Neuroleptici ili antipsihotici

Antipsihotici (neuroleptici) su klasa psihotropnih lijekova koji se prvenstveno koriste za liječenje shizofrenije. Trenutno je uobičajeno razlikovati dvije skupine (ili kategorije) lijekova: tipične i atipične antipsihotike. U nastavku su informacije o farmakološkim svojstvima, indikacijama za uporabu i nuspojavama terapije za svaku od ovih skupina lijekova.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacije za uporabu tipičnih antipsihotika

Trenutno, glavne indikacije za propisivanje tradicionalnih neuroleptika, prema preporukama autoritativnih istraživača u području psihofarmakoterapije, uključuju sljedeće.

• Olakšanje psihomotorne agitacije i poremećaja u ponašanju uzrokovanih teškim psihotičnim simptomima. U tim slučajevima indicirana je primjena oralnih ili parenteralnih oblika lijekova s antipsihotičkim djelovanjem, kako globalnih (klopromazin, levomepromazin, tioproperazin, zuklopentiksol) tako i selektivnih - u obliku učinka na halucinantno-paranoidne poremećaje (haloperidol, trifluoperazin).
• Antirecidivna (preventivna) terapija. U tu svrhu propisuju se depo oblici lijekova, posebno kod pacijenata sa slabom pridržavanjem terapije (haloperidol dekanoat, produljeni oblik flupentiksola), ili male ili srednje doze lijekova za postizanje dezinhibitornog (antinegativnog) učinka, iz redova onih lijekova čije se visoke doze koriste za ublažavanje akutnih psihotičnih poremećaja (flupentiksol, zuklopentiksol). U ovoj vrsti terapije preporučuje se i propisivanje tzv. malih neuroleptika (tioridazin, klorprotiksen, sulpirid), čija se psihotropna aktivnost sastoji od utjecaja na manifestacije depresivnog pola i nesanice.
• Prevladavanje terapijske rezistencije na atipične antipsihotike u liječenju akutnih psihotičnih stanja. U tu svrhu obično se koriste parenteralni oblici tradicionalnih antipsihotika s globalnim (klorpromazin, levomepromazin itd.) i selektivnim (haloperidol) antipsihotičkim djelovanjem.

Ovi lijekovi uzrokuju različite nuspojave, čija priroda ovisi o značajkama farmakološkog profila svakog lijeka. Antipsihotici s izraženijim kolinolitičkim učinkom češće uzrokuju poremećaje akomodacije, zatvor, suha usta i zadržavanje urina. Sedativni učinak tipičniji je za antipsihotike s izraženim antihistaminskim učinkom, a ortostatska hipotenzija tipičnija je za lijekove koji blokiraju a1-adrenergičke receptore. Blokada kolinergičkog, nordrenergičkog i dopaminergičkog prijenosa tipičnim neurolepticima može dovesti do niza poremećaja u spolnoj sferi, poput amenoreje ili dismenoreje, anorgazmije, galaktoreje, oticanja i bolnosti mliječnih žlijezda te smanjene potencije. Nuspojave u spolnoj sferi uglavnom su povezane s kolinolitičkim i adrenoblokirajućim svojstvima ovih lijekova, a također i s povećanjem lučenja prolaktina zbog blokade metabolizma dopamina. Najozbiljnije nuspojave tipičnih neuroleptika su motorička disfunkcija. Oni su najčešći razlog prestanka uzimanja lijekova kod pacijenata. Tri glavne nuspojave terapije povezane s utjecajem na motoričku sferu uključuju rane ekstrapiramidalne sindrome, tardivnu diskineziju i NMS.

Vjeruje se da su ekstrapiramidni sindromi povezani s blokadom D2 receptora u bazalnim ganglijima. Uključuju distoniju, neuroleptički parkinsonizam i akatiziju. Manifestacije akutne distoničke reakcije (rane diskinezije) uključuju iznenadni razvoj hiperkineze, okulogirične krize, kontrakcije mišića lica i trupa, opistotonus. Ovi poremećaji ovise o dozi i često se javljaju nakon 2-5 dana terapije vrlo potentnim neurolepticima poput haloperidola i flufenazina. Za ublažavanje rane diskinezije, doza neuroleptika se smanjuje i propisuju se antikolinergički lijekovi (biperiden, triheksifenidil). Tardivna diskinezija obično zahvaća mišiće vrata i, za razliku od akutne distoničke reakcije, manje reagira na liječenje antikolinergicima. Neuroleptički parkinsonizam karakteriziraju smanjene spontane motoričke sposobnosti, hipo- i amimija, tremor u mirovanju i rigidnost. Važno je razlikovati ove simptome od izvana sličnih negativnih poremećaja kod shizofrenije, koji se manifestiraju emocionalnom otuđenošću, otupljivanjem afekta i anergijom. Za ispravljanje ovih nuspojava indicirana je primjena antikolinergika, smanjenje doze neuroleptika ili njegova zamjena atipičnim antipsihotikom. Akatizija se očituje unutarnjom tjeskobom, nemogućnošću dugotrajnog ostanka na jednom mjestu i potrebom za stalnim pomicanjem ruku ili nogu. Za njezino ublažavanje koriste se antikolinergici i središnji beta-blokatori (propranolol).

