivost, uvedene su dugotrajne depo formulacije flufenazina i haloperidola u kojima je aktivna tvar vezana na lipidni dekanoat. Formulacije se primjenjuju intramuskularno. Jedna injekcija osigurava stabilnu razinu lijeka u krvi tijekom 4 tjedna. U kliničkim ispitivanjima, depo formulacije pružile su veću stopu prevencije recidiva nego oralni lijekovi (Davis i sur., 1993.). Kao rezultat toga, mnogi stručnjaci smatraju da se depo formulacije nedovoljno koriste u Sjedinjenim Državama. [ 64 ]

Utvrđeno je da ako doza neuroleptika premaši vrijednost ekvivalentnu 375 mg klorpromazina, učinkovitost terapije održavanja se ne povećava. Istodobno, kod otprilike polovice pacijenata minimalna učinkovita doza ekvivalentna je oko 50-150 mg klorpromazina. Prema suvremenim preporukama, standardna doza održavanja trebala bi biti ekvivalentna 300-600 mg klorpromazina.

U posljednjem desetljeću testirane su različite metode za promjenu omjera rizika i učinkovitosti terapije održavanja u povoljnijem smjeru. Pokazalo se da je značajnim smanjenjem doze održavanja moguće smanjiti rizik od nuspojava, povećati usklađenost i istovremeno održati terapijski učinak za većinu parametara. Rezultati ovih studija izazvali su širok interes i doveli do promjena u praksi liječenja. Dugotrajnom primjenom neuroleptika u dozi od 10% standardne, učestalost egzacerbacija se povećala, ali je stupanj socijalne prilagodbe pacijenta bio veći, a rizik od nuspojava manji. Pri propisivanju doze od 20% standardne, učestalost egzacerbacija također je bila veća, ali su bile manje izražene. Štoviše, ove egzacerbacije mogle su se liječiti ambulantno, uz dodatno propisivanje oralne primjene lijeka. Istodobno su smanjene i druge manifestacije bolesti, uključujući negativne simptome.

Slični rezultati dobiveni su kada pacijenti nisu primali terapiju održavanja, a intenzivna antipsihotična terapija započeta je tek pri prvim simptomima relapsa. Međutim, ova se shema pokazala opterećujućom i za pacijente i za psihijatre, a njezini rezultati općenito nisu bili toliko uvjerljivi kao kod terapije održavanja niskim dozama. Jedna studija koja je izravno uspoređivala učinkovitost standardne i terapije održavanja niskim dozama s terapijom koja se primjenjuje samo pri pojavi simptoma pokazala je da je uz kontinuiranu upotrebu niske doze ukupna doza lijeka (tijekom razdoblja istraživanja) bila niža, a učestalost relapsa psihotičnih simptoma niža nego kod liječenja samo egzacerbacija. Međutim, obje ove sheme smanjile su utjecaj antipsihotika na pacijenta i težinu negativnih simptoma u usporedbi s terapijom održavanja standardnim dozama. Međutim, do kraja dvogodišnjeg razdoblja istraživanja stopa relapsa u alternativnim skupinama liječenja bila je veća nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja standardnim dozama, ali nije bilo značajnih razlika u težini psihotičnih simptoma.

Pruženi podaci nam omogućuju da formuliramo sljedeće preporuke.

