Lijekovi i jetra

Interakcija između lijekova i jetre može se podijeliti u tri aspekta:

1. utjecaj bolesti jetre na metabolizam lijekova,
2. toksični učinci lijekova na jetru i
3. metabolizam lijekova u jetri. Broj mogućih interakcija je ogroman.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Utjecaj bolesti jetre na metabolizam lijekova

Bolest jetre može imati složen učinak na eliminaciju, biotransformaciju i farmakokinetiku lijekova. Ti učinci uključuju niz patogenetskih čimbenika: crijevnu apsorpciju, vezanje za proteine plazme, brzinu jetrene eliminacije, intrahepatični protok krvi i portosistemsko shuntiranje, izlučivanje žuči, hepatoenteralnu cirkulaciju i bubrežni klirens. Konačni učinak lijeka je nepredvidljiv i ne korelira s prirodom oštećenja jetre, njegovom težinom ili rezultatima laboratorijskih testova jetre. Stoga ne postoje opća pravila koja reguliraju promjene u doziranju lijekova u bolesnika s bolešću jetre.

Klinički učinak može se promijeniti neovisno o bioraspoloživosti lijeka, posebno kod kronične bolesti jetre; na primjer, osjetljivost mozga na opijate i sedative često je povećana kod pacijenata s kroničnom bolešću jetre; stoga relativno niske doze ovih lijekova mogu ubrzati razvoj encefalopatije kod pacijenata s cirozom. Mehanizam ovog učinka može biti posljedica promjena u receptorima lijekova u mozgu.

Oštećenje jetre uzrokovano lijekovima

Mehanizmi koji leže u osnovi oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima su složeni i često slabo shvaćeni. Neki lijekovi su izravno toksični, s čestim toksičnim učincima, s početkom djelovanja unutar nekoliko sati nakon primjene i s toksičnošću ovisnom o dozi. Drugi lijekovi rijetko uzrokuju probleme i samo kod osjetljivih osoba; oštećenje jetre obično se javlja unutar nekoliko tjedana nakon primjene, ali ponekad može biti odgođeno mjesecima. Ove ozljede neovisne su o dozi. Takve reakcije rijetko su alergijske prirode; točnije se smatraju idiosinkratičnima. Razlika između izravne toksičnosti i idiosinkrazije ne mora uvijek biti jasna; na primjer, neki lijekovi čiji se toksični učinci u početku pripisuju preosjetljivosti mogu oštetiti stanične membrane izravnim toksičnim djelovanjem međuproduktnih metabolita.

Iako trenutno ne postoji klasifikacijski sustav za ozljede jetre uzrokovane lijekovima, mogu se razlikovati akutne reakcije (hepatocelularna nekroza), kolestaza (sa ili bez upale) i miješane reakcije. Neki lijekovi mogu uzrokovati kronično oštećenje, što u rijetkim slučajevima dovodi do rasta tumora.

Uobičajene reakcije na hepatotoksične lijekove

Priprema	Reakcija
Paracetamol	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Alopurinol	Razne akutne reakcije
Bijela gljiva muhara (Amanita)	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Aminosalicilna kiselina	Razne akutne reakcije
Amiodaron	Kronična toksičnost
Antibiotici	Razne akutne reakcije
Antitumorski lijekovi	Mješovite akutne reakcije
Derivati arsena	Kronična toksičnost
Aspirin	Razne akutne reakcije
C-17-alkilirani steroidi	Akutna kolestaza, steroidni tip
Klorpropamid	Akutna kolestaza, fenotiazinskog tipa
Diklofenak	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Eritromicin estolat	Akutna kolestaza, fenotiazinskog tipa
Halotan (anestetik)	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Antitumorski lijekovi za jetru za intraarterijsku primjenu	Kronična toksičnost
Inhibitori HMGCoA reduktaze	Razne akutne reakcije
Hidrokarbonati	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Indometacin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Željezo	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Izoniazid	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metotreksat	Kronična toksičnost
Metildopa	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Metiltestosteron	Akutna kolestaza, steroidni tip
Inhibitori monoaminooksidaze	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost; kronična toksičnost
Nikotinska kiselina	Kronična toksičnost
Nitrofurantoin	Kronična toksičnost
Fenotiazini (npr. klorpromazin)	Akutna kolestaza, fenotiazinskog tipa; kronična toksičnost
Fenilbutazon	Akutna kolestaza, fenotiazinskog tipa
Fenitoin	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Fosfor	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Propiltiouracil	Akutna idiosinkratična hepatocelularna toksičnost
Kinidin	Mješovite akutne reakcije
Sulfonamidi	Mješovite akutne reakcije
Tetraciklin, visoke doze IV	Akutna izravna hepatocelularna toksičnost
Triciklički antidepresivi	Akutna kolestaza, fenotiazinskog tipa
Valproat	Razne akutne reakcije
Vitamin A	Kronična toksičnost
Oralni kontraceptivi	Akutna kolestaza, steroidni tip