Kasna diskinezija manifestira se nevoljnim pokretima bilo koje mišićne skupine, najčešće mišića jezika i usta. Klinički se razlikuje niz njezinih oblika: diskinezija mišića obraza, jezika, usta (periodične kontrakcije žvačnih mišića, stvarajući dojam osobe koja se mršti, jezik može nehotice viriti iz pacijentovih usta); tardivna distonija i tardivna akatizija; (pacijent izvodi koreoatetoidne pokrete glave, trupa, gornjih i donjih udova). Ovaj oblik poremećaja bilježi se uglavnom tijekom dugotrajnog liječenja tradicionalnim neurolepticima i otkriva se kod otprilike 15-20% pacijenata koji ih uzimaju kao terapiju održavanja. Vjerojatno je kod nekih pacijenata povećan rizik od razvoja simptoma diskinezije, budući da su neki od njih uočeni u klinici shizofrenije čak i prije "neuroleptičke ere". Osim toga, tardivna diskinezija opisana je kod starijih žena i pacijenata s afektivnim poremećajima. Smatra se da je tardivna diskinezija povezana s povećanjem broja dopaminskih receptora u striatumu, iako je vjerojatno da su GABAergički i drugi neurotransmiterski sustavi također uključeni u njezinu patogenezu. Ne postoji učinkovit univerzalni tretman za takve nuspojave. Pretpostavlja se da niske doze visokopotentnih neuroleptika s djelovanjem na blokiranje dopamina ili vitamina E mogu imati umjeren blagotvoran učinak kod ovih poremećaja. Najučinkovitija mjera za tardivnu diskineziju je smanjenje doze tipičnog neuroleptika ili njegova zamjena atipičnim antipsihotikom.

Prema trenutnim podacima, neuroleptički maligni sindrom javlja se u otprilike 0,5% slučajeva psihofarmakoterapije. Vjerojatno se rijetka pojava takve komplikacije opasne po život trenutno može objasniti široko rasprostranjenim uvođenjem atipičnih antipsihotika u praksu, budući da je rizik od razvoja NMS-a tijekom liječenja tim lijekovima beznačajan. Općenito je prihvaćeno da je glavni uzrok razvoja NMS-a prekomjerna blokada dopaminergičkog sustava tijekom terapije neurolepticima, posebno nakon povećanja doze visoko potentnog antipsihotika. Glavni simptomi NMS-a su hipertermija, povišen tonus skeletnih mišića i tetivnih refleksa, oštećena svijest s prijelazom u komu. Krvne pretrage otkrivaju leukocitozu, povećanu brzinu sedimentacije eritrocita, aktivnost jetrenih transaminaza; pretrage urina otkrivaju prisutnost albuminurije. Poremećaji ravnoteže vode i elektrolita brzo se javljaju, što stvara preduvjete za nastanak cerebralnog edema. NMS je akutno stanje koje zahtijeva hitnu hospitalizaciju pacijenta radi intenzivne infuzijske terapije. U liječenju NMS-a najvažnije su hidratacija i simptomatska terapija. U ovoj situaciji, svi propisani neuroleptici zahtijevaju hitan prekid uzimanja. U nekim slučajevima, agonisti dopaminskih receptora (na primjer, bromokriptin) ili mišićni relaksanti imaju pozitivan učinak, iako njihova učinkovitost nije proučavana. Nakon uklanjanja NMS-a, neuroleptik se ne smije nastaviti uzimati najmanje dva tjedna. Nakon toga, može se propisati antipsihotik niske potentnosti, po mogućnosti lijek nove generacije. Dozu novopropisanog lijeka treba izuzetno pažljivo povećavati, prateći stanje vitalnih funkcija i laboratorijske podatke (pretrage krvi i urina).

Tipični neuroleptici rijetko uzrokuju opasne fatalne komplikacije. Manifestacije predoziranja uglavnom su povezane s individualnim profilom antiadrenergičkog i antikolinergičkog djelovanja lijeka. Budući da ovi lijekovi imaju snažan antiemetički učinak, za njihovo uklanjanje iz tijela indicirano je ispiranje želuca, a ne primjena emetika. Arterijska hipotenzija, u pravilu, posljedica je blokade adrenergičkih receptora i treba je korigirati primjenom dopamina i norepinefrina. U slučaju srčane aritmije indicirana je primjena lidokaina.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci tipičnih antipsihotika

Razvojem psihofarmakologije predložene su različite mogućnosti utjecaja antipsihotika na neuroreceptore. Glavna hipoteza ostaje da utječu na dopaminske neurostrukture (prvenstveno D2 receptore), na temelju podataka o poremećaju normalnog metabolizma dopamina u moždanim strukturama kod psihoza. Dopaminski D2 receptori nalaze se u bazalnim ganglijima, nucleus accumbens i frontalnom korteksu; igraju vodeću ulogu u regulaciji protoka informacija između moždane kore i talamusa.

Slika prikazuje detaljnije razumijevanje poremećaja u prijenosu dopamina u kortikalnim i subkortikalnim područjima mozga i ulogu tih poremećaja u razvoju simptoma shizofrenije (prilagođeno iz monografije Jones RB, Buckley PF, 2006).

Dio A odražava klasičnu, ranu teoriju dopamina, postulirajući višak dopamina u subkortikalnim područjima i hiperstimulaciju D2 receptora, što dovodi do pojave produktivnih simptoma. Dio B pokazuje naknadnu modernizaciju teorije početkom 1990-ih. Podaci dobiveni do tada otkrili su da nedostatak dopamina u D receptorima, zajedno s nedovoljnom stimulacijom tih receptora u prefrontalnom korteksu, dovodi do pojave negativnih simptoma i kognitivnih deficita. Stoga su, prema modernom shvaćanju, obje vrste poremećaja dopaminergičke transmisije - višak subkortikalnog dopamina i njegov nedostatak u prefrontalnom korteksu - kombinirani rezultat poremećaja sinaptičke transmisije u prefrontalnom području i povezani su s hipofunkcijom N-metil-N-aspartata. Osim početno izoliranog dopamina, kasnije su identificirani i drugi neurotransmiteri uključeni u patogenezu shizofrenije, poput serotonina, gama-aminomaslačne kiseline, glutamata, norepinefrina, acetilkolina i raznih neuropeptida. Iako uloga ovih medijatora nije u potpunosti proučena, ipak, kako se znanje razvija, postaje jasno da je manifestacija brojnih neurokemijskih pomaka u tijelu. Stoga je klinički učinak antipsihotika zbroj učinaka na različite formacije receptora i dovodi do uklanjanja poremećaja homeostaze.

