Antipsihotici, ili antipsihotici

Antipsihotici (neuroleptici) - klasa psihotropnih lijekova, uglavnom se koristi za liječenje shizofrenije. Trenutno je uobičajeno razlikovati dvije skupine (ili kategorije) lijekova: tipični i atipični antipsihotici. Ispod su podaci o farmakološkim svojstvima, indikacijama imenovanja i nuspojavama terapije za svaku od ovih skupina lijekova.

[1], [2]

Indikacije za imenovanje tipičnih antipsihotika

Trenutno, među glavnim indikacijama za imenovanje tradicionalnih neuroleptika prema preporukama koje su donijeli mjerodavni istraživači u području psihofarmakoterapije, uključuju sljedeće.

• Poticanje psihomotornih agitacija i poremećaja u ponašanju, koji su uzrokovani izraženim psihotičnim simptomima. U tim slučajevima, to pokazuje upotrebu oralnim ili parenteralnim pripravcima koji imaju antipsihotičko djelovanje obje globalne (hlopromazin, levomepromazine, thioproperazine, zuklopentiksol) i selektivni - u obliku utjecaja na halucinantne paranoje poremećaja (haloperidol, trifluoperazin).
• Antiretrovirusna (preventivna) terapija. U tu svrhu, pripravci daju depo, posebice u pacijenata s lošim lijeka u skladu (haloperidol dekanoat, produljeno oblik flupentiksol), ili male ili srednje doze lijeka za dezingibiruyuschego (antinegativnogo) efekta, od tih sredstava, visoke doze su korištene za olakšanje akutni psihotički poremećaji (flupentiksol, zuclopentixol). Uz ova vrsta terapije preporučuje se imenovanje tzv mala antipsihotik (tioridazin. Chlorprothixenum, sulpirid), psihotropnih aktivnosti koji se sastoji od utjecaja na manifestaciji depresivnog stup i dissomnicheskie poremećaja.
• Prevladavanje terapeutske otpornosti na atipične antipsihotike pri upravljanju akutnim psihotičnim uvjetima. U tu svrhu, korištenje je općenito oblika parenteralne tradicionalnih antipsihotika koji posjeduje globalnu (klorpromazin, levomepromazine i sur.) I selektivne (haloperidol) antipsihotik akcija.

Ti lijekovi uzrokuju razne nuspojave, čija priroda ovisi o svojstvima farmakološkog profila svakog lijeka. Antipsihotici s izraženijim antikolinergičkog djelovanja više vjerojatno da će izazvati poremećaje smještaja, zatvor, suha usta. Zadržavanje urina. Umirenje je tipičnih antipsihotika naglašenije antihistaminski učinak i ortostatska hipotenzija - blokiranje sredstva a1 adrenoceptore. Blokada Tipični neuroleptici kolinergičkim i dopaminergički prijenos nordrenergicheskoy može dovesti do brojnih poremećaja u području spolnog poput amenoreje, dismenoreje, anorgazmija, galaktoreja, oticanje i bol torakalnih žlijezde sniženim jačini. Nuspojave u području genitalija su uglavnom povezane s holino- adrenoreceptora svojstava i tih lijekova, ali također - uz izlučivanje porast prolaktina zbog blokade metabolizma dopamina. Najozbiljnije nuspojave tipičnih neuroleptika su kršenja motoričke funkcije. Oni su najčešći razlog da pacijenti odbiju lijekove. Za tri glavne nuspojave terapije povezane s utjecajem na motoru sferi, uključuju rano ekstrapiramidnih sindrom, kasne diskinezije i NSA.

Ekstrapiramidni sindromi su povezani, vjeruje se, s blokadom D2 receptora u bazalnim ganglijima. Oni uključuju distoniju, neuroleptički parkinsonizam i akatisiju. Manifestacije akutne distonske reakcije (rana diskinezija) iznenada razvijaju hiperkineziju, oculogičke krize, kontrakcije mišića lica i debla, opisthotonus. Ti poremećaji ovise o dozi i često se javljaju nakon 2-5 dana terapije neurolepticima visokog stupnja, kao što su haloperidol i flupenazin. Da biste zaustavili ranu diskineziju, smanjite dozu neuroleptičkih i propisanih antikolinergičkih lijekova (biperiden, triexyphenidyl). Kasna diskinezija obično uključuje mišiće vrata i, za razliku od akutne distonske reakcije, manje je pogodna za liječenje antikolinergicima. Za neuroleptički parkinsonizam karakteriziran je smanjenjem sposobnosti spontanih motoričkih sposobnosti, hipo- i amyma, nemirnog tremor i krutosti. Ovi simptomi su važni za razlikovanje od vanjskih sličnih negativnih poremećaja u shizofreniji, koji se manifestiraju emocionalnom otuđivanjem, duljeg utjecaja i anergije. Ispravljanje tih nuspojava pokazuje upotrebu antikolinergika, smanjenje doze neuroleptike ili njegovu zamjenu pomoću atipičnog antipsihotika. Aksatizija se manifestira unutarnjom anksioznosti, nemogućnošću dugotrajnog boravka na jednom mjestu i potrebom stalnog pomicanja ruku ili nogu. Radi olakšanja, koristite antikolinergike, kao i središnje beta-blokatore (propranolol).

