Lambert-Eatonov mijastenični sindrom: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Lambert-Eatonov mijastenični sindrom karakterizira mišićna slabost i umor pri naporu, koji su najizraženiji u proksimalnim dijelovima donjih ekstremiteta i trupa, a ponekad su popraćeni mialgijom. Zahvaćenost gornjih ekstremiteta i ekstraokularnih mišića kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma rjeđa je nego kod mijastenije gravis.

Pacijenti s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom mogu imati posebne poteškoće s ustajanjem iz sjedećeg ili ležećeg položaja. Međutim, kratkotrajna, maksimalna voljna napetost mišića privremeno poboljšava funkciju mišića. Iako je teška slabost respiratornih mišića rijetka kod Lambert-Eatonovog mijasteničkog sindroma, prepoznavanje ove komplikacije, koja je ponekad glavna manifestacija sindroma, može spasiti život. Većina pacijenata s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom razvija autonomnu disfunkciju, koja se manifestira smanjenim slinjenjem, znojenjem, gubitkom pupilarnih reakcija na svjetlo, ortostatskom hipotenzijom i impotencijom. Većina pacijenata doživljava oslabljene ili odsutne duboke tetivne reflekse, ali se oni mogu nakratko vratiti u normalu nakon kratke maksimalne napetosti mišića, čija se tetiva zahvati prilikom izazivanja refleksa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Što uzrokuje Lambert-Eatonov mijastenični sindrom?

Lambert-Eatonov miastenični sindrom javlja se češće kod muškaraca nego kod žena. Kod otprilike dvije trećine pacijenata, posebno kod muškaraca starijih od 40 godina, Lambert-Eatonov miastenični sindrom javlja se na pozadini malignog tumora. Oko 80% njih ima mikrocelularni karcinom pluća, čije manifestacije mogu biti očite u vrijeme dijagnoze Lambert-Eatonovog miasteničkog sindroma, ali ponekad postaju uočljive tek nakon nekoliko godina. Rjeđe se Lambert-Eatonov miastenični sindrom javlja bez povezanosti s malignim tumorima.

Patogeneza Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma

Eksperimentalni podaci pokazuju da su poremećaj neuromuskularne transmisije i mišićna slabost kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma povezani sa smanjenjem oslobađanja acetilkolina iz završetaka motornih vlakana. Pretpostavlja se da patološki proces pokreću autoimuni mehanizmi, prvenstveno antitijela protiv potencijalno ovisnih kalcijevih kanala ili pridruženih proteina koji mijenjaju morfologiju membrane, broj kalcijevih kanala ili struju kalcija kroz te kanale.

Uloga imunoloških mehanizama u patogenezi Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma u početku je sugerirana kliničkim opažanjima. Na to je ukazivala česta kombinacija Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma s autoimunim bolestima (kod pacijenata bez malignih neoplazmi) ili važnost imunoloških mehanizama u patogenezi paraneoplastičnih sindroma (kod pacijenata s malignim neoplazmama). Prvi izravni dokaz o važnosti imunoloških mehanizama dobiven je pasivnim prijenosom fiziološkog deficita karakterističnog za Lambert-Eatonov miastenični sindrom pomoću IgG. Nakon injekcije IgG od pacijenta s Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom u miševe, uočeno je smanjenje oslobađanja acetilkolina iz živčanih završetaka, slično onome što je otkriveno u studiji biopsije interkostalnih mišića kod pacijenata s Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom. Patofiziološki učinak pasivnog prijenosa također je uočen kada je oslobađanje acetilkolina inducirano električnom stimulacijom i depolarizacijom induciranom kalijem. Budući da nisu uočene postsinaptičke promjene, učinak je pripisan poremećaju u funkcioniranju presinaptičkih motornih završetaka.

Nakon pasivnog prijenosa LEMS-a s IgG-om, promjene u izvanstaničnoj koncentraciji kalcija mogu povećati oslobađanje acetilkolina iz završetaka motornih vlakana na normalne razine. To sugerira da IgG ometa protok kalcija kroz specifične naponski regulirane kalcijeve kanale u presinaptičkoj membrani. Budući da su ti kanali dio čestica aktivne zone, ne čudi da elektronska mikroskopija s frozen-fracture metodom otkriva promjene u morfologiji čestica aktivne zone u završetcima živčanih vlakana pacijenata s LEMS-om i miševa pasivno prenesenih s IgG-om. To može pružiti dokaz da su naponski regulirani kalcijevi kanali meta imunološkog napada u LEMS-u. Daljnje studije potvrdile su da LEMS IgG smanjuje broj čestica aktivne zone modulacijom antigena. IgG specifičan za Lambert-Eatonov mijastenični sindrom također može ometati oslobađanje simpatičkog ili parasimpatičkog medijatora utječući na funkcioniranje jednog ili više podtipova naponski reguliranih kalcijevih kanala.