Posljednjih godina, zbog pojave novih istraživačkih metoda poput vezanja radioizotopnih liganda i PET skeniranja, postignut je značajan napredak u razjašnjavanju finog biokemijskog mehanizma djelovanja neuroleptika. Posebno je utvrđena komparativna snaga i tropizam lijekova za vezanje na pojedinačne neuroreceptore u različitim područjima i strukturama mozga. Pokazana je izravna ovisnost težine antipsihotičkog učinka lijeka o snazi njegovog blokirajućeg učinka na različite dopaminergičke receptore. Nedavno su identificirane četiri vrste takvih receptora:

• D1 se pretežno nalaze u području substantia nigra i striatum (tzv. nigrostriatalna regija), kao i prefrontalna regija;
• D2 - u nigrostrijatalnoj, mezolimbičkoj regiji i prednjoj hipofizi (lučenje prolaktina);
• D3 (presinaptički) - u raznim moždanim strukturama kontroliraju dopaminergičku aktivnost prema zakonu negativne povratne sprege;
• D4 (presinaptički) - pretežno u nigrostrijatalnom i mezolimbičkom području.

Istovremeno, sada se može smatrati dokazanim da je upravo blokada D2 receptora uzrok razvoja antipsihotika, sekundarnih sedativnih učinaka, kao i ekstrapiramidalnih nuspojava. Druge kliničke manifestacije blokade ove vrste receptora su analgetski i antiemetički učinak neuroleptika (smanjenje mučnine i povraćanja kao posljedica supresije centra za povraćanje), kao i smanjenje sadržaja hormona rasta i povećanje proizvodnje prolaktina (neuroendokrine nuspojave, uključujući galaktoreju i menstrualne nepravilnosti). Dugotrajna blokada nigrostrijatalnih D2 receptora dovodi do pojave njihove preosjetljivosti, što je odgovorno za razvoj tardivnih diskinezija i "psihoza preosjetljivosti". Vjerojatne kliničke manifestacije blokade presinaptičkih D3 i D4 receptora povezane su uglavnom sa stimulirajućim učinkom neuroleptika. Zbog djelomične blokade ovih receptora u nigrostrijatalnom i mezolimbokortikalnom području, aktivirajući i incizivni (snažni, visoko aktivni) neuroleptici u malim dozama mogu stimulirati, a u visokim dozama suzbiti dopaminergički prijenos.

Posljednjih godina interes za funkciju serotonergičnih sustava mozga, uključujući serotoninske receptore, naglo je porastao. Činjenica je da u različitim dijelovima mozga serotonergički sustav ima modulirajući učinak na dopaminergičke strukture. Konkretno, u mezokortikalnoj regiji serotonin inhibira oslobađanje dopamina, te sukladno tome blokada postsinaptičkih 5-HT receptora dovodi do povećanja sadržaja dopamina. Kao što je poznato, razvoj negativnih simptoma kod shizofrenije povezan je s hipofunkcijom dopaminskih neurona u prefrontalnim strukturama moždane kore. Trenutno je poznato oko 15 vrsta središnjih 5-HT receptora. Eksperimentalno je otkriveno da se neuroleptici vežu uglavnom na 5-HT receptore prva tri tipa.

Ovi lijekovi imaju uglavnom stimulirajući (agonistički) učinak na 5-HT1a receptore. Vjerojatne kliničke posljedice: povećana antipsihotična aktivnost, smanjenje težine kognitivnih poremećaja, korekcija negativnih simptoma, antidepresivni učinak i smanjena učestalost ekstrapiramidnih nuspojava.

Učinak neuroleptika na 5-HT2 receptore, posebno na 5-HT2a podtipove, od značajne je važnosti. Nalaze se uglavnom u moždanoj kori, a njihova osjetljivost je povećana kod pacijenata sa shizofrenijom. Sposobnost neuroleptika nove generacije da smanje težinu negativnih simptoma, poboljšaju kognitivne funkcije, reguliraju san povećanjem ukupnog trajanja faza spavanja sporog vala (D-val), smanje agresiju te ublaže depresivne simptome i glavobolje slične migreni (koje nastaju zbog cerebrovaskularnih poremećaja) povezana je s blokadom 5-HT2a receptora. S druge strane, blokadom 5-HT2a receptora mogući su hipotenzivni učinci i poremećaji ejakulacije kod muškaraca.

Vjeruje se da učinak neuroleptika na 5-HT2c receptore uzrokuje sedativni (anksiolitički) učinak, povećan apetit (praćen povećanjem tjelesne težine) i smanjenje proizvodnje prolaktina.

5-HT3 receptori se pretežno nalaze u limbičkoj regiji, a kada su blokirani, prvo se razvija antiemetički učinak, a pojačavaju se i antipsihotički i anksiolitički učinci.

Pojava simptoma sličnih Parkinsonizmu također ovisi o blokirajućoj moći lijeka na muskarinske kolinergičke receptore. Kolinolitički i dopamin-blokirajući učinci su do određene mjere u recipročnim odnosima. Poznato je, na primjer, da u nigrostrijatalnoj regiji D2 receptori inhibiraju oslobađanje acetilkolina. Kada je blokirano više od 75% D2 receptora u nigrostrijatalnoj regiji, ravnoteža je narušena u korist kolinergičkog sustava. To je razlog korektivnog učinka antikolinergičkih lijekova (korektora) na neuroleptičke ekstrapiramidne nuspojave. Klorprotiksen, klozapin i olanzapin imaju visoki afinitet za muskarinske receptore i praktički ne uzrokuju ekstrapiramidne nuspojave, budući da istovremeno blokiraju kolinergičke i dopaminske receptore. Derivati haloperidola i piperazina fenotiazina imaju izražen učinak na dopaminske receptore, ali vrlo slab učinak na kolinske receptore. To je zbog njihove sposobnosti da izazovu izražene ekstrapiramidalne nuspojave, koje se smanjuju pri primjeni vrlo visokih doza, kada postane uočljiv kolinolitički učinak. Osim smanjenja učinka blokiranja dopamina na D2 receptore nigrostriatalne regije i ublažavanja ekstrapiramidalnih nuspojava, snažan kolinergički učinak može uzrokovati pogoršanje kognitivnih funkcija, uključujući poremećaje pamćenja, kao i periferne nuspojave (suhe sluznice, oštećena vidna akomodacija, zatvor, zadržavanje urina, konfuzija itd.). Neuroleptici imaju prilično snažan blokirajući učinak na histaminske receptore tipa I, što je povezano, prije svega, s težinom sedativnog učinka, kao i s povećanjem tjelesne težine zbog povećanog apetita. Antialergijski i antipruritički učinci neuroleptika također su povezani s njihovim antihistaminskim svojstvima.

