Metotreksat: upute i uporaba

Metotreksat, antimetabolit i dolazni skupinu, čija struktura nalikuje folnu (pteroilglyutaminovuyu) kiseline koja se sastoji od pteridin skupina povezanih s para-aminobenzojevu kiselinu, povezana je s ostatcima glutaminske kiseline.

Metotreksat razlikuje od folne kiseline koji zamjenjuje amino skupinu na karboksil u četvrtom položaju pteridin molekule i dodavanjem metil grupe na položajima 10 4-amino-benzojeva kiselina.

[1], [2], [3], [4]

Kada se prikazuje metotreksat?

Na temelju rezultata analize kontroliranih ispitivanja i meta-analize, kao i materijala dugog, otvorenog, kontroliranog ispitivanja, izvedeni su sljedeći zaključci.

1. Metotreksat je lijek izbora ("zlatni standard") za seropozitivni aktivni reumatoidni artritis.
2. U usporedbi s ostalima, BPRI ima najbolji omjer učinkovitosti / toksičnosti.
3. Prekid liječenja najčešće je povezan s otrovnošću lijeka, a ne s nedostatkom njegovog učinka.
4. U ranoj fazi (manje od 3 godine) teškog reumatoidnog artritisa monoterapija nije inferiorna u odnosu na učinkovitost monoterapije s TNF-a inhibitorima.
5. Metotreksat je glavni lijek u kombiniranoj terapiji s BPVP-om.
6. Metotreksat, u usporedbi s drugim standardnim pristupima, povezan je s smanjenjem rizika smrtnosti kod bolesnika.

Postoje također i podaci koji potvrđuju učinkovitost metotreksata u drugim upalnim reumatološkim bolestima.

Opće značajke

Kada se uzima oralno, metotreksat se apsorbira u probavni trakt aktivnim transportom, a zatim ulazi u jetru kroz portalnu venu. Lijek u dozi od 10-25 mg apsorbira se za 25-100%, u prosjeku - za 60-70%, a njegova biodostupnost varira od 28 do 94%. Takve fluktuacije u bioraspoloživosti metotreksata za oralno davanje u različitim pacijentima jedan su od razloga ograničavanja upotrebe lijeka.

Maksimalna koncentracija lijeka u krvi zabilježena je nakon 2-4 sata. Ako se metotreksat uzima s hranom, usporava koncentraciju maksimuma za oko 30 minuta, ali razina apsorpcije i bioraspoloživosti se ne mijenja, pa pacijenti mogu uzimati metotreksat tijekom jela. Lijek se veže na albumin (50%) i natječe se s drugim lijekovima za vezanje mjesta s ovom molekulom.

Metotreksat se izlučuje iz tijela uglavnom bubrega (80%) glomerularnom filtracijom i cjevastim izlučivanjem, au manjoj mjeri putem sustava žuči (10-30%). T1 / 2 lijeka u krvnoj plazmi je 2-6 sati. Razvoj zatajenja bubrega dovodi do usporavanja izlučivanja lijeka i povećava toksičnost; kada je klirens kreatinina manji od 50 ml / min, doza metotreksata treba smanjiti za najmanje 50%.

Unatoč prilično brzom uklanjanju iz krvi, metotreksatni metaboliti se otkrivaju intracelularno tijekom 7 ili više dana nakon jedne doze lijeka. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, metotreksat se intenzivno nakuplja u sinovijalnom tkivu zglobova. Metotreksat nema značajan toksični učinak na hondrocite in vitro i in vivo.

Kako djeluje metotreksat?

Terapijska učinkovitost i toksične reakcije koje se javljaju tijekom liječenja uglavnom su rezultat antifolatnih svojstava lijeka. U ljudi, folna kiselina se cijepa enzimom dihidrofolat reduktaza da se dobije proizvod metabolički aktivna dihydrofolic kiseline i tetrahydrofolic uključeni u prevođenju homocisteina u metionin, purina i formiranje timidilat potrebnih za sintezu DNA. Jedan od glavnih farmakoloških učinaka metotreksata je inaktivacija dihidrofolne reduktaze. Osim toga, u stanici, metotreksat prolazi kroz poliglutamilaciju formiranjem metabolita. Snažno utječu na biološku aktivnost lijeka. Ti metaboliti, za razliku od nativnog metotreksata i vrše inhibitorsko djelovanje ne samo u dihidrofolat reduktaze, ali i na druge folatzavisimye enzimima uključujući timidilat sintaza, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu sur.