1. Za većinu pacijenata, dugotrajna terapija održavanja s konstantnim dozama neuroleptika je optimalna.
2. Doze tipičnih neuroleptika trebale bi biti znatno niže od onih koje su se prethodno koristile (600-1000 mg klorpromazina). Trenutno je uobičajeno koristiti doze od 200-400 mg, a kod mnogih pacijenata učinkovite su doze od 150-300 mg (u ekvivalentu klorpromazina).
3. Depo pripravci poboljšavaju suradljivost pacijenata koji pristaju na ovu vrstu liječenja. Najveće iskustvo s terapijom održavanja niskim dozama dobiveno je korištenjem depo pripravaka. Ako je moguće redovito promatranje pacijenata, primjenjuje se 12,5 mg flufenazin dekanoata jednom svaka 2-3 tjedna, a 25-50 mg haloperidol dekanoata - jednom svaka 4 tjedna, resperidon (consta), 25-75 mg - jednom svaka 2 tjedna. Ove doze pružaju potreban učinak kod većine pacijenata. U slučaju periodičnog pogoršanja psihoze, dodatni neuroleptik može se propisati oralno tijekom nekoliko tjedana.
4. Kod pacijenata koji odbijaju dugotrajnu primjenu neuroleptika, kao i u dugotrajnoj remisiji nakon jedne psihotične epizode, terapija se provodi samo tijekom egzacerbacije.
5. Trajne nuspojave su indikacija za smanjenje doze.
6. Pojava prvih simptoma tardivne diskinezije indikacija je za prekid terapije održavanja (uz nastavak primjene neuroleptika samo u slučaju pogoršanja psihoze), značajno smanjenje doze neuroleptika ili njegovu zamjenu klozapinom.

Ove preporuke mogu se revidirati nakon što postanu dostupni rezultati studija o terapiji održavanja neurolepticima nove generacije. Već postoje informacije o većoj učinkovitosti klozapina u sprječavanju egzacerbacija kod kroničnih bolesnika otpornih na tipične neuroleptike. Relativni rizik od ekstrapiramidalnih nuspojava omogućuje nam da očekujemo da će pacijenti bolje slijediti preporuke liječnika, a to će povećati učinkovitost liječenja. Međutim, što se tiče neuroleptika nove generacije, još uvijek nije jasno omogućuje li smanjenje njihove doze optimizaciju omjera rizika i učinkovitosti. S druge strane, važno je usporediti rezultate terapije održavanja s atipičnim neurolepticima i niskim dozama tipičnih neuroleptika. Liječenje risperidonom u dozi od 4 mg/dan imat će nesumnjive prednosti u odnosu na propisivanje haloperidola u dozi od 15-20 mg/dan. Ali ostaje nejasno bi li se te prednosti održale ako bi se usporedba provela s haloperidolom u dozi od 4-6 mg/dan ili flufenazin dekanoatom u dozi od 12,5 mg jednom svaka tri tjedna. Izbor lijeka nesumnjivo uključuje i omjer cijene i učinkovitosti.

Otpornost na liječenje kod shizofrenije

Šizofrenija otporna na liječenje, perzistencija pozitivnih simptoma unatoč ≥2 studije o adekvatnoj dozi i trajanju antipsihotičke terapije s dokumentiranim pridržavanjem terapije, ozbiljan je klinički problem s heterogenim manifestacijama. Djelomičan ili neadekvatan odgovor na liječenje jedan je od najtežih problema u farmakoterapiji shizofrenije. U prošlosti se otpornost na liječenje prevladavala promjenom doze lijeka ili propisivanjem dodatnih lijekova poput litija, antikonvulziva ili benzodiazepina. Pojavom klozapina, neuroleptici novije generacije postali su šire korišteni u liječenju takvih pacijenata. To je zbog činjenice da su atipični neuroleptici učinkovitiji ili uzrokuju znatno manje nuspojava od tradicionalnih lijekova.

Otpornost na liječenje shvaća se kao perzistencija psihotičnih simptoma (iskrivljena percepcija stvarnosti i dezorganizirano ponašanje) i pridruženih poremećaja, unatoč adekvatnoj farmakoterapiji. [ 65 ]

Tipični neuroleptici

Tipični neuroleptici dugo su bili lijekovi izbora za liječenje shizofrenije. Smatraju se ekvivalentnima u učinkovitosti. Samo jedna od više od 100 komparativnih studija pronašla je razlike u učinkovitosti. U kontroliranim studijama, manje od 5% pacijenata otpornih na jedan od tipičnih neuroleptika uspjelo je postići uspjeh zamjenom s drugim tradicionalnim lijekom. Izbor lijeka bio je vođen uglavnom željom za smanjenjem rizika od nuspojava i mogućnošću promjene doze. Sredstva visoke potentnosti poput haloperidola i flufenazina vjerojatnije će uzrokovati ekstrapiramidne nuspojave, ali manje vjerojatno će uzrokovati pospanost i ortostatsku hipotenziju od sredstava niske potentnosti poput klorpromazina i tioridazina. Haloperidol i flufenazin jedini su neuroleptici dostupni kao depo pripravci za parenteralnu primjenu. Poboljšavaju usklađenost i ponekad postižu izraženiji učinak. [ 66 ]