Osim blokiranja dopamina, antiserotonergičkih, kolinolitičkih i antihistaminskih učinaka, većina neuroleptika ima adrenolitička svojstva, tj. blokiraju i centralne i periferne a1-adrenoreceptore. Adrenoblokatori poput klorpromazina i klorprotiksena imaju izražen sedativni učinak. Osim toga, blokirajući učinak ovih lijekova može uzrokovati neurovegetativne nuspojave (arterijsku hipotenziju, tahikardiju itd.), kao i povećanje hipotenzivnog učinka adrenoblokatora.

Radovi velikog broja autora pružaju podatke o jačini vezanja (afinitetu) pojedinih neuroleptika s različitim vrstama neuroreceptora. 

Na temelju svog neurokemijskog profila djelovanja, tipični i atipični antipsihotici, među onima koji se pretežno koriste u kliničkoj praksi, mogu se uvjetno podijeliti u šest skupina.

Prvu skupinu čine selektivni blokatori D2 i D4 receptora (sulpirid, amisudprid, haloperidol itd.) iz skupina derivata benzamida i butirofenona. U malim dozama, uglavnom zbog blokade presinaptičkih D4 receptora, aktiviraju dopaminergički prijenos živčanih impulsa i imaju stimulirajući (dezinhibitorni) učinak, u velikim dozama blokiraju D2 receptore u svim područjima mozga, što se klinički manifestira izraženim antipsihotičkim učinkom, kao i ekstrapiramidalnim i endokrinim (zbog prolaktinemije) nuspojavama.

Druga skupina uključuje visoko aktivne blokatore D2-receptora, kao i lijekove koji slabo ili umjereno blokiraju 5-HT2a- i 5-HT1a-receptore (flupentiksol, flufenazin, zuklopentiksol itd.), tj. uglavnom piperazinske derivate fenotiazina ili tioksantene bliske njima po stereokemijskoj strukturi. Poput lijekova prve skupine, ovi neuroleptici imaju, prije svega, izražen antipsihotički (incizivni) učinak, a uzrokuju i ekstrapiramidalne učinke i prolaktinemiju. U malim dozama imaju umjereno aktivirajući (psihostimulirajući) učinak.

Treću skupinu čine polivalentni sedativni neuroleptici koji blokiraju većinu neuroreceptora na nediferenciran način. Ovi lijekovi imaju jasno izražen blokirajući učinak na dopaminske receptore, a također uzrokuju snažne adrenolitičke i kolinolitičke učinke. To uključuje većinu sedativnih neuroleptika, prvenstveno alifatske i piperidinske derivate fenotiazina, kao i tioksantene koji su im bliski po stereokemijskoj strukturi (klorpromazin, levomepromazin, klorprotiksen itd.). Spektar psihotropne aktivnosti ovih lijekova dominira, prije svega, izraženim primarnim sedativnim učinkom, koji se razvija neovisno o korištenoj dozi, i umjerenim antipsihotičkim učinkom. Osim toga, zbog izraženog antikolinergičkog učinka, lijekovi ove skupine uzrokuju slabe ili umjerene ekstrapiramidne i neuroendokrine nuspojave, ali često dovode do razvoja ortostatske hipotenzije i drugih autonomnih reakcija zbog izražene blokade a1-adrenergičkih receptora.

Četvrta skupina uključuje neuroleptike koji blokiraju D2- i 5-HT2a-receptore na uravnotežen način, tj. u istoj mjeri (potonji u nešto većoj mjeri) i a1-adrenoreceptore u umjerenoj mjeri. U ovu skupinu spadaju predstavnici nove generacije atipičnih antipsihotika (risperidon, ziprasidon, sertindol), koji imaju različite kemijske strukture. Neurokemijski mehanizam djelovanja određuje njihov selektivni utjecaj prvenstveno na mezolimbička i mezokortikalna područja mozga. Uz izrazit antipsihotički učinak, odsutnost ili slabu ekspresiju ekstrapiramidalnih nuspojava (pri primjeni terapijskih doza), slabu ili umjerenu prolaktinemiju i umjerena adrenolitička svojstva (hipotenzivne reakcije), ova skupina neuroleptika sposobna je ispraviti negativne simptome neizravnom stimulacijom dopaminergičke transmisije u moždanoj kori.

Petu skupinu čine polivalentni atipični antipsihotici tricikličkog dibenzodiazepina ili slične strukture (klozapin, olanzapin i kvetiapin). Baš kao i lijekovi treće skupine, oni blokiraju većinu neuroreceptora na nediferenciran način. Međutim, 5-HT2a receptori su blokirani jače od D2 i D4 receptora, posebno onih smještenih u nigrostrijatalnoj regiji. To određuje stvarnu odsutnost ili slab ekstrapiramidalni učinak i odsutnost neuroendokrinih nuspojava povezanih s povećanom proizvodnjom prolaktina s izrazitim antipsihotičkim učinkom i sposobnošću smanjenja težine negativnih simptoma. Osim toga, svi lijekovi ove skupine imaju izražena adrenolitička i antihistaminska svojstva, što određuje sedativne i hipotenzivne učinke. Klozapin i olanzapin također imaju prilično izražen blokirajući učinak na muskarinske receptore i dovode do razvoja kolinolitičkih nuspojava.

