Miastenija gravis - Liječenje

Liječenje mijastenije uključuje simptomatsku terapiju inhibitorima acetilkolinesteraze i terapiju usmjerenu na promjenu prirodnog tijeka bolesti (timektomija, imunosupresija kortikosteroidima, azatioprinom i/ili ciklosporinom, plazmafereza, intravenski imunoglobulin). Iako poznavanje patogeneze mijastenije nesumnjivo pomaže u objašnjavanju blagotvornih učinaka ovih tretmana, nažalost, ne postoje velika, dvostruko slijepa, kontrolirana ispitivanja koja bi utvrdila koji je tretman najprikladniji za određenog pacijenta u određenom trenutku. Kao rezultat toga, različiti stručnjaci preporučuju različite režime liječenja mijastenije.

Lijekovi protiv kolinesteraze mogu povećati snagu mišića produljenjem poluživota AChR na neuromuskularnom spoju, povećavajući vjerojatnost da će neurotransmiter moći prijeći proširenu sinaptičku pukotinu i stupiti u interakciju sa smanjenim brojem AChR na mišićnoj membrani. Piridostigmin je najčešće korišteni inhibitor acetilkolinesteraze. Liječenje se obično započinje dozom od 60 mg koja se daje do 4 do 6 puta dnevno. Dostupan je oblik piridostigmina s produljenim oslobađanjem koji sadrži 180 mg i obično se daje prije spavanja kako bi se održala snaga mišića u ranim jutarnjim satima i kako bi se pacijentu omogućilo da proguta jutarnju dozu. Farmakološko djelovanje doze od 60 mg počinje nakon 30-60 minuta i doseže vrhunac nakon 2-3 sata, a zatim slabi unutar 2-3 sata. Osjetljivost mišića na lijek je varijabilna, stoga se za povećanje njihove snage mora povećati doza i učestalost primjene lijeka. Međutim, rijetko se javlja potreba za uzimanjem lijeka u dozi većoj od 120 mg češće od svaka 3 sata. Važno je napomenuti da se povećanjem doze inhibitora acetilkolinesteraze snaga u nekim mišićima može povećati, dok se u drugima može smanjiti. Tijekom razdoblja liječenja potrebno je pažljivo pratiti da poboljšanje funkcije određenih mišićnih skupina ne prati pogoršanje respiratorne funkcije, što treba posebno pažljivo pratiti. Nuspojave inhibitora acetilkolinesteraze uključuju proljev, bolne grčeve, povećanu bronhijalnu sekreciju, od kojih se većina lako korigira. Budući da inhibitori acetilkolinesteraze pružaju samo simptomatsko poboljšanje, često se kombiniraju s imunosupresivnom terapijom, što utječe na tijek bolesti.

Kortikosteroidi nesumnjivo imaju pozitivan učinak kod mijastenije, ali među stručnjacima ne postoji konsenzus o optimalnoj shemi njihove primjene. Terapijski učinak kortikosteroida vjerojatno je povezan s njihovim utjecajem na imunološke procese, ali specifični mehanizmi njihovog djelovanja kod mijastenije ostaju nejasni. Kao i kod drugih autoimunih bolesti, započinjanje liječenja visokim dozama kortikosteroida može postići brži učinak nego propisivanje nižih doza. Nuspojave su glavni čimbenik koji ograničava trajanje terapije kortikosteroidima. Ove nuspojave uključuju dijabetes melitus, čir na želucu, arterijsku hipertenziju, debljanje, zadržavanje tekućine, aseptičku nekrozu kostiju, osteoporozu, kataraktu. Zabrinutost izaziva i mogućnost rekurentnih infekcija, koje se često javljaju primjenom bilo kojeg režima liječenja. Ako pacijent ima jedno od ovih stanja (na primjer, dijabetes melitus, čir na želucu), kortikosteroidi su kontraindicirani prije liječenja.

Primjena kortikosteroida kod mijastenije povezana je s posebnim rizikom, budući da visoke doze mogu izazvati brzo povećanje slabosti, posebno dišnih mišića. Ovisno o dozi i načinu primjene, ova komplikacija može se pojaviti 4-7 dana nakon početka liječenja. Stoga se visoke doze kortikosteroida trebaju propisivati samo uz mogućnost pažljivog praćenja stanja pacijenta. U slučajevima teške slabosti orofaringealnih ili dišnih mišića obično je indicirana hospitalizacija kako bi se osiguralo praćenje neurološkog statusa, respiratorne funkcije i odgovora na liječenje. Kod teške generalizirane mijastenije kod pacijenata s poremećajima gutanja i blagim do umjerenim respiratornim zatajenjem, u nedostatku kontraindikacija, mogu se primijeniti visoke doze intravenskog metilprednizolona (1000 mg/dan tijekom 5 dana) uz pažljivo praćenje šećera u krvi, krvnog tlaka i respiratorne funkcije. Istovremeno treba propisati kalcijeve pripravke i antagoniste H2-receptora. Ako se respiratorna funkcija pogorša, pacijenta treba premjestiti na jedinicu intenzivne njege, a treba razmotriti i druge metode imunoterapije, poput plazmafereze i intravenskog imunoglobulina. Kako se simptomi povlače, pacijent prelazi na oralni prednizolon svaki drugi dan. Neki centri uspješno su primijenili intravenski metilprednizolon koristeći malo drugačije režime.