Kasna diskinezija manifestira se nenamjerno kretanje bilo koje mišićne skupine, češće mišiće jezika i usta. Klinički razlikovati nekoliko njegovih oblika: diskinezija mišića obraza, jezika, usta (recidiv smanjenje žvačnih mišića, stvoriti dojam čovjek grimase, jezik mogu nehotice vire iz usta pacijenta); tardivna distonija i tardiva akatisia; (pacijent izvodi koreoatheidno gibanje glave, prtljažnika, gornjih i donjih udova). Ovaj oblik poremećaja uglavnom se registrira dugotrajnim liječenjem s tradicionalnim antipsihoticima i detektira se u približno 15-20% pacijenata koji su ih uzimali kao terapiju održavanja. Vjerojatno je kod nekih pacijenata povećan rizik od razvoja simptoma diskinezije, budući da su neki od njih bili uočeni u klinici shizofrenije čak i prije "neuroleptičnog razdoblja". Osim toga, tardivna diskinezija je opisana kod starijih žena i bolesnika s afektivnim poremećajima. Pretpostavlja se da je kasna diskinezija povezana s povećanjem broja dopaminskih receptora u striatumu, iako je njegova patogeneza vjerojatno je također uključena GABAergičko i drugih neurotransmitera sustava. Učinkovito univerzalno liječenje takvih nuspojava ne postoji. Pretpostavlja se da primjena malih doza visoko moćnih antipsihotičnih antipsihotika koji posjeduju djelovanje protiv blokiranja dopamina ili vitamina E može imati blagi blagotvorni učinak kod ovih poremećaja. Najučinkovitija mjera za tardivnu diskineziju je smanjenje doza tipičnog neuroleptika ili njegovu zamjenu pomoću atipičnog antipsihotika.

Maligni neuroleptički sindrom, prema suvremenim podacima, opažen je u otprilike 0,5% slučajeva psihofarmakoterapije. Vjerojatno rijetka pojava sada je takav život opasne komplikacije pacijenta može se objasniti širokim uvođenja atipičnih antipsihotika, kao i opasnost od novih država članica u liječenju tih sredstava je beznačajan. Općenito se vjeruje da je glavni razlog za razvoj NSA prekomjerna blokada dopaminergičkog sustava u liječenju neurolepticima, osobito nakon povećanja doze antipsihotika visokog stupnja. Glavni simptomi NSA su hipertermija, povećanje tonusa skeletnih mišića i refleksa tetive, kršenje svijesti s prijelazom na komu. Test krvi otkriva leukocitozu, povećanje brzine sedimentacije eritrocita, aktivnost hepatičnih transaminaza; u analizi urina prisutna je prisutnost albuminurije. Brzo se javljaju kršenja ravnoteže vode i elektrolita, što stvara pretpostavke za formiranje edema mozga. ZNS je akutno stanje koje zahtijeva hitnu hospitalizaciju pacijenta za intenzivnu infuzijsku terapiju. Liječenje NSA je najvažnija hidratacija i simptomatska terapija. U ovoj situaciji, bilo koji propisani antipsihotik zahtijeva hitno povlačenje. U nekim slučajevima agonisti receptora dopamina (npr. Bromokriptin) ili mišićni relaksanti imaju pozitivan učinak, iako njihova učinkovitost nije proučavana. Nakon uklanjanja NSA, ne biste trebali nastaviti s uzimanjem antipsihotika najmanje dva tjedna. U budućnosti, moguće je propisati niskokvalitetni antipsihotik, po mogućnosti novu generaciju lijeka. Dozu novoprimljenog lijeka treba pažljivo povećati, praćenje stanja vitalnih funkcija i laboratorijskih podataka (krvne pretrage, testovi urina).

Tipični neuroleptici relativno rijetko uzrokuju opasne kobne komplikacije. Manifestacije predoziranja uglavnom su povezane s individualnim profilom anti-adrenergičkog i antikolinergijskog djelovanja lijeka. Budući da ti agensi imaju jak antiemetski učinak, želučano ispiranje je indicirano kako bi se uklonili iz tijela, a ne primjena emetike. Arterijska hipotenzija, u pravilu, posljedica je blokade adrenoreceptora i treba ispraviti davanjem dopamina i norepinefrina. Ako je broj otkucaja srca uznemiren, upotreba lidokaina je indicirana.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci tipičnih antipsihotika

Razvojom psihofarmakologije predložene su različite varijante utjecaja antipsihotika na neuroreceptore. Glavni je hipoteza o njihovom utjecaju na neurostrukture dopamina (prvenstveno D2 receptore), na temelju podataka o poremećajima u psihozama normalnog metabolizma dopamina u strukturama mozga. Dopamin D2 receptori se nalaze u bazalnim ganglijima, susjednoj jezgri i korteksu frontalnih režnja, oni igraju vodeću ulogu u reguliranju protoka informacija između korteksa i talamusa.

Slika prikazuje rafiniranih prezentacija kršenja prijenos dopamina u kortikalne i subkortikalnim regijama mozga i ulozi ovih poremećaja u razvoju simptoma shizofrenije (prilagođeno iz knjige RV Jonesa, Buckley PF, 2006).

Dio „A” predstavlja klasični, dopamin rano teorija postulira višak dopamina u subkortikalne područja hiperstimulacije i D2 receptore, što dovodi do produktivnih simptoma. Dio "B" pokazuje naknadnu modernizaciju teorije u ranim 90-tim godinama. Prošlog stoljeća. Podaci dobiveni po ovom vremenu pokazali su da nedostatak dopamina u receptorima D; zajedno s nedostatkom stimulacije prefrontalnom korteksu receptora dovodi do negativnih simptoma i kognitivnih deficita. Stoga, prema sadašnjem dogovoru, obje vrste poremećaja dopaminergičkih prijenosa - prekomjerne i subkortikalne nedostatak dopamina u prefrontalnom korteksu - kumulativni rezultat povrede sinaptičke transmisije u prefrontalnom i povezana s hipofunkcijom N-metil-N-aspartata. Također je izvorno bio izoliran dopamin, a kasnije su identificirani i drugih neurotransmitera koji su uključeni u patogenezu shizofrenije, kao što je serotonin, gammaaminobutirovaya kiselina, glutamat, norepinefrina, acetilkolina i razne neuropeptida. Iako je uloga tih medijatora nije u potpunosti razumio, međutim, s razvojem znanja postaje jasno da je manifestacija brojnih neurokemijske promjene u tijelu. Dakle, klinički učinak antipsihotika učinaka lijekova je zbir različitih formiranja receptora i dovesti eliminirati poremećaj homeostaze.

