Mitohondrijske bolesti uzrokovane poremećenom oksidacijom beta masnih kiselina

Proučavanje mitohondrijskih bolesti uzrokovanih poremećenom beta oksidacijom masnih kiselina s različitim duljinama ugljikovog lanca započelo je 1976. godine, kada su znanstvenici prvi put opisali pacijente s nedostatkom acil-CoA dehidrogenaze masnih kiselina srednjeg lanca i glutarnom acidemijom tipa II. Trenutno ova skupina bolesti uključuje najmanje 12 neovisnih nozoloških oblika, čije je podrijetlo povezano s genetski određenim poremećajima transmembranskog transporta masnih kiselina (sistemski nedostatak karnitina, nedostatak karnitin palmitoiltransferaza I i II, acilkarnitin-karnitin translokaze) i njihovom naknadnom mitohondrijskom beta oksidacijom (nedostatak acil-CoA i 3-hidroksi-acil-CoA dehidrogenaza masnih kiselina s različitim duljinama ugljikovog lanca, glutarna acidemija tipa II). Incidencija nedostatka acil-CoA dehidrogenaze masnih kiselina srednjeg lanca iznosi 1:8900 novorođenčadi; incidencija drugih oblika patologije još nije utvrđena.

Genetski podaci i patogeneza. Bolesti imaju autosomno recesivni tip nasljeđivanja.

Patogeneza bolesti metabolizma masnih kiselina povezana je s iscrpljivanjem rezervi ugljikohidrata pod metaboličkim stresom (interkurentne zarazne bolesti, fizičko ili emocionalno preopterećenje, gladovanje, kirurški zahvat). U takvoj situaciji lipidi postaju nužan izvor nadoknađivanja energetskih potreba tijela. Aktiviraju se defektni procesi transporta i beta-oksidacije masnih kiselina. Zbog mobilizacije omega-oksidacije, dikarboksilne kiseline, njihovi toksični derivati i konjugati karnitina nakupljaju se u biološkim tekućinama - kao rezultat toga razvija se sekundarni nedostatak karnitina.

Simptomi. Kliničke manifestacije svih bolesti metabolizma masnih kiselina vrlo su slične. Bolesti su obično karakterizirane napadnim tijekom. Postoje teški (rani, generalizirani) i blagi (kasni, mišićni) oblici, koji se razlikuju po različitim stupnjevima nedostatka enzima ili njegovoj lokalizaciji u tkivu.

Teški oblik se manifestira u ranom djetinjstvu, uključujući neonatalno razdoblje. Glavni simptomi su povraćanje, generalizirani toničko-klonički napadaji ili infantilni spazmi, progresivna letargija, pospanost, opća mišićna hipotonija, oštećenje svijesti do kome, srčana disfunkcija (poremećaj ritma ili kardiomiopatija), povećanje jetre (Reyev sindrom). Bolest je praćena smrtnošću (do 20%) i rizikom od iznenadne smrti dojenčadi.

Blagi oblik obično se prvi put javlja u školskoj dobi i kod adolescenata. Razvijaju se bolovi u mišićima, slabost, umor, motorička nespretnost i tamna mokraća (mioglobinurija).

Karakteristični dodatni klinički znakovi nedostatka 3-hidroksiacil-Co A dehidrogenaze masnih kiselina s dugim ugljikovim lancem su periferna neuropatija i retinitis pigmentosa. Kod trudnica čija djeca vjerojatno imaju ovaj enzimski defekt, tijek trudnoće je često kompliciran - razvija se masna infiltracija jetre, trombocitopenija i povećana aktivnost transaminaza.

Laboratorijski nalazi. Biokemijske abnormalnosti uključuju: hipoketotičku hipoglikemiju, metaboličku acidozu, povišene razine mliječne kiseline i amonijaka u krvi, povećanu aktivnost transaminaza i kreatin fosfokinaze, niske razine ukupnog karnitina s povišenim razinama njegovih esterificiranih oblika. Urin obično pokazuje visoko izlučivanje dikarboksilnih kiselina s odgovarajućom duljinom ugljikovog lanca, njihovih hidroksiliranih derivata i acil-karnitina.

Diferencijalna dijagnostika mora se provesti s mitohondrijskim encefalomiopatijama, organskim acidemijama, kardiomiopatijama drugog podrijetla, raznim vrstama epilepsije i acetonemijskom povraćom.

Liječenje. Glavna metoda liječenja bolesti transporta i oksidacije masnih kiselina je dijetoterapija. Temelji se na dva načela: eliminaciji posta (skraćivanju intervala između obroka) i obogaćivanju prehrane ugljikohidratima uz oštro ograničavanje unosa lipida. Osim toga, za liječenje oblika patologije povezanih s defektom u transportu ili oksidaciji masnih kiselina s dugim ugljikovim lancem preporučuje se korištenje posebnih smjesa triglicerida srednjeg lanca (kontraindicirano u slučaju defekta acil-CoA dehidrogenaza masnih kiselina sa srednjim i kratkim ugljikovim lancem).

Za korekciju lijekovima koriste se levokarnitin (50-100 mg/kg tjelesne težine dnevno ovisno o dobi i težini stanja pacijenta), glicin (100-300 mg/dan) i riboflavin (20 do 100 mg/dan). Tijekom metaboličke krize indicirana je intravenska primjena 10%-tne otopine glukoze brzinom od 7-10 mg/kg u minuti, uz praćenje njezine razine u krvi. Primjena glukoze ne samo da nadoknađuje tkivni deficit, već i potiskuje lipolizu te smanjuje proizvodnju toksičnih derivata masnih kiselina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]