Izbor neuroleptika za određenog pacijenta ovisi o učinkovitosti i podnošljivosti lijekova koji su mu ranije propisani. U nedostatku kliničkog poboljšanja nakon tri tjedna liječenja, potrebno je provjeriti pridržava li se pacijent propisanog režima liječenja mjerenjem razine lijeka u krvi. Ako pacijent savjesno uzima lijek, tada je u nedostatku primjetnog poboljšanja nakon 4-8 tjedana potrebno razmotriti promjenu lijeka.

Atipični antipsihotici

Kada su tipični neuroleptici neučinkoviti, atipični neuroleptici postaju lijekovi izbora. Iz ove skupine najčešće se koriste četiri lijeka: klozapin, risperidon, olanzapin i kvetiapin. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapin

Preporučuje se za upotrebu kada tipični neuroleptici ne uspiju postići željeni učinak, bilo zbog niske učinkovitosti lijeka ili teških nuspojava. Klozapin ostaje jedini lijek čija se sposobnost prevladavanja otpornosti na liječenje shizofrenije, utvrđena prema strogim kriterijima, smatra dokazanom.

Unatoč značajnoj kliničkoj učinkovitosti klozapina, njegova primjena ne poboljšava socijalnu prilagodbu i ne smanjuje troškove skrbi za pacijente kod svih pacijenata, posebno u prvoj godini terapije. To se djelomično može objasniti činjenicom da se klozapin obično propisuje pacijentima koje je teško liječiti i koji dugo provode vrijeme u psihijatrijskim bolnicama. Osim toga, koristi ga ograničen broj psihijatara koji su navikli raditi s njim. Druge studije pokazuju da je dugotrajno liječenje klozapinom isplativo.

Optimalna strategija za korištenje klozapina je postupno povećanje doze. Učinak se može očekivati s dozom od 200-600 mg/dan. Samo ako se lijek dobro podnosi, doza se može povećati iznad 600 mg/dan. Ne preporučuje se povećanje doze klozapina ako se pojave mioklonični trzaji, koji mogu poslužiti kao preteče epileptičkih napadaja. Kod pacijenata koji reagiraju na klozapin, poboljšanje se obično javlja unutar 8 tjedana nakon postizanja optimalne doze.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidon

Risperidon učinkovito suzbija pozitivne simptome shizofrenije. Osim toga, kada se lijek propisuje u dozi do 6 mg/dan, rizik od razvoja ekstrapiramidnih poremećaja nije veći nego kod placeba. Međutim, pri dozi od 10 mg/dan i više, lijek uzrokuje ekstrapiramidne poremećaje, a ta nuspojava ovisi o dozi. Stoga niske i visoke doze risperidona mogu imati različite kliničke učinke. Nema dokaza da su visoke doze risperidona (8 mg/dan i više) učinkovitije, pa se za većinu pacijenata doza od 2 do 6 mg/dan smatra optimalnom.

Iako postoje dokazi da je risperidon učinkovitiji od haloperidola, ostaje pitanje je li superiorniji konvencionalnim antipsihoticima kod shizofrenije rezistentne na liječenje definirane prema jasnim kriterijima. Iako je bilo izvješća o slučajevima risperidona koji poboljšavaju stanje pacijenata koji su prethodno bili rezistentni na liječenje, te su studije bile otvorene ili retrospektivne i nisu bile kontrolirane.

Jedna takva studija otkrila je da je risperidon jednako učinkovit kao klozapin u liječenju kronične boli. Međutim, studija nije stratificirala pacijente na temelju njihove otpornosti na terapiju, a studija nije bila dovoljno velika da bi se pravilno usporedila učinkovitost dvaju lijekova.

