Metotreksat: upute i uporaba

Metotreksat, član skupine antimetabolita, strukturno je sličan folnoj (pteroilglutaminskoj) kiselini, a sastoji se od pteridinskih skupina povezanih s para-aminobenzojevom kiselinom, koja je povezana s ostacima glutaminske kiseline.

Metotreksat se razlikuje od folne kiseline po zamjeni amino skupine karboksilnom skupinom na četvrtom položaju molekule pteridina i dodatku metilne skupine na položaju 10 4-aminobenzojeve kiseline.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kada je indiciran metotreksat?

Na temelju rezultata analize kontroliranih studija i njihove meta-analize, kao i materijala dugotrajnih otvorenih kontroliranih ispitivanja lijeka, doneseni su sljedeći zaključci.

1. Metotreksat je lijek izbora („zlatni standard“) za seropozitivni aktivni reumatoidni artritis.
2. U usporedbi s drugim DMARD-ovima, ima najbolji omjer učinkovitosti i toksičnosti.
3. Prekid liječenja najčešće je uzrokovan toksičnošću lijeka, a ne nedostatkom učinka.
4. U ranim fazama (trajanja kraće od 3 godine) teškog reumatoidnog artritisa, monoterapija nije inferiorna u učinkovitosti monoterapije inhibitorima TNF-a.
5. Metotreksat je glavni lijek u kombiniranoj terapiji s DMARD-ovima.
6. Metotreksat je povezan sa smanjenim rizikom smrtnosti kod pacijenata u usporedbi s drugim standardnim pristupima.

Također postoje dokazi koji podupiru učinkovitost metotreksata kod drugih upalnih reumatoloških bolesti.

Opće karakteristike

Kada se uzima oralno, metotreksat se apsorbira u gastrointestinalnom traktu zbog aktivnog transporta, a zatim ulazi u jetru kroz portalnu venu. Lijek u dozi od 10-25 mg apsorbira se za 25-100%, u prosjeku za 60-70%, a njegova bioraspoloživost varira od 28 do 94%. Takve varijacije u bioraspoloživosti metotreksata kada se uzima oralno kod različitih pacijenata jedan su od razloga koji ograničavaju upotrebu lijeka.

Maksimalna koncentracija lijeka u krvi opaža se nakon 2-4 sata. Ako se metotreksat uzima s hranom, to odgađa postizanje vršne koncentracije za oko 30 minuta, ali razina njegove apsorpcije i bioraspoloživosti se ne mijenjaju, pa pacijenti mogu uzimati metotreksat tijekom obroka. Lijek se veže na albumin (50%) i natječe se s drugim lijekovima za mjesta vezanja s ovom molekulom.

Metotreksat se iz tijela izlučuje uglavnom bubrezima (80%) glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom, a u manjoj mjeri bilijarnim sustavom (10-30%). T1/2 lijeka u krvnoj plazmi je 2-6 sati. Razvoj zatajenja bubrega dovodi do usporavanja izlučivanja lijeka i povećava njegovu toksičnost; s klirensom kreatinina manjim od 50 ml/min, dozu metotreksata treba smanjiti za najmanje 50%.

Unatoč prilično brzom izlučivanju iz krvi, metaboliti metotreksata nalaze se unutarstanično 7 ili više dana nakon jednokratne doze lijeka. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, metotreksat se intenzivno nakuplja u sinovijalnom tkivu zglobova. Istodobno, metotreksat nema značajan toksični učinak na hondrocite in vitro i in vivo.

Kako djeluje metotreksat?

Terapijska učinkovitost i toksične reakcije koje se javljaju tijekom liječenja uvelike su posljedica antifolatnih svojstava lijeka. U ljudskom tijelu folna kiselina se razgrađuje enzimom dihidrofolat reduktazom kako bi se formirali metabolički aktivni produkti dihidrofolne i tetrahidrofolne kiseline, koji sudjeluju u pretvorbi homocisteina u metionin, stvaranju purina i timidilata, koji su neophodni za sintezu DNK. Jedan od glavnih farmakoloških učinaka metotreksata je inaktivacija dihidrofolat reduktaze. Osim toga, metotreksat se u stanici poliglutamilira stvarajući metabolite koji uvelike utječu na biološku aktivnost lijeka. Ovi metaboliti, za razliku od nativnog metotreksata, imaju inhibitorni učinak ne samo na dihidrofolat reduktazu, već i na druge enzime ovisne o folatu, uključujući timidilat sintetazu, 5-aminoimidazol-4-karboksamido ribonukleotid, transamilazu itd.