Dakle, sposobnost blokiranja postsinaptičkih dopaminskih receptora s kompenzacijskim povećanjem sinteze i metabolizma dopamina jedino je zajedničko biokemijsko svojstvo svih neuroleptika koji se razmatraju u tim skupinama.

Šesta skupina uključuje jedini atipični antipsihotik, aripiprazol, koji se relativno nedavno pojavio na domaćem psihofarmakološkom tržištu. Ovaj lijek je parcijalni agonist D2-dopaminskih receptora, a djeluje kao funkcionalni antagonist u hiperdopaminergičkom stanju i kao funkcionalni agonist u hipodopaminergičkom profilu. Takav jedinstveni receptorski profil aripiprazola omogućuje smanjenje rizika od ekstrapiramidnih poremećaja i hiperprolaktinemije pri njegovoj primjeni. Osim toga, aripiprazol djeluje kao parcijalni agonist 5-HT1a receptora, a istovremeno je antagonist 5-HT2a receptora. Pretpostavlja se da takva interakcija s receptorima dovodi do općenito uravnoteženog funkcioniranja serotoninskog i dopaminskog sustava, pa se mehanizam djelovanja aripiprazola može označiti kao stabilizacija dopamin-serotoninski sustav.

Dakle, trenutna razina znanja o neurokemijskim mehanizmima djelovanja neuroleptika omogućuje nam da predložimo novu, patogenetski utemeljeniju farmakodinamičku klasifikaciju ove skupine psihotropnih lijekova. Korištenje ove klasifikacije omogućuje nam da u velikoj mjeri predvidimo spektar psihotropne aktivnosti, tolerancije i vjerojatnih interakcija lijekova određenog lijeka. Drugim riječima, značajke neurokemijske aktivnosti lijeka uvelike određuju značajke njegove kliničke aktivnosti, što treba koristiti pri odabiru određenog antipsihotika za određenog pacijenta.

Učinkovitost globalnog antipsihotičkog učinka bilo kojeg neuroleptika procjenjuje se pomoću takozvanog klorpromazinski ekvivalenta, koji se uzima kao 1. Na primjer, klorpromazinski ekvivalent haloperidola = 50. To znači da je antipsihotička učinkovitost 1 mg haloperidola usporediva s 50 mg klorpromazina. Na temelju ovog pokazatelja razvijena je klasifikacija koja predviđa dodjelu neuroleptika s visokom (klorpromazinski ekvivalent > 10,0), srednjom (klorpromazinski ekvivalent = 1,0-10,0) i niskom (klorpromazinski ekvivalent = 1,0) antipsihotičkom aktivnošću, nazvanom patentnost. Tipični neuroleptici (antipsihotici prve generacije) široko se koriste u kliničkoj psihofarmakoterapiji gotovo pola stoljeća. Spektar njihove terapijske aktivnosti uključuje:

• globalno antipsihotičko djelovanje u obliku sposobnosti ravnomjernog i diferencijalnog smanjenja različitih manifestacija psihoze:
• primarni sedativni (inhibitorni) učinak - sposobnost lijekova da brzo ublaže psihomotornu agitaciju;
• selektivno, selektivno antipsihotičko djelovanje, koje se očituje u sposobnosti utjecaja na pojedinačne simptome: delirij, halucinacije, dezinhibicija nagona itd.;
• aktivirajuće (dezinhibitorno, dezinhibitorno, antiautistično) neurotropno djelovanje, koje se manifestira razvojem ekstrapiramidnih simptoma;
• somatotropno djelovanje u obliku razvoja neuroendokrinih i vegetativnih nuspojava;
• depresivni učinak, izražen u sposobnosti nekih antipsihotika da izazovu depresivne simptome.

Učinkovitost antipsihotika prve generacije u liječenju ne samo psihotičnih poremećaja, već i poremećaja unutar granične psihijatrije višestruko je dokazana i neosporna je. Stoga se, unatoč visokoj učestalosti nuspojava terapije prilikom njihovog propisivanja, i dalje koriste u medicinskoj praksi.

Atipični antipsihotici

Suvremene smjernice sadrže podatke o prednostima korištenja antipsihotika druge generacije u farmakoterapiji. Izraz "atipični" (sinonim - antipsihotici druge generacije) je uvjetan i koristi se uglavnom radi praktičnosti označavanja nove generacije. U usporedbi s tradicionalnim neurolepticima, lijekovi ove skupine učinkovitiji su u ispravljanju negativnih, afektivnih i kognitivnih poremećaja, što je kombinirano s boljom podnošljivošću i manjim rizikom od ekstrapiramidalnih simptoma. Razlike u prirodi terapijskog učinka jednog ili drugog lijeka iz niza atipičnih antipsihotika objašnjavaju se, kao i u skupini tipičnih neuroleptika, njegovim individualnim profilom farmakološkog djelovanja.

Kako bi se razjasnile mogućnosti psihofarmakoterapije atipičnim antipsihoticima, preporučljivo je usredotočiti se na lijekove ove skupine registrirane u Rusiji.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Klozapin (dibenzodiazepin)

Osnivač skupine atipičnih antipsihotika. Mehanizam djelovanja klozapina karakterizira blaga blokada D2 receptora uz istovremeni visoki antagonizam prema 5-HT2a receptorima, a1, a2-adrenergičkim i H1-histaminskim receptorima. Dokazao se kao učinkovit antipsihotik u slučajevima rezistencije na druge antipsihotike (lijek rezervne skupine), a indiciran je i za liječenje kronične manije, psihotične agitacije, agresije. U domaćoj praksi klozapin se često propisuje za postizanje sedacije i kao hipnotik kod psihotičnih pacijenata. Treba prepoznati da takva primjena klozapina ne odgovara njegovom glavnom profilu indikacija za primjenu u terapiji. Vjerojatno bi trebalo revidirati stav prema ovom antipsihotiku kao lijeku sekundarnog značaja, budući da je danas to jedini lijek s dokazanom učinkovitošću kod rezistentnih pacijenata.