Dobro je poznato da je risperidon neučinkovit kod pacijenata otpornih na klozapin. Međutim, postoje izvješća o njegovoj sposobnosti poboljšanja kvalitete života i smanjenja trajanja hospitalizacije kod pacijenata otpornih na liječenje. Budući da je risperidon značajno sigurniji od klozapina i bolje se podnosi od tipičnih antipsihotika, preporučuje se pacijentima otpornim na liječenje prije prelaska na klozapin.

Olanzapin

Po farmakološkom djelovanju sličan je klozapinu i učinkovit je kod shizofrenije koja se dobro liječi neurolepticima. Rjeđe uzrokuje ekstrapiramidne poremećaje od tipičnih neuroleptika, a akatizija se javlja s istom učestalošću tijekom liječenja lijekom kao i s placebom. U otvorenom kliničkom ispitivanju, olanzapin je bio učinkovit kod nekih pacijenata koji su bili značajno otporni na antipsihotičku terapiju. Međutim, ovaj rezultat nije mogao biti potvrđen u dvostruko slijepoj studiji; zabilježeno je samo smanjenje anksioznosti i depresije. U najučinkovitijoj dozi (15-25 mg/dan), olanzapin se značajno bolje podnosi od klorpromazina. Olanzapin se može propisati pacijentima otpornim na tipične neuroleptike, ali malo je vjerojatno da će značajno poboljšati stanje pacijenata otpornih na risperidon.

Kvetiapin

Ima veći afinitet za serotonin (5-HT1A) nego za dopaminske receptore. To je neuroleptik s relativno niskom aktivnošću. Najveći učinak ima u dozi od 300-450 mg/dan, poput klozapina. Lijek je sigurniji od tipičnih neuroleptika, a vjerojatnost razvoja ekstrapiramidnih poremećaja (uključujući akatiziju) pri njegovoj primjeni nije veća nego kod placeba.

Prilikom liječenja pacijenata otpornih na terapiju, treba imati na umu sljedeće točke.

1. Otpornost na terapiju određena je prisutnošću perzistentnih psihotičnih poremećaja ili drugih teško liječivih psihopatoloških manifestacija.
2. Otpornost na liječenje je spektar stanja, a pacijenti koji su potpuno otporni (refraktorni) na liječenje čine najteži dio ovog spektra.
3. Klozapin je najučinkovitiji antipsihotik kod pacijenata otpornih na liječenje.
4. Iako su antipsihotici nove generacije sigurniji od klozapina i tipičnih antipsihotika, njihova učinkovitost kod pacijenata otpornih na liječenje nije definitivno utvrđena.

Liječenje shizofrenije alternativnim metodama

Ako tradicionalno liječenje shizofrenije nije uspješno, treba je liječiti alternativnim terapijama. To uključuje adjuvantne lijekove, rezerpin i elektrokonvulzivnu terapiju (ECT). Budući da se učinkovitost ovih metoda ne može smatrati dokazanom, mogu se koristiti samo u određenim situacijama.

Litijevi pripravci

Dodavanje litija omogućuje nekim pacijentima sa shizofrenijom da prevladaju otpornost na liječenje. Četverotjedni probni tretman dovoljan je za procjenu učinkovitosti litija. Iako je litij učinkovitiji kod pacijenata s afektivnim poremećajima, njegova primjena daje pozitivne rezultate i kod drugih kategorija pacijenata. Prema nekim podacima, litij smanjuje neprijateljstvo kod rezistentnih pacijenata i može biti posebno koristan u slučajevima agitacije. [ 82 ]

Iako su studije litija (kao adjuvansa) u bolesnika s rezistentnom shizofrenijom pokazale pozitivne rezultate, provedene su na malim skupinama pacijenata. Stoga se učinkovitost litija ne može smatrati dokazanom. Potreban je oprez pri primjeni litija u kombinaciji s tipičnim neuroleptikom ili klozapinom zbog rizika od delirija i encefalopatije.