In vitro je pokazano da antitijela specifična za Lambert-Eatonov mijastenični sindrom oštećuju funkciju kalcijevih kanala u stanicama raka pluća malih stanica, što potvrđuje vezu između prisutnosti antitijela na kalcijeve kanale i Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma izazvanog rakom pluća malih stanica. Kalcijev kanal ovisan o naponu koji utječe na oslobađanje acetilkolina presinaptičkim terminalima sisavaca pretežno je P- i Q-tipa. Dakle, iako su IgG kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma sposobni reagirati s različitim tipovima kalcijevih kanala u stanicama raka pluća malih stanica, oštećenje oslobađanja kalcija presinaptičkim motoričkim terminalima kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma najvjerojatnije se objašnjava njihovom interakcijom s kanalima P-tipa.

Korištenjem metode imunoprecipitacije s ekstraktom ljudskog malog mozga i ligandom P- i Q-tip kanala označenim izotopom 1125 (omega-konotoksin MVIIC), antitijela na naponski regulirane kalcijeve kanale otkrivena su u 66 od 72 uzorka seruma dobivenih od pacijenata s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom, dok su antitijela na N-tip kanale otkrivena samo u 24 od 72 slučaja (33%). Dakle, antitijela na naponski regulirane kalcijeve kanale P- i Q-tipova otkrivena su u značajnoj većini pacijenata s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom i, očito, posreduju u poremećaju neuromuskularne transmisije. Međutim, rezultati dobiveni imunoprecipitacijom s označenim ekstraktima mogli bi se interpretirati i na način da je meta autoimune reakcije kod Lambert-Eatonovog mijasteničkog sindroma čvrsto povezani proteini, a ne sami kalcijevi kanali. Da bi se odbacila ova pretpostavka, bilo bi potrebno pokazati sposobnost antitijela da reagiraju sa specifičnim proteinskim komponentama kalcijevih kanala, što je i učinjeno. Antitijela na jedan ili oba sintetska peptida alfa2 podjedinice P- i Q-tipa kalcijevih kanala otkrivena su u 13 od 30 pacijenata s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom. U studiji na 30 uzoraka seruma, 9 je reagiralo s jednim epitopom, 6 s drugim, a 2 s oba epitopa. Dakle, gomilaju se dokazi da su naponski ovisni P- i Q-tip kalcijevih kanala glavna meta imunološkog napada. Međutim, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se identificirala antitijela i epitopi povezani s patofiziološkim promjenama u LEMS-u.

Kao i kod drugih autoimunih bolesti, antitijela kod Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma mogu biti usmjerena protiv nekoliko proteina. Dakle, kod pacijenata s Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom identificirana su i antitijela na sinaptotagmin, imunizacija kojom se može inducirati model Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma kod štakora. Antitijela na sinaptotagmin identificirana su, međutim, samo kod malog udjela pacijenata s Lambert-Eatonovim miasteničnim sindromom. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdilo igraju li antitijela na sinaptotagmin ikakvu ulogu u patogenezi Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma barem kod ovog malog udjela pacijenata ili je to manifestacija "preklapanja antigena" s proizvodnjom antitijela na proteine usko povezane s naponski ovisnim kalcijevim kanalima, koji nemaju patogenetski značaj.

Simptomi Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma

Idiopatska varijanta Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma može se pojaviti u bilo kojoj dobi, češće kod žena, i može se kombinirati s drugim autoimunim bolestima, uključujući patologiju štitnjače, juvenilni dijabetes melitus i mijasteniju. Lambert-Eatonov miastenični sindrom obično se lako razlikuje od mijastenije po rasprostranjenosti mišićne slabosti. Istovremeno, simptomi Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma mogu oponašati motoričku polineuropatiju, pa čak i bolest motornih neurona. Često su potrebne dodatne metode istraživanja kako bi se potvrdila dijagnoza i isključile druge neuromuskularne bolesti.

Dijagnoza Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma

EMG je posebno koristan u dijagnozi Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma. Kratkotrajno povećanje mišićne snage nakon maksimalnog opterećenja na EMG-u odgovara povećanju M-odgovora tijekom maksimalnog voljnog napora. Amplituda M-odgovora tijekom živčane stimulacije pojedinačnim supramaksimalnim podražajima obično je smanjena, što odgovara smanjenom oslobađanju acetilkolina, nedovoljnom za generiranje akcijskih potencijala u mnogim neuromuskularnim sinapsama. Međutim, nakon maksimalne voljne napetosti mišića, amplituda M-odgovora se povećava tijekom 10-20 s, što odražava povećanje oslobađanja acetilkolina. Stimulacijom frekvencijom većom od 10 Hz tijekom 5-10 s dolazi do privremenog povećanja amplitude M-odgovora. Stimulacija frekvencijom od 2-3 Hz može uzrokovati smanjenje amplitude M-odgovora, dok nakon opterećenja dolazi do oporavka i povećanja amplitude M-odgovora za 10-300%. EMG iglom bilježi kratkotrajne potencijale motornih jedinica niske amplitude i varijabilno povećane polifazne potencijale. U EMG-u pojedinačnih vlakana, srednji interpotencijalni interval može biti povećan čak i u klinički intaktnim mišićima, što odražava oštećeni neuromuskularni prijenos. Promjene EMG-a nakon maksimalnog opterećenja i stimulacije pomažu u razlikovanju Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma od motorne polineuropatije, bolesti motornih neurona i mijastenije.