U posljednjih nekoliko godina, s obzirom na pojavu novih istraživačkih metoda kao vezanje liganada i radioaktivnih izotopa skeniranja PET, značajan napredak postignut je u pronalaženju suptilne biokemijski mehanizam djelovanja antipsihotika. Posebno se određuje komparativna snaga i tropicitet lijekova za vezanje na pojedine neuroreceptore u različitim regijama i strukturama mozga. Prikazana je izravna ovisnost antipsihotičkog učinka lijeka na snagu njegovog blokirajućeg učinka na različite dopaminergičke receptore. Nedavno se razlikuju četiri vrste ovih receptora:

• D1 se nalaze uglavnom u zoni crne tvari i striatuma (tzv. Nigrostrijske regije), kao iu prefrontalnom području;
• D2 - u nigrostrijskim, mezolimbijskim područjima i prednjoj hipofize (lučenje prolaktina);
• D3 (presinaptički) - u različitim strukturama mozga, kontrolira dopaminergičku aktivnost prema zakonu negativne povratne sprege;
• D4 (presinaptički) - uglavnom u nigrostrijskim i mezolimbijskim područjima.

Međutim, u današnje vrijeme može se smatrati dokazuje i činjenica da je blokada D2-receptora uzrokuje razvoj antipsihotika, sekundarni sedativni učinci i ekstrapiramidni nuspojave u drugim kliničkim manifestacijama blokade tog tipa receptora su analgetik i protiv povraćanja djelovanje neuroleptika (smanjiti mučninu, povraćanje što rezultira inhibicijom povraćanje centra), i smanjenje od hormona rasta i povećanja prolaktina (neuroendokrini nuspojave uključujući ha lactorrhea i menstrualne nepravilnosti). Dugotrajno blokada nigrostrialnyh D2-receptora dovodi do njihove preosjetljivosti odgovoran za razvoj usporene diskinezije i „psihoza preosjetljivost.” Mogući su kliničke manifestacije presinaptički blokade D3 i D4-receptora povezani su uglavnom s stimulacijski učinak neuroleptika. Zbog djelomičnog blokadu tih receptora u nigrostrialnoy mezolimbokortikalnoy i aktivacijske domene i sječe (snažan, visoke razine), neuroleptika u malim dozama može stimulirati, a kod visokih doza inhibira prijenos dopaminergijski.

Posljednjih godina intenzivno se povećao interes za funkciju serotonergičkih sustava mozga, uključujući serotoninske receptore. Činjenica je da u različitim dijelovima mozga serotonergijski sustav ima modulacijski učinak na dopaminergičke strukture. Posebno, u mezokortikalnoj regiji, serotonin inhibira oslobađanje dopamina, odnosno, blokada postsinaptičkih 5-HT receptora dovodi do povećanja razine dopamina. Kao što je poznato, razvoj negativnih simptoma shizofrenije povezana s hipofunkcijom dopaminskih neurona u prefrontalnom korteksu od moždanih struktura. Trenutno je poznato oko 15 vrsta centralnih 5-HT receptora. Eksperimentalno je pronađeno da se neuroleptici vežu uglavnom na 5-HT-receptore prvih tri tipa.

Na 5-HT1a-receptorima, ovi lijekovi uglavnom imaju stimulirajući (agonistički) učinak. Vjerojatne kliničke posljedice; intenziviranje antipsihotične aktivnosti, smanjenje težine kognitivnih poremećaja, ispravak negativnih simptoma, antidepresivni učinak i smanjenje broja ekstrapiramidalnih nuspojava.

Značajna važnost je učinak neuroleptika na 5-HT2-receptore, naročito na 5-HT2a podtipovima. Pronađeni su uglavnom u moždanom korteksu i povećana je njihova osjetljivost kod bolesnika s shizofrenijom. Uz blokadu 5-HT2A receptor sposobnost nove generacije antipsihotika smanjiti ozbiljnost negativnih simptoma, poboljšanje kognitivne funkcije, reguliranje sna povećanjem ukupno trajanje sporo vala (L-val) spavanje stupnjeve, kako bi se smanjila agresivnost i priguši simptome depresije i migrene (proizlazi sosudisto vezanja poremećaji mozga) glavobolje. S druge strane, blokada 5-HT2A receptora može dobiti hipotenzivni učinak i abnormalne ejakulacije kod muškaraca.

Smatra se da učinak neuroleptika na 5-HT2c receptore uzrokuje sedativni (anksiolitički) učinak, povećani apetit (uz povećanje tjelesne težine) i smanjenje produkcije prolaktina.

5-HT3 receptori se pretežno nalaze u limbičkom području, a njihova blokada prvenstveno razvija antiemetski učinak, a također povećava antipsihotični i anksiolitički učinak.

