Myasthenični sindrom Lambert-Eaton: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Myasthenični sindrom Lambert-Eaton karakterizira zamor i umor mišića tijekom vježbanja, koji su najizraženiji u proksimalnom dijelu donjih ekstremiteta i debla, a ponekad ih prate i mialgije. Učestalost gornjih ekstremiteta i vanjskih mišića očiju u miastenskom sindromu Lambert-Eaton se opaža rjeđe nego kod miastenije gravis.

Mijastenički bolesnici s Lambert-Eaton sindrom je posebno teško ustati iz sjedećeg ili ležećem položaju. Međutim, kratkotrajna maksimalna moguća dobrovoljna napetost mišića privremeno poboljšava njihovu funkciju. Iako teška respiratorna slabost mišića s mijastenički Lambert-Eaton sindrom je rijetka, priznavanje ovog komplikacija, što je ponekad glavna manifestacija sindroma, može spasiti život pacijenta. Većina pacijenata s mijastenički sindrom Lambert-Eaton razvija autonomni poremećaj, koja se manifestira u pad slinjenja, znojenje, gubitak reakcije učenika na svjetlo, ortostatske hipotenzije i impotenciju. Većina pacijenata s oslabljenim ili pada dubokih tetiva reflekse, ali kratko može vratiti u normalu nakon kratkog maksimalne napetosti mišića, na tetive izboden u uzrok refleks.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Što uzrokuje myasthenični sindrom Lambert-Eaton?

Myasthenični sindrom Lambert-Eaton često se pojavljuje kod muškaraca nego kod žena. Oko dvije trećine pacijenata, posebno muškaraca starijih od 40 godina, mijastenički Lambert-Eatonov sindrom javlja se protiv maligne neoplazme. Oko 80% raka malih stanica pluća otkriven, manifestacije koja može biti vidljiva u trenutku dijagnoze mijastenički sindrom Lambert-Eaton, ali ponekad postati jasno tek nakon nekoliko godina. Manje često, miastenski sindrom Lambert-Eaton proizlazi iz povezanosti s malignim neoplazmama.

Patogeneza miestetskog sindroma Lambert-Eaton

Eksperimentalni podaci pokazuju da je kršenje neuromuskularni prijenos i slabost mišića s mijastenički Lambert-Eaton sindrom povezan sa smanjenim otpuštanje acetilkolina iz motornih vlakana završetke. Smatra se da je patološki proces započinje autoimune mehanizama, prije svega protiv potencijala ovisne kalcijevih kanala ili povezanih proteina koji modificiraju membranskog morfologiju, broj kalcijevih kanala ili kalcijevog struje preko tih kanala.

Pretpostavka o ulozi imunoloških mehanizama u patogenezi mijastenički sindrom Lambert-Eaton je izvorno napravljen na temelju kliničkih opažanja. To je često pojačano kombinacija mijastenički Lambert-Eaton sindrom, autoimuna oboljenja (kod pacijenata ne boluju od malignih tumora), ili s važnosti imunosnim mehanizmima u patogenezi paraneoplastični sindromi (u bolesnika s novotvorina). Prvi izravan dokaz važnosti imunosnim mehanizmima je dobiven pasivnim prijenosom fiziološke nedostatak karakteristici mijastenički sindrom Lambert-Eaton IgG. Nakon injekcije, miševi IgG, dobiven iz pacijenta s mijastenički Lambert-Eaton sindrom, došlo je do smanjenja oslobađanja acetilholina iz živčanih završetaka, slično onom detektirati interkostalna mišića biopsijama bolesnika s mijastenički Lambert-Eaton sindrom. Patofiziološki učinak pasivnog prijenosa opažena a u slučaju kada je otpuštanje acetilkolina uzrokovana električnom stimulacijom i kalij-induced depolarizacije. Budući da su postsinaptički promjene su identificirani, učinak se pripisuje zbog disfunkcije presinaptičkih motornih završetke.