Biopsija mišića kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma obično je normalna, ali se povremeno pronalaze nespecifične promjene poput atrofije vlakana tipa 2. Iako dostupni podaci ukazuju na važnu ulogu poremećaja u neuromuskularnom prijenosu, posebno na presinaptičkoj razini, konvencionalna elektronska mikroskopija obično ne otkriva promjene. Samo napredna tehnika freeze-fracture elektronske mikroskopije otkriva specifične promjene, ali ta se tehnika rutinski ne koristi u kliničkim laboratorijima.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Liječenje Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma

Kod Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma koji se javlja na pozadini maligne neoplazme, liječenje treba prvenstveno biti usmjereno na suzbijanje tumora. Uspješna terapija tumora može dovesti do regresije simptoma i infarkta miokarda. Kod Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma koji nije povezan s malignim neoplazmama, liječenje treba biti usmjereno na imunološke procese i povećanje unosa kalcija. Potonje se može postići blokiranjem oslobađanja kalija iz stanice na razini presinaptičkog terminala. Za postizanje ovog fiziološkog učinka može se koristiti 3,4-diaminopiridin. Pokazalo se da ovaj spoj može smanjiti težinu motoričkih i vegetativnih manifestacija Lambert-Eatonovog miasteničnog sindroma. Učinkovita doza 3,4-diaminopiridina kreće se od 15 do 45 mg/dan. Uzimanje lijeka u dozi većoj od 60 mg/dan povezano je s rizikom od razvoja epileptičkih napadaja. Pri uzimanju nižih doza moguće su nuspojave poput parestezije, povećane bronhijalne sekrecije, proljeva i palpitacija. Lijek se trenutno ne koristi u širokoj kliničkoj praksi.

Simptomatsko poboljšanje kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma može se postići i gvanidinom, ali ovaj lijek je vrlo toksičan. Istodobno, objavljeno je da je kombinacija niskih doza gvanidina (ispod 1000 mg/dan) s piridostigminom sigurna i može pružiti dugoročni simptomatski učinak kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma.

Dugoročno, liječenje Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma trebalo bi biti usmjereno na uklanjanje temeljnog uzroka ograničenja ulaska kalcija u stanicu, tj. imunoloških procesa i proizvodnje antitijela protiv naponski ovisnih kalcijevih kanala presinaptičkih završetaka. Kod Lambert-Eatonovog mijasteničnog sindroma, kortikosteroidi, plazmafereza i intravenski imunoglobulin pokazali su se učinkovitima. Međutim, iskustvo s ovim sredstvima je ograničeno i ne postoje relevantni znanstveni podaci koji bi vodili racionalan izbor liječenja za određenog pacijenta. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, unakrsnom 8-tjednom ispitivanju na 9 pacijenata, intravenski imunoglobulin (2 g/kg tijekom 2 dana) rezultirao je poboljšanjem unutar 2-4 tjedna, ali do kraja 8 tjedana terapijski učinak postupno je nestajao. Zanimljivo je da se kratkoročno poboljšanje dogodilo na pozadini smanjenja titra antitijela na kalcijeve kanale. Međutim, smanjenje je uočeno tako kratko vrijeme da je vjerojatno posljedica izravne ili neizravne neutralizacije antitijela na kalcijeve kanale imunoglobulinom, što je moglo biti uzrok kliničkog poboljšanja. Međutim, ne može se isključiti odgođeno djelovanje antiidiotipskih antitijela ili neki drugi mehanizam. U jednom izvješću, mjesečna primjena intravenskog imunoglobulina (2 g/kg tijekom 5 dana) rezultirala je trajnim poboljšanjem kod pacijenta s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom koji se razvio u odsutnosti otvorenog onkološkog procesa. Kao što je već spomenuto, nuspojave intravenskog imunoglobulina su relativno rijetke. Primjena imunoglobulina i plazmafereze ograničena je uglavnom visokom cijenom i relativno kratkim trajanjem učinka, što zahtijeva redovito ponavljanje postupaka. Međutim, moguće je da će dodavanje oralno primijenjenih kortikosteroida intravenskom imunoglobulinu pojačati njegovo djelovanje i omogućiti održavanje kliničkog učinka bez pribjegavanja čestim ponavljanjima primjene.