Pojava simptoma parkinsonizma ovisi o sili zaustavnim lijeka za muskarinske kolinergičke receptore. Holinoliticheskoe i dofaminblokiruyuschee djelovanje u određenoj mjeri u odnosu uzajamnosti. Poznato je, na primjer, da se u području nigrostrialnoy D2-receptori inhibiraju otpuštanje acetilkolina. Kada blokada više od 75% D2 receptora nigrostrialnoy polja ravnoteža poremećena u korist kolinergičkom sustava. To je razlog za ispravljanje utjecaj neuroleptika ekstrapiramidnih nuspojava antikolinergici (offseta). Klorprotiksen, klozapin i olanzapin ima visoki afinitet za muskarinske receptore i praktički bez ekstrapiramidalnih nuspojava, budući da i blok kolinergičke i dopaminergičkih receptora. Haloperidol i fenotiazini piperazina serija imati značajan učinak na dopaminske receptore, ali vrlo mali učinak na kolina. To je zbog njihove sposobnosti da izazovu ekstrapiramidalnih nuspojava, koje se smanjuje kad koristite vrlo visoke doze kada holinoliticheskoe utjecaj postaje vidljiv. Osim smanjenja dofaminblokiruyuschego djelovanje na D2 receptore nigrostrialnoy regiju i niveliranje ekstrapiramidalnih nuspojava, snažno kolinergičnog utjecaj može uzrokovati pogoršanje kognitivnih funkcija, uključujući mnestic poremećaja i perifernim nuspojavama (suhe sluznice, zamućen vid smještaja, konstipacije, urinarne retencije, zbunjenost, itd.) Dovoljno jako blokirajuće djelovanje na neuroleptici pokazuju histaminskih receptora tip I, koji je povezan s, posebno, ozbiljnost sedacijske i debljanje zbog povećane apetit. Antialergijsko i antipruritic učinak antipsihotika također se vežu s njihovim antihistaminičkim svojstvima.

Osim dopamina-blokirajućih, antiserotonergičkih, antikolinergičkih i antikolinergičkih učinaka, većina antipsihotika posjeduje adrenolitička svojstva, tj. Blokiraju i središnji i periferni a1-adrenergički receptori. Takvi adrenoblokovi, kao klorpromazin i klorprotixen, imaju izražen sedativni učinak. Osim toga, blokirajući učinak tih lijekova je uzrok neurovegetativnih nuspojava (arterijska hipotenzija, tahikardija, itd.), Kao i jačanje antihipertenzivnog učinka adrenoblokova.

U djelima velikog broja autora dani su podaci o snazi vezanja pojedinih neuroleptika s različitim tipovima neuroreceptora. 

Prema neurokemijskom profilu, tipični i atipični antipsihotici među onima koji se koriste prije svega u kliničkoj praksi mogu se uvjetno podijeliti u šest skupina.

Prva skupina sadrži selektivni blokeri D2- i D4-receptor (sulpirid, amisudprid, haloperidol i sur.) Grupa benzamid butirofenona derivate. Male doze uglavnom zbog blokade presinaptičkih D4 receptore se aktiviraju dopaminsku neurotransmisiju i imaju stimulirajuće djelovanje (dezingibiruyuschee) u velikim dozama - blok D2 receptore u svim područjima mozga koji klinički manifestira izrečena antipsihotičkog učinka, kao ekstrapiramidalni i endokrini (zbog hiperprolaktinemijom) sporedni poremećaja.

Druga skupina uključuju visoko blokatori receptora D2, kao i lijekovi blokiraju slabo ili umjereno NT2a - 5 i 5-HT1A receptore (, flupentiksol, flufenazin, zuklopentioks i suradnici), tj uglavnom piperazin derivati fenotiazina ili tioksantena blizu njih u stereokemijskoj strukturi. Kao prvi skupine lijekova, a neuroleptici su, prije svega, izražen antipsihotik (sječe) djelovanje, kao i uzrok ekstrapiramidni učinci i peochnye hiperprolaktinemijom. U malim dozama, oni imaju umjereno aktiviranje (psihostimulirajuće) učinke.

Treća je skupina sastavljena; multivalentni sedativni neuroleptici, nediferencirani većina neuroreceptora. Ovi lijekovi imaju jasno izražen blokirajući učinak na receptore dopamina, a također uzrokuju snažne adrenolitičke i kolinolitske učinke. To uključuje većinu neuroleptici sedativi ponajprije alifatske i derivate piperidina fenotiazina i blizu njih u stereokemijske strukture tiokstena (klorpromazin, levomepromazine, klorprotiksen et al.). Spektar psihotropne aktivnost ovih lijekova dominira primarno izražen Uspavljivanje primarni koja razvija neovisno o primijenjenoj dozi i blagim antipsihotičkog učinka. Osim toga, ova skupina lijekova zbog naglašene holinoliticheskogo uzrokovati blage ili umjerene ekstrapiramidni nuspojave i neuroendokrini, ali često dovode do razvoja ortostatske hipotenzije i drugih autonomne reakcije zbog izražene a1-adrenoceptora blokadi.

Četvrta skupina uključuju neuroleptike, balansirana, odnosno jednako blokiranje D2- i 5-HT2A receptora (potonji su nešto) i umjereno - .. A1-adrenoceptori. Ova skupina uključuje predstavnike nove generacije atipičnih antipsihotika (risperidon, ziprazidon, sertindol) koji različite kemijske strukture. Neurokemijski mehanizam djelovanja određuje njihov selektivni učinak prvenstveno na mezolimbčkih području mozga i mezokortikalne. Uz različita antipsihotičkog učinka ili nedostatak slabe ekstrapiramidalnih nuspojava (kada se koriste terapijske doze), blage ili umjerene, a umjereno hiperprolaktinemijom adrenolytic svojstava (hipotenzivni reakcija), ta skupina može ispraviti neurolepticima negativnih simptoma posredovanih stimulacijom prijenosa dopaminergičkih u korteksu mozga.

Peta skupina se sastoji od polivalentnim atipičnih antipsihotika, tricikličkih dibenzodiazepinovoy ili blizu strukture (klozapin, olanzapin i kvetiapin). Baš kao i lijekovi treće skupine, oni nediferencijalno blokiraju većinu neuroreceptora. Međutim, 5-HT2a receptori blokiraju snažnije od D2 i D4 receptora, naročito smještenih u nigrostrijskoj regiji. Ovo određuje stvarni odsutnost ili slab ekstrapiramidalni učinak i odsutnost neuroendokrinih nuspojava povezanih s povećanom proizvodnjom prolaktina s različitim antipsihotičnim učinkom i sposobnošću smanjenja težine negativnih simptoma. Osim toga, svi lijekovi ove skupine imaju izražene adrenolitičke i antihistaminske svojte, što određuje sedativne i hipotenzijske učinke. Clozapine i olanzapin imaju prilično naglašeno blokirajuće djelovanje i na muskarinske receptore i dovode do razvoja kolinolitnih nuspojava.