Hepatocelularna nekroza

Prema mehanizmu razvoja, hepatocelularna nekroza može biti povezana s izravnim toksičnim djelovanjem i idiosinkrazijom, iako je ta razlika donekle umjetna. Glavni simptom je porast razine aminotransferaza, često do izuzetno visokih vrijednosti. Pacijenti s blagom ili umjerenom hepatocelularnom nekrozom mogu razviti kliničke manifestacije hepatitisa (npr. žutica, malaksalost). Teška nekroza može se javiti kao fulminantni hepatitis (npr. zatajenje jetre, portosistemska encefalopatija).

Izravna toksičnost. Većina lijekova s izravnim hepatotoksičnim djelovanjem uzrokuje nekrozu jetre ovisnu o dozi; često su zahvaćeni i drugi organi (npr. bubrezi).

Izravna hepatotoksičnost propisanih lijekova može se spriječiti ili smanjiti strogim pridržavanjem preporuka za maksimalnu dozu i praćenjem stanja pacijenta. Trovanje izravnim hepatotoksinima (npr. paracetamol, pripravci željeza, death cap) često rezultira gastroenteritisom unutar nekoliko sati. Međutim, oštećenje jetre može postati vidljivo tek nakon 1-4 dana. Uporaba kokaina povremeno uzrokuje akutnu hepatocelularnu nekrozu, vjerojatno zbog razvoja hepatocelularne ishemije.

Idiosinkrazija. Lijekovi mogu uzrokovati akutnu hepatocelularnu nekrozu, koju je teško razlikovati od virusnog hepatitisa čak i histološki. Mehanizmi njezina razvoja nisu potpuno jasni i vjerojatno su različiti za različite lijekove. Izoniazid i halotan su najtemeljitije proučeni.

Mehanizam rijetkog hepatitisa izazvanog halotanom nije jasan, ali može uključivati stvaranje reaktivnih međuprodukata, staničnu hipoksiju, lipidnu peroksidaciju i autoimune ozljede. Čimbenici rizika uključuju pretilost (moguće zbog taloženja metabolita halotana u masnom tkivu) i ponovljene anestezije tijekom relativno kratkih vremenskih razdoblja. Hepatitis se obično razvija nekoliko dana (do 2 tjedna) nakon primjene lijeka, manifestira se vrućicom i često je težak. Ponekad se javlja eozinofilija ili kožni osip. Stopa smrtnosti doseže 20-40% ako se razvije teška žutica, ali preživjeli se obično potpuno oporave. Metoksifluran i enfluran, anestetici slični halotanu, mogu uzrokovati isti sindrom.

Kolestaza

Mnogi lijekovi prvenstveno uzrokuju kolestatsku reakciju. Patogeneza nije u potpunosti razjašnjena, ali barem klinički i histološki razlikuju se dva oblika kolestaze - fenotiazinski i steroidni tipovi. Dijagnostički pregled obično uključuje neinvazivni instrumentalni pregled kako bi se isključila bilijarna opstrukcija. Daljnji pregledi (npr. kolangiopankreatografija magnetskom rezonancijom, ERCP, biopsija jetre) potrebni su samo ako kolestaza perzistira unatoč prekidu lijeka.