Klozapin, za razliku od tipičnih neuroleptika, ne uzrokuje ozbiljne ekstrapiramidne poremećaje zbog spomenutog niskog afiniteta za O2 receptore. Također se pokazalo da se može koristiti za liječenje kasne distonije i teške akatizije. Zbog niskog rizika od razvoja NMS-a, klozapin se može smatrati lijekom izbora kod pacijenata koji su prethodno bolovali od ove komplikacije.

Međutim, tijekom terapije klozapinom može se razviti niz ozbiljnih nuspojava. Najopasnija od njih (čak i kada se propisuju male doze) je agranulocitoza, koja se javlja u 0,5-1,0% pacijenata. Druge važne nuspojave koje se mogu pojaviti pri primjeni lijeka uključuju pospanost, hipersalivaciju i debljanje, koja je često već povišena do trenutka kada se klozapin propisuje pod utjecajem prethodne antipsihotične terapije. Također treba obratiti pozornost na mogućnost razvoja tahikardije, arterijske hipotenzije i epileptičkih napadaja prilikom uzimanja. Vjerojatnost napadaja ovisi o dozi. Njihov rizik značajno se povećava ako doza klozapina prelazi 600 mg/dan. Razvoj napadaja nije kontraindikacija za daljnju primjenu lijeka, ali zahtijeva prepolovljenje doze i propisivanje antikonvulziva, poput valproične kiseline. Prevencija nuspojava liječenja klozapinom uključuje pažljivo praćenje broja bijelih krvnih stanica, kao i EKG-a i endokrinih parametara.

Predoziranje klozapinom može uzrokovati depresiju svijesti sve do razvoja kome, kao i simptome povezane s kolinolitičkim učinkom (tahikardija, delirij), epileptičke napadaje, respiratornu depresiju, ekstrapiramidalne sindrome. Smrtni ishod može nastupiti pri uzimanju doze veće od 2500 mg lijeka.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Risperidon

Derivat benzizoksazola s visokim afinitetom za serotoninske i dopaminske Dj receptore s predominantnim učinkom na serotoninski sustav. Lijek ima širok raspon indikacija za uporabu, uključujući ublažavanje egzacerbacija, liječenje protiv recidiva, terapiju za prvu psihotičnu epizodu i korekciju negativnih simptoma shizofrenije. Pokazalo se da lijek poboljšava kognitivno funkcioniranje kod pacijenata sa shizofrenijom. Dobiveni su preliminarni podaci da risperidon također smanjuje komorbidne afektivne simptome kod pacijenata sa shizofrenijom te da može biti lijek izbora u liječenju bipolarnih afektivnih poremećaja.

Nuspojave terapije risperidonom, posebno ekstrapiramidni poremećaji, ovise o dozi i javljaju se češće pri dozama većim od 6 mg/dan. Ostale nuspojave uključuju mučninu, povraćanje, anksioznost, pospanost i povišene razine prolaktina u serumu. Dugotrajna primjena risperidona može dovesti do debljanja i razvoja dijabetesa melitusa tipa 2, ali s manjom vjerojatnošću u usporedbi s klozapinom, olanzapinom.

Predoziranje može uzrokovati pospanost, epileptičke napadaje, produljenje QT intervala i proširenje QRS kompleksa te arterijsku hipotenziju. Opisani su slučajevi smrtnog ishoda zbog predoziranja risperidonom.

Nesumnjiva prednost lijeka je dostupnost tekućih i brzootapajućih (sublingvalnih) oblika, čija primjena ubrzava ulazak lijeka u tijelo pacijenta i olakšava kontrolu nad njegovim unosom. Postoji i produljeni oblik lijeka - prašak za pripremu suspenzije za intramuskularnu primjenu (consta-risperidon u mikrosferama). Preporučuje se za održavanje liječenja pacijenata sa shizofrenijom, posebno za pacijente sa slabom suradljivošću. Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da lijeku treba oko tri tjedna da uđe u krvotok, stoga, prilikom početka terapije consta-risperidonom, pacijent mora dodatno uzimati oralni oblik risperidona najmanje 3 tjedna nakon prve injekcije.

Olanzapin

Po farmakološkom djelovanju blizak je klozapinu, budući da ima pleiomorfni receptorski profil sa značajnim afinitetom za serotoninske, muskarinske, a1-adrenergičke i histaminske receptore. Terapijska aktivnost olanzapina ima slične karakteristike kao i učinkovitost klozapina i risperidona u pogledu utjecaja na pozitivne, negativne i depresivne simptome shizofrenije. Istodobno, dobiveni su podaci o većoj učinkovitosti olanzapina u usporedbi s drugim atipičnim antipsihoticima kod pacijenata s prvom psihotičnom epizodom i u korekciji pokazatelja kognitivnog funkcioniranja. Treba uzeti u obzir da se na početku terapije primjenom tabletnog oblika lijeka može pojaviti brzi dezinhibitorni učinak s povećanom psihomotornom agitacijom i anksioznošću. Stoga je u liječenju napadaja praćenih teškom psihomotornom agitacijom indicirana primjena injekcijskog oblika lijeka.

Olanzapin rijetko uzrokuje ekstrapiramidne poremećaje ili tardivnu diskineziju, a najčešće nuspojave njegove primjene su metabolički poremećaji i debljanje. Utvrđeno je da pacijenti koji primaju olanzapin prilično često imaju povišene razine kolesterola, lipida u plazmi i predispoziciju za dijabetes melitus tipa 2, ali takvi su učinci bili podjednako česti kod pacijenata koji su primali i olanzapin i klozapin. Istodobno, dobiveni su podaci koji pokazuju da debljanje korelira s pozitivnim odgovorom na olanzapin (tj. služi kao važan prognostički pokazatelj terapije), a razvija se u pretilost samo kod 20-30% pacijenata koji su tijekom liječenja dobili prekomjernu težinu.