Stoga je sposobnost blokiranja postsinaptičkih dopaminergičkih receptora s kompenzatornim pojačavanjem sinteze i metabolizma dopamina jedino zajedničko biokemijsko svojstvo za sve neuroleptike ispitane u tim skupinama.

Šesta skupina uključuje dosad jedini atipični antipsihotični aripiprazol, koji se relativno nedavno pojavio na domaćem psihofarmakološkom tržištu. Ovaj lijek - djelomični agonist dopamin D2 receptora, osim toga djeluje kao funkcionalni antagonisti na giperdofaminergicheskom stanju i kao funkcionalni agonist gipodofaminergicheskom profil. Ovaj jedinstveni profil receptora aripiprazola omogućava smanjenje rizika od ekstrapiramidalnih poremećaja i hiperprolaktinemija kada se koristi. Osim toga, aripiprazol djeluje kao djelomični agonist 5-HT1a receptora i istodobno je antagonist 5-HT2a receptora. Vjeruje se da ova interakcija sa receptorima općenito vodi do uravnotežen rad serotonina i dopamina sustava, međutim mehanizma djelovanja aripiprazola se može označiti i kao stabilizirajući dopamin-serotonin sustava.

Stoga trenutna razina znanja o neurokemijskim mehanizmima djelovanja neuroleptika omogućuje nam da predložimo novu patogenetski potkrijepljenu farmakodinamičku klasifikaciju ove skupine psihotropnih lijekova. Korištenje ove klasifikacije omogućava predvidjeti u velikoj mjeri spektar psihotropne aktivnosti, podnošljivosti i vjerojatnih interakcija lijekova određenog lijeka. Drugim riječima, karakteristike neurokemijske aktivnosti preparata uvelike određuju karakteristike njegove kliničke aktivnosti, koja bi trebala voditi izbor antipsihotičkog lijeka za određenog pacijenta.

Učinkovitost bilo globalnih antipsihotičko djelovanje neuroleptika je procijenjena tzv ekvivalent klorpromazin, koji je dan kao primjer 1. Za klorpromazin, haloperidol, ekvivalent = 50. To znači da je 1 mg antipsihotičkog djelotvornosti sličnu haloperidol 50 mg klorpromazin. Na temelju tog indeksa klasifikacije razvijena koji predviđa dodjelu neuroleptika, imaju visok (ekvivalent klorpromazin> 10,0), umjerena (ekvivalent klorpromazin = 1,0 - 10,0) i niske (ekvivalent klorpromazin = 1,0) antipsihotik aktivnost, pod nazivom PATENT. Tipični antipsihotici (prva generacija antipsihotika) za gotovo pola stoljeća, je naširoko koristi u kliničkoj farmakoterapiji. Spektar njihove terapijske aktivnosti uključuje:

• globalno antipsihotičko djelovanje u obliku sposobnosti da diferencijalno i diferencijalno reduciraju različite manifestacije psihoze:
• primarna sedativna (inhibitorna) akcija - sposobnost lijekova da brzo zaustave psihotičnu agitaciju;
• selektivni, selektivni antipsihotični učinak, koji se očituje u sposobnosti da utječe na pojedinačne simptome: delirij, halucinacije, disinhibition of drives, itd.;
• aktivirajući (disinhibirajuće, disinhibirajuće, antiaruretičko) neurotropno djelovanje, koje se očituje razvojem ekstrapiramidalnih simptoma;
• somatotropno djelovanje u obliku razvoja neuroendokrinih i vegetativnih nuspojava;
• depresivni učinak, izražen u sposobnosti nekih antipsihotika da uzrokuju depresivne simptome.

Učinkovitost antipsihotika prve generacije u liječenju ne samo psihotičnih poremećaja već i kršenja u okviru granične psihijatrije, više puta je dokazana i neporeciv. Stoga, unatoč visokoj učestalosti nuspojava terapije kada su propisane, i dalje se koriste u medicinskoj praksi.

Stilske analize

Suvremene smjernice sadrže podatke o prednostima korištenja druge generacije antipsihotika u farmakoterapiji. Pojam "atipični" (sinonim - antipsihotici druge generacije) uvjetovan je i upotrebljava se uglavnom zbog praktičnosti određivanja nove generacije. Pripreme ove skupine u usporedbi s tradicionalnim neurolepticima učinkovitije su u ispravljanju negativnih, afektivnih i kognitivnih poremećaja, koji se kombiniraju s boljom podnošljivosti i manjim rizikom od ekstrapiramidalnih simptoma. Razlike u prirodi terapeutskog učinka ovog ili tog lijeka iz brojnih atipičnih antipsihotika objašnjavaju, kao u skupini tipičnih neuroleptika, njegov pojedinačni profil farmakoloških učinaka.

Kako bi se razjasnile mogućnosti psihofarmakoterapije atipičnih antipsihotika, preporučljivo je zadržati se pripreme ove skupine registrirane u Rusiji.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapin (dizenzodiazepin)

Predak skupine atipičnih antipsihotika. Mehanizam djelovanja klozapin naznačen blokadu D2 manji-receptora sa visokim istovremeno antagonizma za 5-HT2A receptore, a1, a2-adrenergičke i histaminske H1 receptore. Pojavljuje se kao učinkovit antipsihotik u slučaju rezistencije na druge antipsihotike (lijek rezervne skupine), a također je indiciran za liječenje kronične manije, psihotične agitacije i agresije. U domaćoj praksi često se propisuje klozapin kako bi se postigla sedacija i kao hipnotik u psihotičnim pacijentima. Treba priznati da takva upotreba klozapina ne odgovara njenom glavnom profilu indikacija za uporabu u terapiji. Vjerojatno bi trebao ponovno razmotriti stav prema ovom antipsihotiku kao pripravku sekundarne važnosti jer je danas jedini lijek s dokazanom učinkovitosti kod otpornih bolesnika.