Kolestaza fenotiazinskog tipa je periportalna upalna reakcija. Imunološke mehanizme podržavaju promjene poput periodične eozinofilije ili drugih manifestacija preosjetljivosti, ali moguće je i toksično oštećenje jetrenih kanala. Ova vrsta kolestaze javlja se kod otprilike 1% pacijenata koji uzimaju klorpromazin, a rjeđe s drugim fenotiazinima. Kolestaza je obično akutna i popraćena je vrućicom i visokim razinama aminotransferaza i alkalne fosfataze. Diferencijalna dijagnoza kolestaze i ekstrahepatične opstrukcije može biti teška, čak i na temelju biopsije jetre. Prekid uzimanja lijeka obično dovodi do potpunog rješavanja procesa, iako je u rijetkim slučajevima moguća progresija kronične kolestaze s fibrozom. Kolestazu sa sličnim kliničkim manifestacijama uzrokuju triciklički antidepresivi, klorpropamid, fenilbutazon, eritromicin estolat i mnogi drugi; Međutim, mogućnost kroničnog oštećenja jetre nije u potpunosti utvrđena.

Steroidni tip kolestaze rezultat je pojačanog fiziološkog učinka spolnih hormona na stvaranje žuči, a ne imunološke osjetljivosti ili citotoksičnih učinaka na stanične membrane. Mogu biti uključeni oštećenje izvodnih kanala, disfunkcija mikrofilamenata, promijenjena fluidnost membrane i genetski čimbenici. Upala hepatocelularnog tkiva može biti blaga ili odsutna. Incidencija varira među zemljama, ali u prosjeku iznosi 1-2% kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive. Početak kolestaze je postupan i asimptomatski. Razina alkalne fosfataze je povišena, ali razina aminotransferaza obično nije jako visoka, a biopsija jetre pokazuje samo centralnu stazu žuči s malom zahvaćenošću portalnog ili hepatocelularnog sustava. U većini slučajeva, potpuni preokret kolestaze događa se nakon prestanka djelovanja lijeka, ali moguć je i dulji tijek.

Kolestaza u trudnoći usko je povezana sa steroidima induciranom kolestazom. Žene s kolestazom u trudnoći mogu naknadno razviti kolestazu pri korištenju oralnih kontraceptiva i obrnuto.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Razne akutne reakcije

Neki lijekovi uzrokuju miješane oblike disfunkcije jetre, granulomatozne reakcije (npr. kinidin, alopurinol, sulfonamidi) ili različite vrste oštećenja jetre koje je teško klasificirati. Inhibitori HMGCoA reduktaze (statini) uzrokuju subkliničko povišenje aminotransferaza u 1% do 2% pacijenata, iako je klinički značajno oštećenje jetre rijetko. Mnogi antineoplastični agensi također uzrokuju oštećenje jetre; mehanizmi oštećenja jetre su različiti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronične bolesti jetre

Određeni lijekovi mogu uzrokovati kroničnu bolest jetre. Izoniazid, metildopa i nitrofurantoin mogu uzrokovati kronični hepatitis. U odsutnosti fibroze obično dolazi do preokreta. Bolest može započeti akutno ili podmuklo. Može napredovati do ciroze. Rijetko je zabilježena histološka slika slična kroničnom hepatitisu sa sklerozom kod pacijenata koji dugo uzimaju paracetamol u niskim dozama, npr. 3 g dnevno, iako se obično koriste veće doze. Osobe koje zlouporabljaju alkohol sklonije su kroničnoj bolesti jetre, čiju mogućnost treba uzeti u obzir kada se slučajno pronađu neuobičajeno visoke razine aminotransferaza, posebno AST-a (povišene na više od 300 IU samo u prisutnosti alkoholnog hepatitisa). Amiodaron povremeno uzrokuje kroničnu bolest jetre s Malloryjevim tjelešcima i histološkim značajkama koje nalikuju alkoholnoj bolesti jetre; patogeneza se temelji na fosfolipidozi staničnih membrana.