Antikonvulzivi

Karbamazepin i valproična kiselina učinkoviti su kod bipolarnog afektivnog poremećaja s psihotičnim manifestacijama. Međutim, često se koriste kao adjuvans kod shizofrenije. Nekoliko kontroliranih studija pokazalo je nesumnjivu učinkovitost karbamazepina kao adjuvansa kod pacijenata sa shizofrenijom, ali te su studije uključivale mali broj pacijenata. Pozitivne promjene bile su uglavnom umjerene i više su se odnosile na područja poput ponašanja i socijalne prilagodbe. Karbamazepin ne može poslužiti kao alternativa neurolepticima, budući da nije u stanju spriječiti recidive shizofrenije.

Karbamazepin treba koristiti s oprezom jer može uzrokovati dezorijentaciju, ataksiju i agranulocitozu. Osim toga, karbamazepin može smanjiti koncentraciju haloperidola u krvi za otprilike 50%. Zbog rizika od toksičnog hepatitisa, potreban je oprez i pri propisivanju valproične kiseline.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepini

Postoji nekoliko izvješća o uporabi benzodiazepina kao adjuvansa kod shizofrenije rezistentne na liječenje. Rezultati su mješoviti: neke dvostruko slijepe studije pokazale su pozitivan učinak benzodiazepina, dok su druge pokazale da je njihova uporaba neučinkovita. Budući da su razdražljivost i anksioznost česti kod pacijenata sa shizofrenijom, ne čudi da se benzodiazepini često propisuju uz njih. Međutim, pri propisivanju ovih lijekova potreban je oprez, jer njihova uporaba može uzrokovati trajnu pospanost, umor, ataksiju, ovisnost o lijekovima i dezinhibiciju u ponašanju. Osim toga, benzodiazepini mogu pojačati toksični učinak klozapina. Anksiolitici kod shizofrenije koriste se uglavnom za ublažavanje agitacije ili liječenje prodromalnih simptoma (ranih simptoma recidiva) kod pacijenata koji odbijaju uzimati neuroleptike.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresivi

Mnogi pacijenti sa shizofrenijom doživljavaju depresiju tijekom akutne epizode i često su demoralizirani tijekom kronične faze. Neuroleptici mogu pogoršati depresivne simptome. U prošlosti su se antidepresivi rijetko koristili kod shizofrenije zbog straha da bi mogli izazvati psihozu. To je vjerojatno malo vjerojatno. Općenito, antidepresivi su samo umjereno učinkoviti kod većine pacijenata sa shizofrenijom i ne poništavaju demoralizaciju. Međutim, pacijentima s perzistentnom depresijom ili depresivnom epizodom koja se javlja odvojeno od psihotičnih poremećaja treba davati antidepresive u najnižoj učinkovitoj dozi. Pokazalo se da klozapin ima pozitivan učinak na depresivno raspoloženje i smanjuje rizik od samoubojstva.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Drugi tretmani za shizofreniju

Iako je nekoliko studija posljednjih godina pokazalo blagotvorne učinke beta-blokatora i rezerpina kod shizofrenije rezistentne na liječenje, nije bilo kontroliranih ispitivanja ovih lijekova korištenjem trenutnih dijagnostičkih kriterija. Stoga postoji malo dokaza da je dugotrajna terapija bilo kojim lijekom učinkovita.

Također ne postoje kontrolirana ispitivanja ECT-a kod shizofrenije rezistentne na liječenje. Prije uvođenja klozapina, nekoliko studija ECT-a pokazalo je da bi mogao biti učinkovit kod pacijenata otpornih na lijekove, iako je učinak bio veći kod pacijenata s kraćom povijesti bolesti. Dvije otvorene studije pokazale su da ECT može imati određenu korist kod pacijenata otpornih na klozapin. Međutim, trajnost učinka i dugoročna učinkovitost ECT-a nisu prijavljene.

Kako bi se povećala učinkovitost terapije antipsihoticima, treba se pridržavati sljedećih načela.