Klozapin, za razliku od tipičnih neuroleptika, ne uzrokuje ozbiljne ecstapiramidne poremećaje uslijed niskog afiniteta koji je gore naveden za 02-receptore. Također se ispostavilo da se može koristiti za liječenje kasne distonije i teške akathisia. S obzirom na mali rizik od razvijanja ZNS-a, klozapin se može smatrati lijekom odabranim u bolesnika koji su prethodno pretrpjeli ovu komplikaciju.

Ipak, s klozapinskom terapijom može se razviti niz ozbiljnih nuspojava. Najopasniji od njih (čak i uz imenovanje malih doza) je agranulocitoza, koja se javlja u 0,5-1,0% pacijenata. Među ostalim važnim nuspojavama, uz upotrebu lijeka, treba zabilježiti pospanost, hipersaliviranost i dobitak na težini, što se često povećava za vrijeme imenovanja klozapina pod utjecajem prethodne antipsihotičke terapije. Također treba obratiti pažnju na mogućnost razvoja s unosom tahikardije, arterijske hipotenzije i epileptičkih napadaja. Vjerojatnost pojave napadaja ovisi o dozi. Njihov rizik značajno se povećava ako dozu klozapina premašuje 600 mg / dan. Razvoj napadaja nije kontraindikacija za daljnju primjenu lijeka, ali zahtijeva smanjenje pola doze i primjenu antikonvulziva, kao što je valproinska kiselina. Prevencija nuspojava liječenja klozapinom obuhvaća pažljivo praćenje slike bijelih krvnih stanica, kao i EKG i endokrini parametri.

U predoziranja klozapina mogući depresija svijesti do razvoja komom i simptoma povezanih s antikolinergičke učinke (tahikardija, delirium), napadaje, respiratorna depresija, ekstrapiramidalnih sindroma. Smrtonosni ishod može se pojaviti kada uzimate dozu koja prelazi 2500 mg lijeka.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidon

Derivat benzisoksazola s visokim afmitetom za serotonin i dopamin Dj receptore koji imaju prevladavajući učinak na serotoninski sustav. Lijek sadrži opsežne indikacije za uporabu, uključujući olakšanje, egzacerbaciju, anti-relapsu terapiju, terapiju prve psihotične epizode, korekciju negativnih simptoma shizofrenije. Zabilježena je sposobnost lijeka da poboljšava kognitivno funkcioniranje pacijenata sa shizofrenijom. Prethodni su podaci dobiveni da risperidon također smanjuje komorbidne afektivne simptome u bolesnika s shizofrenijom i može biti lijek izbora u terapiji bipolarnih afektivnih poremećaja.

Nuspojave terapije risperidonom, posebice ekstrapiramidalnih poremećaja, ovise o dozi i češće se pojavljuju u dozi većoj od 6 mg / danu. Ostale nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, anksioznost, pospanost, povećanu razinu serumskog prolaktina. Dugotrajna uporaba risperidona može dovesti do povećanja tjelesne težine i razvoja dijabetesa tipa 2, ali manje vjerojatno od klozapina, olanzapina.

U slučaju predoziranja, somnolencija, epileptički napadaji, produljenje QT intervala i širenje QRS kompleksa moguća je arterijska hipotenzija. Opisani su slučajevi smrtonosnog ishoda u slučaju predoziranja risperidonom.

Nedvojbena prednost lijeka - prisutnost tekućih i brzo otapanih (sublingvalnih) oblika, čija upotreba ubrzava primanje lijeka u tijelu pacijenta i olakšava kontrolu nad njegovim unosom. Postoji također produljen oblik lijeka - prašak za pripravu suspenzije za intramuskularnu injekciju (kontaktapiperidon u mikrosfere). Preporuča se za suportivno liječenje pacijenata shizofrenije, posebno kod bolesnika s lošom usklađenosti. Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je za dobivanje lijeka u krvotok traje oko tri tjedna, tako da na početku terapije Consta-risperidona bolesnika treba dodatno uzeti oblik oralnog risperidona najmanje 3 tjedna nakon prve injekcije.

Olanzapin

Prema farmakološkom djelovanju sličan klozapin kao profil pleyomorfnym receptora ima značajan afinitet za serotonin, muskarina, a1-adrenergičke receptore histamina. Terapijska aktivnost olanzapina ima sličnosti s učinkovitošću klozapina i risperidona u utjecaju na pozitivne, negativne i depresivne simptome shizofrenije. Međutim, podaci dobiveni su na većoj učinkovitosti olanzapina u odnosu na druge atipičnih antipsihotika u bolesnika s prvom psihotične epizode i korekcija kognitivne performanse. Imajte na umu da na početku terapije s obliku tableta lijeka može dezingibiruyuschego brzu pojavu efekta s povećanim uznemirenosti i anksioznosti. Zbog toga, u liječenju napadaja popraćenih ozbiljnom psihotomotorskom agitacijom, indicirana je upotreba injekcijskog oblika lijeka.