Nakon pasivnog prijenosa miastenik Lambert-Eaton sindrom pomoću IgG izvanstanične promjene koncentracije kalcija može povećati otpuštanje acetilkolina iz završetaka motoričkih vlakana na normalne razine. To pokazuje da su IgG krše kalcija proći kroz specifične naponske kalcijevih kanala u presinaptički membrani. Jer ti kanali su dio jezgre čestica, nije iznenađujuće da je za elektronskim mikroskopom sa zamrzavanjem frakture detektirane promjene morfologije jezgre čestica u terminalima nervnih vlakana u bolesnika miastenik Lambert-Eaton sindrom, kao i kod miševa pasivno prenosi bolesti pomoću IgG , To može poslužiti kao dokaz da su naponski ovisan kalcija kanali su meta imunološkog napada kada miastenik sindrom Lambert-Eaton. Daljnje studije su potvrdile da IgG na mijastenički Lambert-Eaton sindroma, smanjenje broja osnovnih čestica antigenim modulacije. Specifični miastenik Lambert-Eaton sindrom IgG može poremetiti otpuštanja neurotransmitera simpatički ili parasimpatičkih završeci utječu na rad jednog ili više podtipova voltažnih kalcijevih kanala.

In vitro su pokazali da specifični mijastenički antitijela Lambert-Eaton sindrom poremetiti funkciju kalcijevih kanala u stanicama pluća malih stanica raka, što potvrđuje vezu između prisutnosti protutijela kalcijevih kanala i mijastenički Lambert-Eaton sindroma induciranog NSCLC. Potencijalni ovisne kalcij kanala, koje utječu na oslobađanje acetilkolina presinaptičkim završecima sisavaca pripadaju uglavnom na P- i Q tipa. Tako, iako IgG na mijastenički Lambert-Eaton sindrom može reagirati s različitim vrstama kalcijevih kanala u stanicama malih stanica pluća, oslabljen otpuštanja kalcija kod presinaptičkih motor završetaka mijastenički Lambert-Eaton sindrom, vjerojatno zbog njihove reakcije sa vrstom p-kanala.

Metodom imunoprecipitaciji s ekstraktom ljudskih cerebralnih liganda i kanala P i Q tipa, izotopno označeni 1125 (omega-conotoxin MVIIC) u 66 od 72 uzoraka seruma dobivenog od bolesnika s mijastenički Lambert-Eaton, sindrom protutijela identificirane u naponom zavivimym kalcijevih kanala, dok antitijela na N-tipa kanala je pronađen na 24 od 72 (33% slučajeva). Prema tome, antitijela na potencijal kalcijevih kanala ovisnih o P i Q tipa detektiran u velikoj većini pacijenata s mijastenički Lambert-Eaton sindrom, i očito posreduju kršenja neuromuskularni prijenos. Međutim, rezultati su dobiveni s imunoprecipitacijom označenim ekstrakata, a može se tumačiti tako da meta autoimune reakcije na proteine mijastenički Lambert-Eatonova sindrom čvrsto povezani, dok se ne samim kalcijevih kanala. Da biste odbili ovu pretpostavku, da će pokazati sposobnost antitijela da reagira s određenim proteinske komponente kalcijevih kanala, a to je učinjeno. Antitijela na jedan ili oba sintetska peptida alpha2-podjedinica kalcijevih kanala P i Q tipa su identificirani u 13 od 30 bolesnika s mijastenički Lambert-Eaton sindrom. U studiji 30 uzoraka seruma 9 reagira s jednom epitopom 6 - s drugom, i 2 - s oba epitopa. Tako, se podaci prikupljaju, potencijal kalcijevih kanala ovisnih o P i Q tipa su glavna meta imunosnog napada. Međutim, potrebno je više istraživanja kako bi identificirali antitijela i epitope, koje su povezane s patofizioloških promjena tijekom mijastenički sindrom Lambert-Eaton.