Sindrom sličan sklerozirajućem kolangitisu može se razviti uz intraarterijsku kemoterapiju jetre, posebno uz floksuridin. Pacijenti koji primaju dugotrajni metotreksat (obično za psorijazu ili reumatoidni artritis) mogu podmuklo razviti progresivnu fibrozu jetre, posebno uz zlouporabu alkohola ili svakodnevnu primjenu lijekova; testovi jetrene funkcije često su bez značajnosti i potrebna je biopsija jetre. Iako je fibroza izazvana metotreksatom rijetko klinički evidentna, većina autora preporučuje biopsiju jetre kada ukupna doza lijeka dosegne 1,5-2 g, a ponekad i nakon završetka liječenja primarnog poremećaja. Necirotična fibroza jetre, koja može dovesti do portalne hipertenzije, može biti posljedica upotrebe lijekova koji sadrže arsen, prekomjernih doza vitamina A (npr. više od 15 000 IU/dan tijekom nekoliko mjeseci) ili niacina. U mnogim tropskim i suptropskim zemljama vjeruje se da su kronična bolest jetre i hepatocelularni karcinom uzrokovani konzumacijom hrane koja sadrži aflatoksine.

Osim što uzrokuju kolestazu, oralni kontraceptivi mogu povremeno uzrokovati i stvaranje benignih adenoma jetre; vrlo rijetko se javlja hepatocelularni karcinom. Adenomi su obično subklinički, ali mogu biti komplicirani iznenadnom intraperitonealnom rupturom i krvarenjem, što zahtijeva hitnu laparotomiju. Većina adenoma je asimptomatska i dijagnosticira se slučajno tijekom instrumentalnog pregleda. Budući da oralni kontraceptivi uzrokuju hiperkoagulaciju, povećavaju rizik od tromboze jetrene vene (Budd-Chiarijev sindrom). Primjena ovih lijekova također povećava rizik od žučnih kamenaca, budući da se povećava litogenost žuči.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dijagnoza i liječenje učinaka lijekova na jetru

Na hepatotoksičnost uzrokovanu lijekovima može se posumnjati ako pacijent ima neuobičajene kliničke značajke bolesti jetre (npr. miješane ili atipične značajke kolestaze i hepatitisa); ako je prisutan hepatitis ili kolestaza kada su isključeni temeljni uzroci; ako se pacijent liječi lijekom za koji se zna da je hepatotoksičan, čak i u odsutnosti simptoma ili znakova; ili ako biopsija jetre otkrije histološke promjene koje upućuju na etiologiju uzrokovanu lijekovima. Razvoj hemolitičke žutice uzrokovane lijekovima može ukazivati na hepatotoksičnost, ali u takvim slučajevima postoji hiperbilirubinemija zbog indirektnog bilirubina, a drugi testovi jetrene funkcije su normalni.

Nijedan dijagnostički test ne može potvrditi da je oštećenje jetre uzrokovano lijekom. Dijagnoza zahtijeva isključivanje drugih mogućih uzroka (npr. instrumentalni pregled za isključivanje bilijarne opstrukcije u slučaju simptoma kolestaze; serološka dijagnostika u slučaju hepatitisa) i vremensku povezanost između uzimanja lijeka i razvoja hepatotoksičnosti. Ponovna pojava kliničkih manifestacija hepatotoksičnosti nakon ponovnog uzimanja lijeka najvažnija je potvrda, ali zbog rizika od teškog oštećenja jetre, lijek se obično ne primjenjuje ponovno kada se sumnja na hepatotoksičnost. Ponekad je potrebna biopsija kako bi se isključila druga stanja koja se mogu liječiti. Ako dijagnoza ostane nejasna nakon pregleda, lijek se može prekinuti, što će olakšati dijagnozu i pružiti terapijski učinak.

Za neke lijekove koji su izravno hepatotoksični (npr. paracetamol), razine lijeka u krvi mogu se izmjeriti kako bi se procijenila vjerojatnost oštećenja jetre. Međutim, ako se testovi ne provedu odmah, razine lijeka mogu biti niske. Brojni biljni proizvodi koji se mogu kupiti bez recepta povezani su s toksičnošću za jetru; kod pacijenata s neobjašnjivim oštećenjem jetre treba dobiti podatke o anamnezi korištenja takvih lijekova.

Liječenje oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima prvenstveno se sastoji od prekida liječenja i potpornih mjera.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]