Olanzapin rijetko uzrokuje ekstrapiramidalne poremećaje ili tardivnu diskineziju, a najčešće nuspojave kod upotrebe su metabolički poremećaji i debljanje. Nađeno je da kod pacijenata koji primaju olanzapin često povišena razina kolesterola u plazmi, lipida i postoji predispozicija za dijabetes tipa 2, a slični učinci javljaju jednakom učestalošću u pacijenata tretiranih olanzapinom i klozapina. Međutim, dobiveni podaci da povećanje tjelesne mase u korelaciji s pozitivnim odgovorom na recepciji olanzapina (tj, služi kao važan pokazatelj liječenja), te se pretvara u pretilost - samo 20-30% pacijenata koji su postigao težine u tretman.

U slučaju predoziranja, sedativni učinak, toksični kolinolitički učinak, epileptički napadaji, arterijska hipotenzija moguća je. Do sada nije bilo uvjerljivih dokaza za procjenu rizika od smrti ako je predoziranje droga.

Kvetiapin

Pogledajte dibenzotiazepinske spojeve. Njegov receptorski profil sličan je mnogobrojnim metodama klozapina. Razina vezanja kvetiapina na D2 receptore je niska (manje od 50%) i kratkotrajna čak i kada se koriste velike doze. Lijek je učinkovit za liječenje pozitivnih, negativnih i općenitih simptoma shizofrenije. Postoje podaci o njegovoj uspješnoj primjeni u oba slučaja visoke otpornosti na terapiju i poboljšanju pokazatelja kognitivnog funkcioniranja pacijenata, što daje pravo preporučiti ga kao antipsihotika prvog reda za održavanje terapije shizofrenije. Konačno, kvetiapin ima umjereno antidepresivni, aktivirajući učinak. Stoga je indicirano u terapiji depresivnih i delusionalnih napada i poremećaja senesto-hipohondriječnog kruga.

Utvrđena visoko timotropna aktivnost kvetiapina objašnjava činjenicu da je registrirana kao lijek za ublažavanje i sekundarnu prevenciju depresivnih poremećaja. Za liječenje maničnih epizoda u okviru bipolarnih poremećaja tipa I i II, kvetiapin se koristi kao dodatno sredstvo. Nedostatak injekcijskih oblika donekle ograničava njegovu uporabu u bolesnika s uzbuđenjem i agresivnim ponašanjem.

Quetiapin ima prilično dobru toleranciju, praktički ne uzrokuje ekstrapiramidalni sindrom, osim kada se koriste maksimalne doze. Quetiapin ne uzrokuje hiperprolaktinemija, rjeđe od olanzapina i klozapina, dovodi do porasta tjelesne težine i oštećenja tolerancije glukoze.

Ziprasidon

Ima jedinstveni profil aktivnosti receptora. Budući da je moćan antagonist receptora 5HT2a i D2 receptora, on je također aktivni inhibitor ponovnog unosa serotonina i norepinefrina. Kliničke studije pokazale su značajnu superiornost ziprasidona u svom djelovanju na psihotične simptome i manifestacije agresije u usporedbi s haloperidolom. Također su dobiveni podaci o pozitivnom učinku ziprasidona na kognitivne funkcije shizofrenih bolesnika, kao i na komorbidne afektivne simptome, pokazatelje socijalnog funkcioniranja. Ziprasidon je obično dobro podnošljiv i izuzetno rijetko uzrokuje ekstrapiramidalne sindrome, debljanje i metaboličke poremećaje. Često postoji produljenje QT intervala iznad 460 ms, pa pacijenti koji primaju ovaj lijek preporuča se provesti ECG studiju prije imenovanja lijeka i praćenje praćenja tijekom liječenja. Posebna pažnja treba posvetiti istovremenoj terapiji (antiaritmici), što može pogoršati produljenje QT intervala i dovesti do srčane aritmije, ventrikularne fibrilacije.

Sertindol

Pogledajte derivate fenilindola. Ima visoki funkcionalni antagonizam u odnosu na D2-, serotonin (naročito 5-HT2a receptore) i a1-adrenergičke receptore. Prema elektro-kemoterapijskim studijama, sertindol selektivno inhibira receptore dopamina u ventralnoj segmentnoj regiji. Ova selektivnost, po svim vjerojatnostima, pruža nizak rizik od ekstrapiramidalnih sindroma i hiperprolaktinemije kada se koristi lijek. Rezultati usporednih studija pokazali su da je sertindol usporediv s haloperidolom u smislu antipsihotične aktivnosti. Lijek ima izražen disinhibitorski učinak kod bolesnika s negativnim i depresivnim simptomima, koji premašuju sličan učinak rispoleta. Postoje također i podaci koji potvrđuju djelotvornost sertindola za korigiranje kognitivnih poremećaja u bolesnika s shizofrenijom. Sertindole se, u pravilu, dobro podnose pacijentima, rijetko uzrokuje sedaciju i stoga se preporučuje kao zamjenski lijek za pojavu nuspojava tijekom terapije drugim modernim antipsihoticima.

Od ozbiljnih nuspojava zapaženo je sposobnost lijeka da produži interval Q-T, što može dovesti do srčane aritmije. Prilikom analize post-marketing istraživanja postalo je očito da se kardiološki profil sertindola ne razlikuje od ostalih antipsihotika nove generacije.

Aripiprazola

Usporediv je s drugim atipičnim sredstvima antipsihotičke aktivnosti, ali ima veći utjecaj na parametre kognitivnog funkcioniranja shizofrenih pacijenata. Jedinstveno farmakološko djelovanje lijeka, parcijalni agonist D2 receptora, gore navedeno, omogućava smanjenje rizika od ekstrapiramidalnih sindroma i hiperprolaktinemije kada se upotrebljava.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprid

Oni se odnose na klasu supstituiranih benzamida. Lijek selektivno veže za podtip D2- i D3 dopaminski receptori nema afinitet prema podtipovima D1, D4- i D5-, kao serotonin, histamin H1, a adrenergičke a1-kolinergičkih receptora. Kada se koristi u visokim dozama, blokira postsinaptičke D2 receptore. U niskim dozama čini dezingibiruyuschy učinak zbog blokade presinaptički D2-, D3 receptor i stoga njegovu primjenu je također učinkovit u liječenju negativnih simptoma, iako je - ne u kombinaciji antagonist D2 receptora i serotonin receptora. Brojne studije ukazuju na izraženu antipsihotičko djelovanje lijeka u visokim dozama, što je superioran u odnosu na konvencionalne lijekove.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Nuspojave antipsihotičke terapije

Tablica prikazuje glavne nuspojave terapije s atipičnim antipsihoticima.