Kao i drugih autoimunih bolesti s antitijelima miastenik Lambert-Eaton sindrom može biti usmjereno protiv nekoliko proteina. Tako, u bolesnika s mijastenički sindrom Lambert-Eaton također otkrivena antitijela synaptotagmin koje mogu inducirati imunizacija modela mijastenički sindrom Lambert-Eaton u štakora. Antitijela na synaptotagmin identificiran, međutim, samo mali dio pacijenata s mijastenički sindrom Lambert-Eaton. Potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdilo jesu li antitijela se oglasio synaptotagmin bilo kakvu ulogu u patogenezi mijastenički sindrom Lambert-Eaton barem u ovom malom postotku bolesnika ili je manifestacija „antigenske preklapanja” s proizvodnjom antitijela na proteine koji su usko povezani s naponske kalcija kanali koji nemaju patogenetski značaj.

Simptomi miastetskog sindroma Lambert-Eaton

Idiopatski mogućnost mijastenički sindrom Lambert-Eatonova se može pojaviti u bilo kojoj dobi, je češći kod žena, te u kombinaciji s drugim autoimunim bolestima, uključujući poremećaja štitnjače, juvenilni dijabetes i mijastenije. Myasthenični sindrom Lambert-Eaton se obično lako razlikuje od miastenije raspodjelom slabosti mišića. Istodobno, simptomi mijastenskog sindroma Lambert-Eaton sposobni su simulirati motornu polineuropatiju, pa čak i motoričku neuronsku bolest. Da bi potvrdili dijagnozu i isključili druge neuromuskularne bolesti, često su potrebne dodatne metode istraživanja.

Dijagnoza miastetskog sindroma Lambert-Eaton

U dijagnozi mijastenskog sindroma Lambert-Eaton, EMG je osobito korisna. Kratkotrajno povećanje snage mišića nakon njihovog maksimalnog opterećenja s EMG odgovara povećanju M-odgovora pri maksimalnom proizvoljnom naporu. Amplituda M-odgovor nakon stimulacije jedan supra-živčanih podražaja se obično smanjena, što odgovara smanjenja oslobađanja acetilholina, nedovoljan za proizvodnju akcijskih potencijala u mnogim neuromuskularnih sinapsi. Međutim, nakon maksimalne proizvoljne napetosti mišića, amplituda M-odgovora raste za period od 10-20 s, što odražava povećano otpuštanje acetilkolina. Kada se stimulira na frekvenciji veću od 10 Hz za 5-10 s, privremena povećava se amplituda M-odgovora. Stimulacija s frekvencijom od 2-3 Hz može uzrokovati opadanja sa smanjenim amplitude M-odgovor, a nakon što je opterećenje obnovljena i povećanje amplitude M-odgovora u 10-300%. Uz iglu EMG bilježe se kratkotrajni potencijali motornih jedinica niske amplitude i varijabilno povećane polifazne potencijale. S EMG-om pojedinih vlakana, prosječni interpotencijalni interval može se povećati čak iu klinički intaktnim mišićima, što odražava kršenje neuromuskularnog prijenosa. EMG promjene nakon maksimalnog opterećenja i stimulacije pomoći razlikovati mijastenički sindrom Lambert-Eaton od motora polineuropatije, bolesti motoričkih neurona i mijastenije gravis.

Istraživanje biopsije mišića s miastenskim sindromom Lambert-Eaton obično ne otkriva patologiju, ali se ponekad promatraju nespecifične promjene, na primjer atrofija vlakana tipa 2. Unatoč činjenici da dostupni podaci ukazuju na važnu ulogu neuromuskularnih poremećaja prijenosa, prvenstveno na razini presinaptičkih završetaka, konvencionalna elektronska mikroskopija obično ne otkriva promjene. Samo napredna metoda elektronske mikroskopije s zamrzavanjem i smicanjem otkriva specifične promjene, ali se ova metoda obično ne koristi u kliničkim laboratorijima.