Predoziranje može uzrokovati sedaciju, toksične antikolinergičke učinke, epileptičke napadaje i arterijsku hipotenziju. Trenutno nema uvjerljivih podataka za procjenu rizika od smrti od predoziranja.

Kvetiapin

Klasificiran je kao dibenzotiazepinski spoj. Njegov receptorski profil uvelike je sličan onome klozapina. Razina vezanja kvetiapina na D2 receptore je niska (manje od 50%) i kratkotrajna čak i kada se koriste visoke doze. Lijek je učinkovit u liječenju pozitivnih, negativnih i općih simptoma shizofrenije. Postoje dokazi o njegovoj uspješnoj primjeni i u slučajevima visoke otpornosti na terapiju i za poboljšanje kognitivnog funkcioniranja pacijenata, što daje pravo da se preporuči kao antipsihotik prve linije za održavanje terapije shizofrenije. Konačno, kvetiapin ima umjereni antidepresivni, aktivirajući učinak. Stoga je indiciran u liječenju depresivno-deluzijskih napadaja i poremećaja senesto-hipohondrijalnog kruga.

Utvrđena visoka timotropna aktivnost kvetiapina objašnjava činjenicu da je registriran kao sredstvo za ublažavanje i sekundarnu prevenciju depresivnih poremećaja. Za liječenje maničnih epizoda unutar bipolarnih poremećaja tipa I i II, kvetiapin se koristi kao dodatno sredstvo. Odsutnost injekcijskih oblika donekle ograničava njegovu upotrebu kod pacijenata s agitacijom i agresivnim ponašanjem.

Kvetiapin se dobro podnosi, praktički ne uzrokuje ekstrapiramidne sindrome, osim u slučajevima kada se koriste maksimalne doze. Kvetiapin ne uzrokuje hiperprolaktinemiju, rjeđe od olanzapina i klozapina, dovodi do debljanja i poremećene tolerancije glukoze.

Ziprasidon

Ima jedinstven profil receptorske aktivnosti. Budući da je snažan antagonist 5HT2a receptora i D2 receptora, također je aktivni inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Kliničke studije pokazale su značajnu superiornost ziprasidona u njegovom učinku na psihotične simptome i manifestacije agresije u usporedbi s haloperidolom. Postoje i podaci o pozitivnom učinku ziprasidona na kognitivne funkcije pacijenata sa shizofrenijom, kao i na komorbidne afektivne simptome, pokazatelje socijalnog funkcioniranja. Ziprasidon se obično dobro podnosi i vrlo rijetko uzrokuje ekstrapiramidne sindrome, debljanje i metaboličke poremećaje. Češće dolazi do produljenja QT intervala preko 460 ms, stoga se pacijentima koji primaju ovaj lijek preporučuje da se podvrgnu EKG pregledu i prije propisivanja lijeka i kontrolnom praćenju tijekom liječenja. Posebnu pozornost treba posvetiti istodobnoj terapiji (uzimanje antiaritmičkih lijekova), koja može pogoršati produljenje QT intervala i dovesti do razvoja srčane aritmije, ventrikularne fibrilacije.

Sertindol

Pripada derivatima fenilindola. Ima visoki funkcionalni antagonizam u odnosu na D2-, serotoninske (posebno 5-HT2a-receptore) i a1-adrenergičke receptore. Prema elektroneurokemijskim studijama, sertindol selektivno inhibira dopaminske receptore u ventralnoj segmentalnoj regiji. Takva selektivnost, po svoj prilici, osigurava nizak rizik od ekstrapiramidalnih sindroma i hiperprolaktinemije pri primjeni lijeka. Rezultati komparativnih studija pokazali su da je sertindol usporediv s haloperidolom u pogledu antipsihotičke aktivnosti. Lijek ima izražen dezinhibitorni učinak kod pacijenata s negativnim i depresivnim simptomima, koji je superiorniji u odnosu na sličan učinak rispolepta. Postoje i dokazi koji potvrđuju učinkovitost sertindola za korekciju kognitivnih oštećenja kod pacijenata sa shizofrenijom. Sertindol pacijenti općenito dobro podnose, rijetko uzrokuje sedaciju i stoga se preporučuje kao zamjenski lijek kada se pojave nuspojave tijekom terapije drugim modernim antipsihoticima.

Ozbiljne nuspojave uključuju sposobnost lijeka da produži QT interval, što može dovesti do srčane aritmije. Analizom postmarketinških studija postalo je jasno da se srčani profil sertindola ne razlikuje od profila drugih antipsihotika nove generacije.

Aripiprazol

Ima antipsihotičko djelovanje usporedivo s drugim atipičnim sredstvima, ali ima veći učinak na parametre kognitivnog funkcioniranja pacijenata sa shizofrenijom. Gore spomenuto jedinstveno farmakološko djelovanje lijeka - djelomičnog agonista D2 receptora - omogućuje smanjenje rizika od ekstrapiramidnih sindroma i hiperprolaktinemije prilikom njegove upotrebe.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Amisulprid

Pripada klasi supstituiranih benzamida. Lijek se selektivno veže na podtipove D2 i D3 dopaminskih receptora, nema afinitet za podtipove D1, D4 i D5, kao ni za serotoninske, H1-histaminske, a1-adrenergičke i kolinergičke receptore. Kada se koristi u visokim dozama, blokira postsinaptičke D2 receptore. U niskim dozama, njegov dezinhibitorni učinak očituje se zbog blokade presinaptičkih D2, D3 receptora, zbog čega je njegova primjena učinkovita i u liječenju negativnih simptoma, iako nije kombinirani antagonist D2 receptora i serotoninskih receptora. Rezultati niza studija ukazuju na izraženu antipsihotičku aktivnost lijeka kada se koristi u visokim dozama, koja je superiornija u odnosu na tradicionalne lijekove.

[ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Nuspojave antipsihotične terapije

U tablici su navedene glavne nuspojave atipične antipsihotičke terapije.

Priprema	Ekstrapiramidalni sindromi	Poremećaj provođenja na EKG-u	Metabolički poremećaji (debljanje, povišene razine glukoze, kolesterola, triglicerida u krvi)
Klozapin	.	++		++	++-
Risperidon	++	+/-	++	+/-
Olanzapin	+	+/-	+++	++	+++
Kvetiapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	--	+/-	--
Ariliprazol	--	---	+/-	--	--
Amisulprid	++				+/-

Napomena. Ozbiljnost nuspojava: "+++" - visoka; "++" - prosječna; "+" - niska; "+/-" - upitna; "-" - odsutna.

Ekstrapiramidalni sindromi

Jedna od glavnih značajki atipičnih antipsihotika, za razliku od tradicionalnih, je njihova niska sposobnost izazivanja ekstrapiramidalnih sindroma, što je postalo prekretnica u farmakoterapiji održavanja shizofrenije. Međutim, kao što proizlazi iz podataka u tablici, pri korištenju pojedinačnih lijekova ove serije (risperidon, amisulprid) mogu se pojaviti takvi simptomi, što zahtijeva posebnu pozornost pri njihovom propisivanju.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

EKG abnormalnosti

Mogućnost razvoja srčanih nuspojava ozbiljan je problem pri korištenju nekih modernih antipsihotika u terapiji. U tim slučajevima govorimo o produljenju QT intervala, što može dovesti do razvoja aritmije. Poremećaji provođenja, prvenstveno produljenje QT intervala, najčešće se opažaju tijekom liječenja klozapinom, sertindolom, ziprasidonom. Istodobna patologija u obliku bradikardije, atrioventrikularnog bloka, hipotireoze može doprinijeti pojavi ove komplikacije tijekom terapije gore navedenim lijekovima. Trenutno se preporučuje EKG praćenje otprilike jednom svaka 3 mjeseca kod pacijenata koji primaju terapiju održavanja atipičnim antipsihoticima.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Endokrini poremećaji

Trenutno najveću zabrinutost izaziva sposobnost atipičnih antipsihotika da uzrokuju debljanje. Povećana tjelesna težina, razina glukoze i triglicerida u krvi mogu dovesti do metaboličkih poremećaja i razvoja dijabetesa tipa 2. Poseban oprez i tjedno praćenje biokemijskih parametara potrebni su tijekom terapije klozapinom i olanzapinom. Prema J. Geddesu i sur. (2000.), PB Jonesu, PF Buckleyju (2006.), treba prepoznati kao prikladno provesti temeljit pregled pacijenata prije propisivanja određenog antipsihotika moderne generacije, budući da je poznato da se metabolički poremećaji češće javljaju kod pacijenata koji su prije početka liječenja imali nasljednu predispoziciju, prekomjernu tjelesnu težinu, poremećaje lipidnog spektra i hiperglikemiju. Algoritam praćenja koji su predložili PB Jones i PF Buckley (2006.) uključuje nekoliko točaka.

• Prikupljanje medicinske anamneze i obiteljskih čimbenika u vezi s rizikom metaboličkih poremećaja.
• Registracija indeksa tjelesne mase, EKG-a, krvnog tlaka i pulsa prije početka liječenja.
• Prikupljanje laboratorijskih podataka (glukoza, lipidni profil, kolesterol) prije početka terapije.
• Redovito praćenje indeksa tjelesne mase i vitalnih znakova tijekom liječenja.
• Praćenje laboratorijskih podataka tijekom liječenja.

Pojava hiperprolaktinemije tijekom antipsihotičke terapije posljedica je centralne blokade dopaminskih receptora u hipotalamusu, što dovodi do oslobađanja prolaktina iz prednjeg režnja hipofize. Hiperprolaktinemija se najčešće javlja kod liječenja olanzapinom, risperidonom i amisulpridom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Agranulocitoza

Još jedna ozbiljna komplikacija antipsihotičke terapije. Može se uočiti tijekom liječenja klozapinom i olanzapinom. Prema J. Geddesu i suradnicima (2000.), dijagnosticirana je tijekom prva 3 mjeseca kod 1-2% pacijenata koji uzimaju ove lijekove. U tom smislu, preporučuju se tjedne krvne pretrage za pacijente koji uzimaju ove lijekove tijekom prvih 18 tjedana terapije i mjesečno praćenje nakon toga. Pokazalo se da se smanjenjem doze gore spomenutih neuroleptika klinička krvna pretraga vraća u normalu. Istovremeno, treba prepoznati da do danas ne postoji jasna strategija za pacijente koji doživljavaju gore spomenute nuspojave povezane s metaboličkim poremećajima. Najčešće se jedan atipični antipsihotik zamjenjuje drugim. Drugi obećavajući smjer je imenovanje posebne korektivne terapije, posebno primjena bromokriptina za korekciju hiperprolaktinemije. Idealna situacija je ona u kojoj se skrb o pacijentu s takvim poremećajima provodi uz periodično uključivanje internista, posebno endokrinologa, kardiologa i drugih specijalista.

Zaključno, treba napomenuti da ako se slijede zadani algoritmi za propisivanje i praćenje ne samo mentalnog već i fizičkog stanja pacijenata, primjena lijekova druge generacije je sigurnija od tipičnih neuroleptika.

Brojni drugi antipsihotici trenutno su u fazi razvoja. Lijekovi sljedeće generacije vjerojatno će imati drugačiji mehanizam djelovanja (na primjer, GABAergički profil) i moći će utjecati na različite manifestacije shizofrenije, uključujući i same poremećaje deficita.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]