Lijek	Extra-piramidalni sindromi	Poremećaj vodljivosti na EKG	Metabolički poremećaji (povećanje težine, povećanje glukoze, kolesterola, triglicerida u krvi)
Klozapin	,	++		++	++ -
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Kvetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprid	++				+/-

Napomena. Stupanj nuspojava: "+++" - visoka: "++" - medij; "+" - nisko; "+/-" - upitan; "-" - je odsutan.

Extrapiramidni sindromi

Jedna od glavnih značajki atipičnih antipsihotika, za razliku od tradicionalnih, je njihova niska sposobnost izazivanja ekstrapiramidnih sindroma, što je bio proboj u podupiranju farmakoterapije shizofrenije. Međutim, kako slijedi iz podataka iz tablice, kada se koriste određeni lijekovi ove serije (risperidon, amisulprid), takvi simptomi mogu nastati, što zahtijeva posebnu pažnju prilikom dodjeljivanja.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

EKG poremećaji

Mogućnost razvijanja kardioloških nuspojava ozbiljan je problem pri korištenju nekih modernih antipsihotika u terapiji. U tim je slučajevima produljenje Q-T intervala, što može dovesti do aritmije. Poremećaj provođenja, osobito produljenje intervala Q-T, najčešće se primjećuje kod klozapina, sertindola, ziprasidona. Istodobna patologija u obliku bradikardije, atrioventrikularne blokade, hipotireoza može doprinijeti nastanku ove komplikacije kod liječenja navedenih lijekova. Trenutno, EKG monitoring se preporuča približno svaka 3 mjeseca u bolesnika koji primaju terapiju održavanja s atipičnim antipsihoticima.

[11], [12], [13], [14], [15]

Endokrini poremećaji

Trenutno najveća briga je sposobnost atipičnih antipsihotika da uzrokuju debljanje. Povećana tjelesne težine, glukoze, triglicerida u krvi može dovesti do poremećaja metabolizma i razvoj dijabetesa tipa 2. Potrebno je posebno pažljivo i tjedno praćenje biokemijskih parametara tijekom terapije klozapinom i olanzapinom. Prema J. Geddes i sur. (2000), R.V. Jones PF Buckley (2006), to treba priznati, poželjno je provesti temeljit pregled pacijenata prije nego što ih propisuje da određeni antipsihotikom moderne generacije, jer je poznato da metaboličke abnormalnosti su češći u bolesnika koji su imali obiteljsku povijest, prekomjerna težina, lipida spektar i hiperglikemije prije započinjanje liječenja. Algoritam praćenja koji je predložio P. V. Jones, PF Buckley (2006), uključuje nekoliko predmeta.

• Prikupljanje anamneze i obiteljskih faktora koji se odnose na rizik od metaboličkih poremećaja.
• Registracija indeksa tjelesne mase, EKG, krvni tlak i puls prije početka liječenja.
• Prikupljanje laboratorijskih podataka (glukoza, lipidni spektar, kolesterol) prije početka terapije.
• Redovito praćenje indeksa tjelesne mase, vitalni znakovi tijekom liječenja.
• Kontrola laboratorijskih podataka tijekom liječenja.

Pojava hiperprolaktinemije u antipsihotičkoj terapiji posljedica je središnje blokade dopaminskih receptora u hipotalamusu, što dovodi do oslobađanja prolaktina u prednjem režnju hipofize. Najčešća hiperprolaktinemija javlja se kada se liječi olanzapinom, risperidonom i amisulpridom.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocitoza

Još jedna ozbiljna komplikacija antipsihotičke terapije. Može se promatrati s klozapinom i olanzapinom. Prema J. Geddes i sur. (2000), dijagnosticiran je tijekom prva tri mjeseca u 1-2% pacijenata koji uzimaju ove lijekove. U tom smislu preporučujemo tjedni test krvi u bolesnika koji uzimaju ove lijekove tijekom prvih 18 tjedana terapije i mjesečno praćenje u budućnosti. Pokazalo se da kada se dozu gore navedenih neuroleptika smanji, klinički krvni test ponovno se vraća u normalu. Istovremeno treba prepoznati da trenutačno nema jasne strategije za pacijente koji doživljavaju nuspojave povezane s metaboličkim poremećajem. Najčešće zamjenjuju jedan atipični antipsihotik na drugom. Još jedno obećavajuće područje treba biti imenovanje posebne korektivne terapije, naročito korištenje bromokriptina lijeka za korekciju hiperprolaktinemije. Idealno bi se trebalo smatrati situacijom u kojoj se pacijent s takvim poremećajima izliječi s periodičnim angažmanom internista, posebice endokrinologa, kardiologa i drugih stručnjaka.

U zaključku treba napomenuti da su lijekovi druge generacije, sukladno gore navedenim algoritmima za imenovanje i praćenje ne samo mentalnog nego i fizičkog stanja pacijenata, sigurniji od tipičnih neuroleptika.

Trenutno se razvijaju brojni antipsihotici. Sljedeća generacija lijekova su vjerojatno da će imati drugačiji mehanizam djelovanja (npr, imaju GABAergično profila), te će biti u mogućnosti da utječu na različite manifestacije shizofrenije, uključujući stvarnih poremećaja deficita.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],