[8], [9], [10], [11], [12]

Liječenje miastetskog sindroma Lambert-Eaton

S miastenskim sindromom Lambert-Eaton, koji se javlja u pozadini maligne novotvorine, liječenje bi trebalo biti usmjereno prvenstveno u suzbijanju tumora. Uspješna terapija tumora može dovesti do regresije simptoma i MCLI. S miastenskim sindromom Lambert-Eaton, koji nije povezan s malignim neoplazmama, liječenje bi trebalo usmjeriti na imunološke procese i povećani unos kalcija. Potonji se mogu postići blokiranjem oslobađanja kalijuma iz stanice na razini presinaptičkog kraja. Da bi se dobio taj fiziološki učinak, može se koristiti 3,4-diaminopiridin. Pokazano je da ovaj spoj može smanjiti težinu motornih i autonomnih manifestacija miastenskog sindroma Lambert-Eaton. Učinkovita doza 3,4-diaminopiridina varira od 15 do 45 mg / dan. Uzimanje lijeka u dozi koja prelazi 60 mg / dan povezana je s opasnošću epileptičkih napadaja. Pri uzimanju nižih doza moguće su nuspojave poput parestezije, povećane bronhijalne sekrecije, proljeva i palpitacije. Trenutno se lijek ne koristi u širokoj kliničkoj praksi.

Simptomatsko poboljšanje miastenskog sindroma Lambert-Eaton može se postići gvanidinom, ali ovaj lijek je vrlo toksičan. Istovremeno je objavljeno da je kombinacija niske doze gvanidina (ispod 1000 mg / dan) sa piridostigminom sigurno i dugotrajno stanju osigurati simptomatsko učinak kada miastenik Lambert-Eaton sindrom.

U dugoročnom liječenju mijastenički Lambert-Eaton sindrom trebaju biti usmjerene na eliminiranje glavni razlog ograničavanja unosa kalcija u stanicu, to jest na imunološki procese i proizvodnju antitijela protiv potencijalnih ovisnih kalcijevih kanala presinaptičkih završetaka. Kada miastenik Lambert-Eaton sindrom pokazuje učinkovitost kortikosteroida i Plazmafereza / v imunoglobulina. Međutim, iskustvo u primjeni tih sredstava je ograničen, u skladu s tim, ne postoje relevantni znanstveni podaci na temelju kojih bi se moglo napraviti racionalan izbor liječenja u ovom konkretnom pacijentu. U randomiziranoj, dvostruko slijepom, placebo-kontroliranom 8 tjedana cross-over ispitivanje u 9 bolesnika / v imunoglobulina (2 g / kg tijekom 2 dana) uzrokuje poboljšanje nakon 2-4 tjedana, na kraju 8 tjedana terapeutsko djelovanje postepeno potrošena. Zanimljivo je da je došlo do kratkotrajnog poboljšanja u odnosu na pozadinu smanjenja titra protutijela na kalcij kanal. Ipak, to smanjenje zabilježeno je u tako kratkom vremenu koje se čini da su uzrokovane izravno ili neizravno neutralizirajući imunoglobulina antitijela kalcijevih kanala - to jest, može doći do kliničkog poboljšanja. Međutim, ne može se isključiti odgođeno djelovanje anti-idiotipskih antitijela ili nekih drugih mehanizama. Jedan izvještaj mjesečno davanje / v imunoglobulina (2 g / kg 5 dana) rezultira poboljšanjem uporni pacijenta s mijastenički Lambert-Eaton, sindrom nastao u odsutnosti očigledne procesa raka. Kao što je već spomenuto, nuspojave IV imunoglobulina su relativno male. Korištenje imunoglobulina i plazmefereze uglavnom je ograničeno visokim troškovima i relativnim kratkoročnim učinkom, što zahtjeva redovite ponovljene postupke. Možda je, međutim, da dodatak I / imunoglobulina kortikosteroidi daju oralno, potencira njegove posljedice i dopustiti da zadrži kliničku korist, bez pribjegavanja njegova čestog ponovnog uvođenja.