Smatra se da potpuna inhibicija digidrofodatreduktazy, što dovodi do smanjenja u sintezi DNA, nastaje uglavnom u imenovanju ultra doze metotreksata (100-1000 mg / m2), i to je osnova djelovanja antiproliferativnog lijeka, što je od velike važnosti u liječenju pacijenata oboljelih od raka. Kada metotreksat se koristiti u malim dozama, farmakološki učinci lijekova povezani s djelovanjem njegovih metabolita glyutaminirovannyh koji inhibiraju aktivnost 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida koji dovodi do prekomjernog nakupljanja adenozina. Purinski nukleozid adenozin nastaje nakon intracelularnog cijepanja adenozin trifosfata, ima sposobnost inhibicije agregacije trombocita i moduliranja imunoloških i upalnih odgovora.

Neki farmakološki učinci metotreksata mogu biti povezani s njegovim učinkom na sintezu poliamina potrebnih za dugotrajnu proliferaciju stanica i sintezu proteina i uključeni su u imunosne reakcije posredovane stanicama.

Metotreksat ima protuupalni i imunomodulatorni učinak, ovi se učinci temelje na sljedećim mehanizmima:

• indukciju apoptoze brzo proliferirajućih stanica, a posebno aktivirani T-limfociti, fibroblasti i sinoviociti;
• inhibicija sinteze proinflamatornih citokina IL-1 i TNF-a:
• povećana sinteza protuupalnih citokina IL-4 i IL-10;
• inhibicija aktivnosti matrične metaloproteinaze.

Metotreksat: Što pacijent treba znati?

• uvjeriti ih da ne pije alkohol (jaka pića, vino i pivo): povećava se rizik od oštećenja jetre; prekomjerni unos kofeina: učinkovitost liječenja, nekontrolirani unos NSAID-a smanjuje;
• informiranje muškaraca i žena reproduktivne dobi o potrebi za kontracepcijom;
• kako bi raspravljali o mogućim interakcijama lijekova, posebice o upotrebi salicilata i NSAID-a koji nisu propisani lijekovima.
• odmah uvjeriti da prestane uzimati metotreksat ako postoje znakovi infekcije, kašlja, otežano disanje, krvarenje;
• obratite posebnu pozornost na činjenicu da se metotreksat uzima jednom tjedno, a dnevni unos lijeka može dovesti do kobnih komplikacija;
• obratite pažnju na potrebu za pažljivim dinamičkim promatranjem;
• govore o najčešćim nuspojavama liječenja i daju preporuke za smanjenje rizika i ozbiljnosti.

Doziranje

Metotreksat se propisuje jednom tjedno (oralno ili parenteralno), češći unos lijeka povezan je s razvojem akutnih i kroničnih toksičnih reakcija.

Lijek se uzima frakcioniran, s intervalom od 12 sati, u jutarnjim i večernjim satima. Početna doza je 7,5 mg tjedno, a za starije osobe i s disfunkcijom bubrega 5 mg na tjedan. Učinkovitost i toksičnost se procjenjuju nakon otprilike 4 tjedna; s normalnom podnošljivosti, doza metotreksata je povećana za 2,5-5 mg tjedno.

Klinička učinkovitost metotreksata ovisi o dozi u rasponu od 7,5 do 25 mg / tjedan. Uzimanje lijeka u dozi većoj od 25 do 30 mg tjedno nije prikladno (povećanje učinka nije dokazano).

Ako nema učinka s oralnom primjenom ili s razvojem toksičnih reakcija iz probavnog trakta, potrebno je prebaciti na parenteralnu primjenu (intramuskularno ili supkutano). Odsutnost učinka oralnog metotreksata može biti povezana s malom apsorpcijom u gastrointestinalnom traktu.

Prema važećim standardima, metotreksat reumatoidnog artritisa nužno mora biti u kombinaciji s folnom kiselinom smanjuje rizik nuspojava od jednjaka, gastrointestinalnog trakta i jetre (5-10 mg / tjedan nakon metotreksata.); citopenije i homocisteina.