1. Precizna definicija terapijske mete - simptoma na čije će ispravljanje liječenje biti usmjereno. Neuroleptici su učinkovitiji u liječenju pozitivnih simptoma shizofrenije, koji uključuju halucinacije, deluzije, poremećaje mišljenja i neprimjereno ponašanje. Lijekovi nove generacije mogu utjecati i na negativne simptome, poput socijalne izolacije, povlačenja i otupljivanja afekta, posebno ako su uzrokovani tipičnim neurolepticima. Klozapin je posebno učinkovit u liječenju neprijateljski nastrojenih, agresivnih pacijenata s psihozom. Izbor terapijske mete omogućuje točniju procjenu učinkovitosti lijeka.
2. Učinkovitost neuroleptika može se procijeniti tek nakon što je propisan u optimalnim dozama tijekom dovoljno dugog vremenskog razdoblja. Ovo pravilo je posebno važno slijediti prije uključivanja pomoćnih lijekova u režim liječenja. U suprotnom, naknadno se mogu pojaviti nepremostive poteškoće pri odabiru optimalne terapije. Tipični neuroleptici se često propisuju u previsokoj dozi, što negativno utječe na učinkovitost liječenja (čak i kod akutne psihoze) zbog nuspojava i niske suradnje pacijenata.
3. Treba imati na umu da uzrok prividne otpornosti na liječenje može biti loša tolerancija lijeka, nepridržavanje režima liječenja (non-compliance). Neadekvatna socijalna podrška ili nedostatak psihosocijalne pomoći mogu stvoriti privid otpornosti na liječenje. Stoga, prije nego što se određeni lijek prepozna kao neučinkovit, treba isključiti te čimbenike. Iako terapijski raspon doze za većinu neuroleptika nije precizno utvrđen, mjerenje koncentracije lijeka u krvi može biti korisno, jer pomaže u provjeri uzima li pacijent lijek redovito.
4. Potrebno je točno procijeniti učinkovitost monoterapije određenim lijekom prije nego što se prijeđe na kombinaciju lijekova. Liječnik često pokušava (ponekad pod vanjskim pritiskom) odabrati liječenje koje bi pacijenta brzo riješilo svih njegovih psihopatoloških manifestacija. No, treba imati na umu da sposobnost pojačavanja učinkovitosti neuroleptičke terapije nije dokazana ni za jedno od pomoćnih sredstava. Neprijateljstvo, razdražljivost, nesanica, izolacija mogu biti posljedica psihoze i mogu se povući samo uz uspješnu antipsihotsku terapiju.
5. Izbor lijeka vrši se uzimajući u obzir rizik ekstrapiramidalnih nuspojava. Neuroleptici nove generacije učinkoviti su u dozama koje ne uzrokuju ekstrapiramidalne komplikacije kod većine pacijenata. To omogućuje izbjegavanje trajnih nuspojava koje su uzrok niske učinkovitosti liječenja.
6. Važno je održavati pozitivan terapijski stav. Svake godine izbor antipsihotičnih lijekova postaje sve širi. Potrebno je održavati pacijentovo uvjerenje da će se čak i kod najtežih mentalnih bolesti pronaći učinkovito liječenje.
7. Potrebno je posvetiti maksimalnu pozornost socio-psihološkim čimbenicima, zaštititi pacijenta od stresa, poticati adekvatno razumijevanje prirode bolesti od strane pacijenta i njegove obitelji - to značajno povećava učinkovitost liječenja.

Atipični antipsihotici imaju drugačiji mehanizam djelovanja od tipičnih lijekova, stoga bi liječnici trebali maksimalno iskoristiti specifične značajke djelovanja različitih skupina lijekova kada pokušavaju pomoći pacijentima koji su otporni na terapiju. Klozapin je trenutno jedini lijek koji može prevladati terapijsku otpornost. Učinkovitost drugih lijekova nove generacije u liječenju shizofrenije otporne na terapiju treba utvrditi u dobro osmišljenim, dvostruko slijepim studijama sa strogim kriterijima odabira pacijenata.