Pretpostavlja se da potpuna inhibicija dihidrofodat reduktaze, što dovodi do smanjenja sinteze DNA, nastaje uglavnom primjenom ultra visokih doza metotreksata (100-1000 mg/m2) i osnova je antiproliferativnog djelovanja lijeka, što je važno u liječenju pacijenata oboljelih od raka. Ako se metotreksat koristi u niskim dozama, farmakološki učinci lijeka povezani su s djelovanjem njegovih glutaminiranih metabolita, koji inhibiraju aktivnost 5-aminoimidazol-4-karboksamido ribonukleotida, što dovodi do prekomjernog nakupljanja adenozina. Purinski nukleozid adenozin, koji nastaje nakon unutarstanične cijepanja adenozin trifosfata, ima sposobnost suzbijanja agregacije trombocita i moduliranja imunoloških i upalnih reakcija.

Neki od farmakoloških učinaka metotreksata mogu biti povezani s njegovim učinkom na sintezu poliamina, koji su neophodni za proliferaciju stanica i sintezu proteina te su uključeni u stanično posredovane imunološke odgovore.

Metotreksat ima protuupalne i imunomodulatorne učinke, a osnova tih učinaka su sljedeći mehanizmi:

• indukcija apoptoze brzo proliferirajućih stanica, a posebno aktiviranih T-limfocita, fibroblasta i sinoviocita;
• inhibicija sinteze proinflamatornih citokina IL-1 i TNF-a:
• povećana sinteza protuupalnih citokina IL-4 i IL-10;
• supresija aktivnosti matriksne metaloproteinaze.

Metotreksat: Što pacijent treba znati?

• uvjeriti ih da izbjegavaju alkohol (žestoka pića, vino i pivo): povećava se rizik od oštećenja jetre; prekomjerni unos kofeina: smanjuje se učinkovitost liječenja; nekontrolirana upotreba NSAID-a;
• informirati muškarce i žene reproduktivne dobi o potrebi kontracepcije;
• raspravite o potencijalnim interakcijama lijekova, posebno sa salicilatima i NSAID-ima koji se mogu kupiti bez recepta.
• uvjeriti da odmah prestane uzimati metotreksat ako se pojave znakovi infekcije, kašlja, nedostatka daha, krvarenja;
• obratite posebnu pozornost na činjenicu da se metotreksat uzima jednom tjedno, a svakodnevna upotreba lijeka može dovesti do fatalnih komplikacija;
• skrenuti pozornost na potrebu pažljivog dinamičkog praćenja;
• opisati najčešće nuspojave liječenja i dati preporuke za smanjenje njihovog rizika i težine.

Doziranje

Metotreksat se propisuje jednom tjedno (oralno ili parenteralno); češća primjena lijeka povezana je s razvojem akutnih i kroničnih toksičnih reakcija.

Lijek se uzima frakcijski, s 12-satnim razmakom, ujutro i navečer. Početna doza je 7,5 mg/tjedno, a za starije osobe i osobe s oštećenom funkcijom bubrega - 5 mg/tjedno. Učinkovitost i toksičnost procjenjuju se nakon otprilike 4 tjedna; uz normalnu toleranciju, doza metotreksata se povećava za 2,5-5 mg tjedno.

Klinička učinkovitost metotreksata ovisi o dozi u rasponu od 7,5 do 25 mg/tjedno. Uzimanje lijeka u dozi većoj od 25-30 mg/tjedno nije preporučljivo (povećanje učinka nije dokazano).

Ako nema učinka pri oralnoj primjeni ili ako se razviju toksične reakcije iz gastrointestinalnog trakta, treba primijeniti parenteralnu primjenu (intramuskularnu ili potkožnu). Nedostatak učinka pri oralnoj primjeni metotreksata može biti posljedica niske apsorpcije u gastrointestinalnom traktu.