U slučaju predoziranja metotreksatom ili razvoja akutnih hematoloških nuspojava, preporučuje se 2-8 doza folne kiseline (15 mg svakih 6 sati) ovisno o dozi metotreksata.

[5], [6], [7], [8],

Kada je metotreksat kontraindiciran?

Apsolutne kontraindikacije:

• bolesti jetre;
• teške infekcije;
• trudnoća;
• oštra oštećenja pluća;
• teškog zatajenja bubrega (klirens kreatinina <50 mL / min);
• pancitopenija;
• maligne novotvorine;
• pretjerana konzumacija alkohola;
• Radioterapija.

Relativne kontraindikacije:

• pretilosti;
• dijabetes melitus;
• umjerena bubrežna insuficijencija;
• citopeniju;
• maligne novotvorine;
• ulkus želuca i ulkus dvanaesnika;
• antikoagulantna terapija;
• infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV);
• umjerena konzumacija alkohola;
• uporaba drugih hepatotoksičnih lijekova.

Prije nego što se metotreksat propisuje i tijekom terapije, potrebno je redovito kliničko ispitivanje pacijenta kako bi se pratilo njegovo stanje.

Podaci o riziku postoperativnih komplikacija u bolesnika koji uzimaju metotreksat su kontradiktorni. Za neke, metotreksat ne povećava rizik od rane poslijeoperativne infekcije ili drugih komplikacija tijekom promatranja godine. U bolesnika koji su primali metotreksat, bilježi se smanjenje učestalosti pogoršanja reumatoidnog artritisa u postoperativnom razdoblju.

Indikacije za otkazivanje metotreksat prije operacije: poodmakloj dobi, zatajenja bubrega, nekontrolirani dijabetes, teška jetra i pluća, recepcija kortikosteroidi> 10 mg / dan.

Nuspojave

Metotreksat može uzrokovati razvoj različitih nuspojava. Oni su konvencionalno podijeljeni u tri glavne kategorije:

1. Učinci povezani s nedostatkom folata (stomatitis, hematopoetska supresija), podložni su korekciji u imenovanju folne kiseline ili folinske kiseline.
2. "Idiosinkratski" ili alergijske reakcije (pneumonitis), ponekad na bazi prekida liječenja.
3. Reakcije povezane s akumulacijom metabolita poliglutaminata (oštećenja jetre).

Treba naglasiti da mnoge nuspojave mogu biti uzrokovane nepravilnim unosom lijeka zbog pogrešaka pacijenata, ljekarnika ili liječnika.

Čimbenici rizika za razvoj nuspojava uključuju:

• gipyerglikyemiyu;
• povećanje indeksa tjelesne mase;
• odsutnost folne kiseline u terapiji (dovodi do povećanja razine hepatičnih transaminaza);
• smanjenje razine albumina (dovodi do trombocitopenije);
• konzumacija alkohola;
• visoka kumulativna doza i dugotrajna primjena metotreksata (dovodi do oštećenja jetre);
• smanjena funkcija bubrega;
• prisutnost ekstraartikularnih simptoma (hematološki poremećaji).

Da bi se smanjila jačina nuspojava metotreksata, preporučuje se:

• koristiti u kombinaciji s njom, NSAIDs kratkog trajanja;
• izbjegavajte imenovanje acetilsalicilne kiseline (i, ako je moguće, diklofenak);
• na dan uzimanja metotreksata, zamjenjuju NSAID s glukokortikosteroidima u malim dozama;
• uzmite metotreksat u večernjim satima;
• smanjiti dozu NSAID prije i / ili nakon uzimanja metotreksata;
• prebaciti se na drugi NSAID;
• prebacivanje na parenteralnu primjenu metotreksata;
• propisati antiemetičke lijekove;
• Isključite uporabu alkohola (povećava toksičnost metotreksata) i tvari ili hranu koja sadrži kofein (smanjuje učinkovitost metotreksata).

Metotreksat se ne smije davati pacijentima s bubrežnom insuficijencijom, kao i kod bolesnika s sumnjom na oštećenje pluća.

Preporuke za liječnike na obuci bolesnika koji uzimaju metotreksat.