Nedostatak C1 inhibitora.

Nedostatak Cl-inhibitor (C1И) dovodi do razvoja karakterističnog kliničkog sindroma - nasljednog angioedema (HAE). Glavna klinička manifestacija nasljednog angioedema je ponavljajući edem, koji može ugroziti život pacijenta ako se razvije u vitalnim lokalizacijama.

Patogeneza nedostatka Cl-inhibitor

Nedostatak je uzrokovan mutacijom gena za Cl-inhibitor, serinsku proteazu koja inaktivira komponente komplementa C1r i Cls, kao i kalikrein-kininski sustav te aktivira faktore XI i XII kaskade koagulacije. Iako C1-inhibitor nije značajan inhibitor plazmina, plazmin ga troši, a u njegovoj odsutnosti, aktivacija plazmina jedan je od najvažnijih okidača za epizode edema. Glavni uzrok povećane vaskularne permeabilnosti kod HAE je višak bradikinina, što je posljedica prekomjerne proteolize visokomolekularnog kininogena kalikreinom.

Kongenitalni nedostatak C1I je autosomno dominantni poremećaj s jednakom rasnom i spolnom distribucijom i najčešći je od svih defekata komplementa. Kod pacijenata s nasljednim angioedemom razlikuju se tri glavne vrste defekata: u 85% slučajeva postoji smanjenje ili odsutnost Cl-inhibitor zbog oštećene transkripcije; u prisutnosti missense mutacije u aktivnom centru, koncentracija Cl-inhibitor može biti normalna ili čak povećana, ali protein je nefunkcionalan. HAE tip III uzrokovan je prisutnošću autoantitijela na Cl-inhibitor.

Simptomi nedostatka Cl-inhibitor

Znakovi bolesti kod pacijenata s nasljednim angioedemom opažaju se uglavnom u prvim godinama života. U većini slučajeva opisanih u literaturi, manifestacija bolesti dogodila se prije 18. godine života, iako postoje slučajevi primarnog otkrivanja bolesti u dobi od 52 godine. Klinički, nasljedni angioedem karakterizira edem različitih dijelova tijela. Edem se javlja brzo, doseže maksimum unutar 1-2 dana i spontano se povlači nakon 3-4 dana. Edem obično nije popraćen osipom, svrbežom, promjenom boje kože, simptomima boli. Međutim, edem crijevne stijenke može se manifestirati kao jaka bol u trbuhu. U tom smislu, pacijenti s ovakvom vrstom manifestacija nasljednog angioedema česti su subjekti kirurških zahvata. Kod nekih pacijenata gubitak apetita, povraćanje i grčevi u trbuhu jedine su kliničke manifestacije nasljednog angioedema, bez potkožnog edema. Edem grkljana često je fatalan, posebno kod male djece. Čimbenici koji izazivaju edem nisu definirani, iako pacijenti često povezuju napade sa stresom, manjim traumama, obično s edemom ekstremiteta. Edem lica i dišnih putova može se pojaviti nakon vađenja zuba ili tonzilektomije.

Dijagnoza nedostatka Cl-inhibitor

Normalna razina Cl-I iznosi 0,15-0,33 g/L za odrasle i 0,11-0,22 g/L za djecu. Funkcionalna aktivnost Cl-I kod djece prve godine života iznosi 47-85% one kod odraslih. Smanjenje koncentracije C1I ili značajno smanjenje funkcionalne aktivnosti C1I je dijagnostičko. Tijekom akutnog napada nasljednog angioedema dolazi do značajnog smanjenja hemolitičkih titara C4 i C2, a za razliku od bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom i drugim bolestima imunoloških kompleksa, razina C3 ostaje normalna. Zbog autosomno dominantnog tipa nasljeđivanja, bolesnici s nasljednim angioedemom često imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu.

Liječenje nedostatka Cl-inhibitor

Za liječenje nasljednog angioedema predložene su različite vrste lijekova. Mogu se podijeliti u sljedeće skupine:

Androgeni. Godine 1960. prvi put je pokazano da metiltestosteron ima izrazit profilaktički učinak na težinu i učestalost napadaja HAE. Godine 1963. dobiven je sintetski analog metiniltestosterona, Danazol. Primarna farmakološka djelovanja lijeka su inhibicija gonadotropina, supresija sinteze spolnih hormona i kompetitivno vezanje na receptore progesterona i androgena. Danazol se koristi u liječenju endometrioze, ginekomastije, povećanog gubitka krvi povezanog s menstruacijom, hemofilije A i B za smanjenje krvarenja te kod idiopatske trombocitopenije, gdje lijek može pomoći u povećanju broja trombocita. Pokazalo se da Danazol povećava koncentracije Cl-I kod većine pacijenata s nasljednim angioedemom. Iako je Danazol jedno od najčešće korištenih sredstava u profilaktičkoj terapiji nasljednog angioedema, njegov mehanizam djelovanja ostaje nepoznat. Nažalost, kod dugotrajne profilaktičke upotrebe primjećuje se prisutnost nuspojava tipičnih za lijekove androgenskog tipa. Postoji sklonost pretilosti, amenoreji, smanjenom libidu, povećanim aminotransferazama i kolesterolu, grčevima mišića, mialgiji, povećanom umoru, glavoboljama. Primjena lijeka kod djece i trudnica je posebno ograničena.

Antifibrinolitički lijekovi. Prvu uspješnu primjenu antifibrinolitičkih lijekova kod nasljednog angioedema opisali su švedski liječnici. Alfa-aminokaproinska kiselina, koja je inhibitor plazmina, i traneksamska kiselina mogu se koristiti s djelomičnim uspjehom za sprječavanje napada nasljednog angioedema, posebno kada se danazol ne može koristiti. Kod akutnih napada nasljednog angioedema, terapija ovim lijekovima je neučinkovita. Alfa-aminokaproinska kiselina ima sljedeće nuspojave: mučninu, glavobolje, proljev, miozitis, sklonost razvoju tromboze.

Transfuzije svježe plazme i pročišćenog Cl-I. U pravilu, kod napada nasljednog angioedema, transfuzija svježe smrznute plazme smanjuje intenzitet edema unutar nekoliko minuta. Međutim, svježe smrznuta plazma koja sadrži Cl-I sadrži i sve ostale komponente komplementa, čija prisutnost u transfuziranom pripravku može pogoršati stanje pacijenta. Štoviše, svježe smrznuta plazma je mogući izvor virusnih infekcija poput HIV-a, hepatitisa B i C. Posljednjih godina, krioprecipitat Cl-I uspješno se koristi u mnogim zemljama. Sa svih gledišta, Cl-I je idealan lijek za pacijente s visokim rizikom od razvoja edema gornjih dišnih putova i za pacijente kod kojih primjena Danazola ne dovodi do povećanja koncentracije Cl-I ili je kontraindicirana.

Ukratko, potrebno je uzeti u obzir trofazni pristup liječenju nasljednog angioedema: dugotrajna profilaktička terapija, kratkotrajna profilaktička terapija prije planirane intervencije i terapija za akutne napade nasljednog angioedema. Trenutno se dugotrajna profilaktička terapija provodi androgenima i antifibrinoliticima. Kratkotrajna profilaktička terapija, uglavnom kod pacijenata s nasljednim angioedemom koji se podvrgavaju stomatološkim i kirurškim zahvatima, kao i terapija za životno ugrožavajući edem, provodi se svježe smrznutom plazmom i, ako je dostupno, kriokoncentratom C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]