Prema modernim standardima, metotreksat za reumatoidni artritis mora se kombinirati s folnom kiselinom (5-10 mg/tjedno nakon uzimanja metotreksata), što smanjuje rizik od razvoja nuspojava iz jednjaka, gastrointestinalnog trakta i jetre; citopenije i razine homocisteina.

U slučaju predoziranja metotreksatom ili razvoja akutnih hematoloških nuspojava, preporučuje se uzimanje dvije do osam doza folne kiseline (15 mg svakih 6 sati) ovisno o dozi metotreksata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kada je metotreksat kontraindiciran?

Apsolutne kontraindikacije:

• bolest jetre;
• teške infekcije;
• trudnoća;
• teško oštećenje pluća;
• teško zatajenje bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min);
• pancitopenija;
• maligne neoplazme;
• pretjerana konzumacija alkohola;
• Terapija rendgenskim zrakama.

Relativne kontraindikacije:

• pretilost;
• dijabetes melitus;
• umjereno zatajenje bubrega;
• citopenija;
• maligne neoplazme;
• čir na želucu i dvanaesniku;
• antikoagulantna terapija;
• infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV);
• umjerena konzumacija alkohola;
• upotreba drugih hepatotoksičnih lijekova.

Prije propisivanja metotreksata i tijekom terapije, potreban je redoviti klinički pregled pacijenta kako bi se pratilo njegovo stanje.

Podaci o riziku od postoperativnih komplikacija u bolesnika koji uzimaju metotreksat su kontradiktorni. Prema nekima od njih, metotreksat ne povećava rizik od ranih postoperativnih infekcija ili drugih komplikacija tijekom godine promatranja. U bolesnika koji primaju metotreksat primjećuje se smanjenje učestalosti pogoršanja reumatoidnog artritisa u postoperativnom razdoblju.

Indikacije za prekid uzimanja metotreksata prije operacije: starija dob, zatajenje bubrega, nekontrolirani dijabetes melitus, teško oštećenje jetre i pluća, uzimanje glukokortikosteroida >10 mg/dan.

Nuspojave

Metotreksat može uzrokovati razvoj različitih nuspojava. One se konvencionalno dijele u tri glavne kategorije:

1. Učinci povezani s nedostatkom folata (stomatitis, supresija hematopoeze) koji se mogu ispraviti propisivanjem folne ili folinske kiseline.
2. "Idiosinkratične" ili alergijske reakcije (pneumonitis), ponekad se ublažavaju prekidom liječenja.
3. Reakcije povezane s nakupljanjem poliglutaminiranih metabolita (oštećenje jetre).

Treba naglasiti da mnoge nuspojave mogu biti uzrokovane nepravilnom primjenom lijeka zbog pogrešaka pacijenata, ljekarnika ili liječnika.

Čimbenici rizika za razvoj nuspojava uključuju:

• hiperglikemija;
• povećanje indeksa tjelesne mase;
• nedostatak folne kiseline u terapiji (dovodi do povećanja razine jetrenih transaminaza);
• smanjena razina albumina (dovodi do trombocitopenije);
• konzumacija alkohola;
• visoka kumulativna doza i dugotrajna primjena metotreksata (dovodi do oštećenja jetre);
• disfunkcija bubrega;
• prisutnost ekstraartikularnih simptoma (hematoloških poremećaja).

Kako bi se smanjila težina nuspojava metotreksata, preporučuje se:

• koristiti kratkodjelujuće NSAID-e u kombiniranoj terapiji s njim;
• izbjegavajte propisivanje acetilsalicilne kiseline (i, ako je moguće, diklofenaka);
• na dan uzimanja metotreksata, zamijenite NSAID-e niskim dozama glukokortikosteroida;
• uzimajte metotreksat navečer;
• smanjiti dozu NSAID-a prije i/ili nakon uzimanja metotreksata;
• prelazak na drugi NSAID;
• prelazak na parenteralnu primjenu metotreksata;
• propisati antiemetike;
• Izbjegavajte pijenje alkohola (povećava toksičnost metotreksata) i tvari ili hranu koja sadrži kofein (smanjuje učinkovitost metotreksata).

Metotreksat se ne smije davati pacijentima s oštećenjem bubrega ili pacijentima za koje se sumnja da imaju tešku bolest pluća.

Preporuke za liječnike o edukaciji pacijenata koji uzimaju metotreksat.