U slučajevima blage slabosti, pacijenti se mogu liječiti ambulantno, u početku se prednizolon propisuje u dozi od 60 mg/dan dnevno, a nakon nekoliko tjedana lijek se postupno prelazi na svaki drugi dan. Nakon toga, doza prednizolona se smanjuje za 10 mg mjesečno do minimalne doze koja osigurava održavanje kliničkog učinka. Obično je doza održavanja 15-20 mg svaki drugi dan. Međutim, čak i pri uzimanju doze od 60 mg/dan, neki pacijenti iznenada osjećaju sve veću slabost. U tom smislu, neki stručnjaci započinju liječenje dozom od 20 mg/dan, a zatim povećavaju dozu za 10 mg tjedno dok se ne postigne doza od 60 mg/dan. Zatim postupno prelaze na uzimanje lijeka svaki drugi dan. Polako povećanjem doze kortikosteroida moguće je izbjeći naglo pogoršanje respiratorne funkcije, ali ovom shemom terapijski učinak se razvija sporije, a vjerojatnost drugih nuspojava se ne smanjuje. Potreba za postupnim smanjenjem doze kortikosteroida diktirana je željom za uravnoteženjem kliničkog poboljšanja u obliku povećane mišićne snage s rastućim rizikom od nuspojava. Međutim, ako se doza kortikosteroida prebrzo smanji, simptomi mijastenije mogu se pojačati.

Azatioprin u dozi od 2-3 mg/kg/dan ima pozitivan učinak kod značajnog udjela (70-90%) pacijenata s mijastenijom. Kao što pokazuju klinička ispitivanja, učinkovitost monoterapije prednizolonom ili azatioprinom, kao i njihove kombinacije, ne razlikuje se značajno. Međutim, u teškim slučajevima s rezistencijom na prednizolon, kombinacija prednizolona i azatioprina može biti učinkovita. Nedostaci azatioprina uključuju spor razvoj kliničkog učinka (javlja se tek nakon 3-6 mjeseci). Liječenje azatioprinom obično se započinje dozom od 50 mg/dan, zatim se povećava za 50 mg svaka 3 dana dok se ne postigne dnevna doza od 150-200 mg. Posebnu pozornost treba posvetiti mogućnosti razvoja hematoloških komplikacija i oštećenja jetre. Nadražujući učinak na gastrointestinalni trakt može se oslabiti ako se azatioprin uzima djelomično nakon obroka. Mogućnost mutagenog učinka isključuje upotrebu azatioprina kod plodnih žena. Upotreba azatioprina je također ograničena njegovom relativno visokom cijenom.

Prema nekim podacima, ciklosporin uzrokuje značajno poboljšanje kod pacijenata s mijastenijom gravis koji prethodno nisu liječeni imunosupresivnim sredstvima. Liječenje ciklosporinom započinje dozom od 5 mg/kg/dan, koja se propisuje u 2 doze u intervalima od 12 sati pod kontrolom razine lijeka u serumu. Primjena ciklosporina ograničena je njegovom visokom cijenom i mogućim nuspojavama, uključujući toksične učinke na bubrege i jetru, arterijsku hipertenziju, koja se, međutim, može korigirati smanjenjem doze lijeka. Međutim, zbog visoke cijene i rizika od nuspojava, većina kliničara ne smatra ciklosporin lijekom izbora za mijasteniju gravis.

Plazmafereza je indicirana uglavnom u slučajevima naglog pojačanja simptoma mijastenije, kada je potrebno povećati mišićnu snagu u pripremi za operaciju, kada se razviju nuspojave kortikosteroida i kada su drugi tretmani neučinkoviti. Plazmafereza uzrokuje poboljšanje koje može trajati samo nekoliko dana, ali ponekad traje i više tjedana. Najčešće se provodi 6 sesija s nadoknadom 2 litre tijekom 9 dana. Nakon postupka, dnevno se propisuje 30 mg prednizolona i 100 mg ciklofosfamida kako bi se izbjeglo ponovno pojačanje simptoma. Nakon završetka tečaja plazmafereze, režim prednizolona se mijenja - pacijent izmjenjuje doze od 50 mg i 10 mg lijeka svaki drugi dan, ciklofosfamid se propisuje 1 mjesec, a zatim se prekida. Kombinacija plazmafereze s dva naznačena imunosupresivna sredstva omogućuje produljenje njezinog obično vremenski ograničenog učinka na nekoliko mjeseci. Kao rezultat toga, mnogi pacijenti liječeni ovim režimom ne trebaju ponovljenu plazmaferezu sve do isteka 1 godine. Nuspojave ovog režima obično su minimalne. Primjena plazmafereze ograničena je uglavnom zbog visokih troškova i mogućih komplikacija, poput boli i infekcije, povezanih s postavljanjem šanta za pristup vaskularnom koritu.