Uklanjanje negativnih simptoma shizofrenije

Iako se većina slučajeva otpornosti na liječenje usredotočuje na perzistentnost pozitivnih simptoma, sve se više prepoznaje važnost problema povezanih s perzistentnim negativnim simptomima. U dvostruko slijepim studijama pokazalo se da su klozapin i drugi antipsihotici nove generacije (risperidon, olanzapin, kvetiapin) učinkovitiji u smanjenju negativnih simptoma od konvencionalnih antipsihotika. Međutim, ostaje nejasno djeluju li ti lijekovi izravno na primarne negativne simptome shizofrenije ili je taj učinak posljedica ublažavanja drugih simptoma.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Liječenje komorbiditeta

Depresija

Mnogi pacijenti sa shizofrenijom koji se liječe tipičnim antipsihoticima razvijaju trajne simptome depresije nakon egzacerbacije. U tim slučajevima potrebno je pokušati identificirati ekstrapiramidne nuspojave kod pacijenta, procijeniti težinu negativnih simptoma i učinkovitost liječenja. Ako se ovi uzroci depresivnog raspoloženja isključe, tada se dijagnosticira "postpsihotična depresija" i propisuju antidepresivi. Lijekovi izbora u tim slučajevima su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), budući da, za razliku od tricikličkih antidepresiva, nemaju kolinolitičko djelovanje, što može otežati oporavak i njegu pacijenta. Osim toga, kod predoziranja SSRI-ima rizik od smrtnog ishoda je manji nego kod tradicionalnih antidepresiva.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Ovisnost

Mnogi pacijenti s dugotrajnom shizofrenijom ili psihozama sličnim shizofreniji razvijaju ovisnost o drogama. Ove pacijente treba odmah prepoznati i liječiti. Program od 12 koraka učinkovit je za mnoge od njih. Važno ga je kombinirati s antipsihoticima koji pomažu u održavanju remisije kod pacijenata. Budući da zlouporaba droga povećava rizik od razvoja tardivne diskinezije, tim pacijentima treba propisati atipične neuroleptike kad god je to moguće.

[ 111 ], [ 112 ]

Psihogena polidipsija

Pacijenti s kroničnim psihozama često pate od psihogene polidipsije. Čini se da ovaj poremećaj nastaje sekundarno zbog disfunkcije mehanizama mozga za suzbijanje žeđi i često je otporan na bihevioralnu terapiju. Psihogena polidipsija potencijalno je opasna komplikacija jer može dovesti do bubrežne i srčane disfunkcije. U ovom slučaju, lijek izbora je neuroleptik s minimalnim antikolinergičkim djelovanjem, poput risperidona ili sertindola. Ako je to neučinkovito, može se propisati klozapin, koji može biti koristan kod kronične psihogene polidipsije, smanjujući psihotične simptome s jedne strane i potrošnju vode s druge strane.

Nepoštivanje liječničkih uputa od strane pacijenta (neposlušnost pacijenta)

Pacijenti koji dugo pate od shizofrenije i psihoza sličnih shizofreniji mogu imati poteškoća s pridržavanjem liječničkih uputa. Budući da mnogi od njih nisu u stanju adekvatno procijeniti svoje stanje, često s vremenom prestaju slijediti liječničke upute. Razlozi nepoštivanja uputa mogu biti nuspojave i izostanak očitog učinka liječenja za pacijenta. Ako postoji sumnja da je pacijent prestao slijediti režim liječenja, potrebno ga je podvrgnuti temeljitom pregledu kako bi se otkrile čak i minimalne manifestacije ekstrapiramidnih poremećaja i akatizije. Često ovi simptomi, jedva primjetni tijekom pregleda, mogu uvelike poremetiti pacijenta. Njihova aktivna terapija značajno povećava usklađenost. Kako bi se izbjegao razvoj ekstrapiramidnih poremećaja, može biti potrebno pažljivo prilagođavanje doze neuroleptika, što omogućuje održavanje antipsihotičkog učinka, ali minimiziranje nuspojava. Među lijekovima nove generacije, najmanji rizik od ekstrapiramidnih komplikacija, uz klozapin, karakterističan je za sertindol i kvetiapin. Olanzapin i risperidon mogu uzrokovati ekstrapiramidne poremećaje (iako u manjoj mjeri nego tipični neuroleptici), što zahtijeva redovito praćenje pacijentovog stanja. Posebno je značajna vjerojatnost razvoja ekstrapiramidnih komplikacija pri primjeni risperidona ako njegova doza prelazi 8 mg/dan.