Intravenski imunoglobulin također se uspješno koristi kod mijastenije. U prosjeku se učinak imunoglobulina pojavljuje nakon nekoliko dana i traje nekoliko tjedana, ali reakcija uvelike varira među pacijentima. Ako postoje kontraindikacije za primjenu kortikosteroida i plazmafereze, intravenska primjena imunoglobulina može biti metoda izbora. Kod mijastenije se imunoglobulin propisuje u istoj dozi kao i kod drugih neuromuskularnih bolesti, naime 2 g/kg. Primjenjuje se intravenski u nekoliko doza tijekom 2-5 dana. Za održavanje učinka koristi se "pulsna terapija" s intravenskom primjenom 600 mg/kg imunoglobulina jednom mjesečno. Iako mehanizam djelovanja imunoglobulina kod mijastenije nije točno poznat, vjerojatno je isti kao i kod drugih bolesti: zbog prisutnosti antiidiotipskih antitijela koja blokiraju Fc komponente antitijela, imunoglobulin sprječava taloženje komplementa, razvoj imunološke reakcije i proizvodnju citokina. Nuspojave imunoglobulina - zimica, glavobolja, vrućica - opisane su ranije. Glavni faktor koji ograničava upotrebu intravenskog imunoglobulina je njegova visoka cijena. U nedavnoj studiji, 87 pacijenata s mijastenijom gravis s pogoršanjem simptoma nasumično je podijeljeno u dvije skupine, koje su liječene s tri sesije plazmafereze ili intravenskim imunoglobulinom (400 mg/kg) tijekom 3-5 dana. Učinak je zabilježen primjenom obje metode, ali primjenom imunoglobulina nuspojave su bile nešto rjeđe. Veličina uzorka u ovoj studiji bila je prilično mala i potrebna su veća, dobro osmišljena, kontrolirana ispitivanja kako bi se usporedila učinkovitost plazmafereze i intravenskog imunoglobulina te odredio optimalni režim njihove upotrebe.

Timektomija također nesumnjivo ima pozitivan učinak na mijasteniju. Njezin učinak nastavlja se povećavati čak 7-10 godina nakon operacije, s stopom remisije od približno 50%. Poboljšanje se opaža i kod muškaraca i kod žena i dugotrajno je. Kod žena s ranim početkom bolesti, hiperplazijom timusa, visokim titrom antitijela na AChR, učinak se pojavljuje ranije, ali nije uvijek značajniji. Kod pacijenata starijih od 60 godina, funkcionalno tkivo timusa je vrlo ograničene veličine, te stoga učinkovitost timektomije može biti niža. Optimalna priprema za operaciju kod pacijenata s teškom slabošću može zahtijevati prethodnu plazmaferezu ili imunosupresivnu terapiju. U rukama iskusnog kirurga, transsternalni transtorakalni pristup stvara najbolje uvjete za maksimalno uklanjanje tkiva timusa. Postoperativno liječenje, koje provode iskusni stručnjaci na intenzivnoj njezi, osigurava dobar konačni rezultat. Prisutnost timoma u prednjem medijastinumu, otkrivenog kompjuteriziranom tomografijom, zahtijeva kiruršku intervenciju. U postoperativnom razdoblju, osjetljivost pacijenata na inhibitore acetilkolinesteraze naglo se povećava, stoga je potreban oprez pri primjeni ovih lijekova u prvih 24-36 sati nakon operacije.

Razvoj mijastenične krize s respiratornim i gutačkim poteškoćama zahtijeva hitnu hospitalizaciju. Smanjenje vitalnog kapaciteta pluća ispod 2 L indikacija je za premještaj na jedinicu intenzivne njege s iskustvom u liječenju respiratornog zatajenja. S daljnjim pogoršanjem respiratorne funkcije i smanjenjem vitalnog kapaciteta pluća ispod 1 L ili 25% očekivane vrijednosti, indicirana je intubacija i umjetna ventilacija. Posebnu pozornost treba posvetiti i ravnoteži vode i elektrolita te mogućem razvoju infekcije. Na jedinici intenzivne njege, u odsutnosti infekcije, indicirana je plazmafereza kako bi se ubrzao oporavak. U prisutnosti infekcije, intravenski imunoglobulin je poželjniji u kombinaciji s adekvatnom antibakterijskom terapijom. Iako imunosupresivna terapija također može biti učinkovita, važniji čimbenik koji određuje ishod krize je, očito, adekvatna potporna i, prije svega, respiratorna terapija, koju provode iskusni stručnjaci. Danas se prognoza za pacijente s mijastenijom dramatično poboljšala, a više od 90% njih uspjelo se vratiti punom, produktivnom životu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]