Ako se pacijenti ne pridržavaju preporuka unatoč odsutnosti nuspojava, preporučuje se propisivanje depo lijeka. Trenutno se koriste dva takva lijeka - haloperidol dekanoat i flufenazin dekanoat. Haloperidol dekanoat se propisuje u dozi od 25-100 mg intramuskularno jednom svaka 4 tjedna. Iako se liječenje ponekad započinje većom dozom, lijek se bolje podnosi ako njegova doza ne prelazi 100 mg. Flupenazin dekanoat se propisuje u dozi od 25-50 mg intramuskularno jednom svaka 3-4 tjedna. Prilikom korištenja depo lijekova potrebno je pažljivo pregledati pacijenta na ekstrapiramidalne poremećaje i pokušati pronaći minimalnu učinkovitu dozu (Schooler, 1996).

Trajne nuspojave

Ako pacijent razvije trajnu bradikineziju ili ukočenost mišića, doza neuroleptika je vjerojatno previsoka i treba je smanjiti. Ako simptomi potraju i nakon smanjenja doze, lijek koji pacijent uzima treba zamijeniti neuroleptikom druge klase. Ako se pacijent liječi tipičnim neuroleptikom, preporučuje se prelazak na jedan od atipičnih lijekova. Bradikinezija i ukočenost mišića mogu se povući unutar nekoliko mjeseci nakon prestanka uzimanja tipičnog neuroleptika, budući da se lijek i dalje polako oslobađa iz "depoa". Stoga je važno objasniti pacijentu da se nakon prelaska na novi lijek poboljšanje može očekivati tek nakon nekoliko tjedana.

Slično tome, ako akatizija potraje, treba pokušati smanjiti dozu neuroleptika koji se uzima, ali prvo treba utvrditi prelazi li minimalnu učinkovitu dozu. Ako akatizija potraje, dodavanje propranolola ili drugog beta-blokatora može pomoći. Ponekad ima smisla prijeći na antipsihotik druge klase, uključujući i prelazak s jednog atipičnog neuroleptika na drugi. Ako se akatizija ne može ispraviti na ovaj način, preporučljivo je propisati klozapin.

Pacijenti koji uzimaju neuroleptike često imaju problema u spolnoj sferi, na primjer, osjećaju nedostatak lubrikacije ili impotenciju. Žene mogu osjetiti amenoreju ili dismenoreju; muškarci, kao i žene, mogu osjetiti galaktoreju, bolnost i oticanje mliječnih žlijezda. Smanjena erekcija i oštećena lubrikacija, bolan spolni odnos također se mogu objasniti uzimanjem lijekova s izraženom kolinolitičkom aktivnošću - ove komplikacije mogu se riješiti smanjenjem doze ili propisivanjem lijeka s minimalnom kolinolitičkom aktivnošću. Lijekovi s izraženim adrenergičkim blokirajućim svojstvima također mogu uzrokovati poremećaje u spolnoj sferi. Stoga su zabilježeni poremećaji ejakulacije na pozadini liječenja tioridazinom; vjerojatno isto mogu uzrokovati i drugi neuroleptici. U takvim slučajevima indicirano je i smanjenje doze lijeka, a ako je ova mjera neučinkovita, promjena lijeka. Oticanje i osjetljivost mliječnih žlijezda, menstrualne nepravilnosti mogu biti povezane s povećanom razinom prolaktina, što je uzrokovano uzimanjem neuroleptika koji učinkovito blokira dopaminske receptore. Takve komplikacije opažaju se i kod upotrebe tipičnih neuroleptika, posebno lijekova visokog potencijala, i kod upotrebe risperidona. Iako u ovom slučaju smanjenje doze lijeka može pomoći, često je potrebno prijeći na lijek druge klase.