Nedostatak piruvat kinaze: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Nedostatak aktivnosti piruvat kinaze drugi je najčešći uzrok nasljedne hemolitičke anemije nakon nedostatka G6PD-a. Nasljeđuje se autosomno recesivnim putem, manifestira se kao kronična hemolitička (nesferocitna) anemija, javlja se s učestalošću 1:20 000 u populaciji i opaža se u svim etničkim skupinama.

Patogeneza nedostatka piruvat kinaze

Zbog nedostatka piruvat kinaze u eritrocitu dolazi do blokade glikolize, što dovodi do nedovoljnog stvaranja adenozin trifosfata (ATP). Kao rezultat smanjenja razine ATP-a u zrelom eritrocitu, poremećen je transport kationa - gubitak kalijevih iona i izostanak povećanja koncentracije natrijevih iona u eritrocitu, uslijed čega se smanjuje koncentracija monovalentnih iona i dolazi do dehidracije stanice.

Piruvat kinaza je jedan od glavnih enzima glikolitičkog puta. Piruvat kinaza katalizira pretvorbu fosfoenolpiruvata u piruvat i tako sudjeluje u glikolitičkoj reakciji stvaranja ATP-a (adenozin trifosfata). Enzim se alosterički aktivira fruktoza-1,6-difosfatom (F-1,6-DP), a inhibira ga rezultirajući ATP. Kod nedostatka piruvat kinaze, 2,3-difosfoglicerat i drugi produkti glikolize nakupljaju se u eritrocitima. Koncentracija ATP-a, piruvata i laktata u eritrocitima je smanjena. Paradoksalno, koncentracija adenozin monofosfata (AMP) i ADP-a u eritrocitima je također smanjena uglavnom zbog ovisnosti ATP-a o fosforibozil pirofosfat sintetazi i drugim enzimima uključenim u sintezu adeninskih nukleotida. Nedostatak ATP-a također utječe na sintezu nikotinamid adenin dinukleotida (NAD). Budući da je brzina glikolize ograničena dostupnošću (količinom) NAD-a, nedovoljna sinteza NAD-a doprinosi daljnjem smanjenju stvaranja ATP-a i izaziva hemolizu crvenih krvnih stanica. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivnim putem.

Dijagnoza nedostatka piruvat kinaze

Na temelju određivanja aktivnosti piruvat kinaze u eritrocitima, u pravilu se aktivnost smanjuje na 5-20% norme. Za potvrdu nasljedne prirode bolesti potrebno je pregledati roditelje i rodbinu pacijenata.

Hematološki parametri

Opći krvni test otkriva znakove hemolitičke nesferocitne anemije:

• koncentracija hemoglobina - 60-120 g/l;
• hematokrit - 17-37%;
• normokromija;
• normocitoza (kod djece mlađe od godinu dana i s visokom retikulocitozom moguća je makrocitoza);
• retikulociti 2,5-15%, nakon splenektomije - do 70%;
• morfološke značajke:
  • polikromazija eritrocita;
  • anizocitoza;
  • poikilocitoza;
  • moguća je prisutnost normoblasta.

Osmotska otpornost eritrocita prije inkubacije se ne mijenja, nakon inkubacije se smanjuje i korigira se dodatkom ATP-a.

Autohemoliza je značajno povećana i korigira se dodatkom ATP-a, ali ne i glukoze.

Aktivnost eritrocitne piruvat kinaze smanjena je na 5-20% normalne vrijednosti, sadržaj 2,3-difosfoglicerata i drugih međuprodukata glikolize povećan je 2-3 puta; zbog povećanja sadržaja 2,3-difosfoglicerata, krivulja disocijacije kisika pomaknuta je udesno (afinitet hemoglobina za kisik je smanjen).

Probirni test temelji se na fluorescenciji NADH pod ultraljubičastim svjetlom: fosfoenolpiruvat, NADH i laktat dehidrogenaza dodaju se u testiranu krv, nanose se na filter papir i ispituju pod ultraljubičastim svjetlom. U slučaju nedostatka piruvat kinaze, piruvat se ne stvara i NADH se ne koristi, zbog čega fluorescencija traje 45-60 minuta. Normalno, fluorescencija nestaje nakon 15 minuta.

Simptomi nedostatka piruvat kinaze

Bolest se može otkriti u bilo kojoj dobi, ali najčešće se manifestira u prvim godinama djetetova života. Težina stanja varira, može se uočiti teška anemija, koja nije izazvana uzimanjem lijekova. Žutica se obično razvija od rođenja. Hemoliza je lokalizirana unutarstanično, javlja se jednoliko u raznim organima koji sadrže retikuloendotelne stanice. Pacijenti imaju blijedu kožu, žuticu, splenomegaliju. Splenomegalija je gotovo uvijek prisutna. S godinama se razvijaju kolelitijaza, sekundarno preopterećenje željezom i promjene u kostima skeleta (zbog čestih transfuzija crvenih krvnih stanica). Aplastične krize izaziva infekcija parvovirusom B19.

Liječenje nedostatka piruvat kinaze

Folna kiselina 0,001 g/dan dnevno.

Nadomjesna terapija crvenim krvnim stanicama za održavanje razine hemoglobina iznad 70 g/l.

Splenektomija se koristi samo kada potreba za transfuzijama eritrocita poraste iznad 200-220 ml/kg godišnje (s Ht eritrocita od 75%), splenomegalija praćena bolovima u lijevom hipohondriju i/ili prijetnjom rupture slezene, kao i u slučajevima hipersplenizma. Prije kirurškog liječenja pacijent mora biti cijepljen protiv meningokokne, pneumokokne i Haemophilus influenzae tipa B infekcije.

Nepoželjno je koristiti salicilate, jer u uvjetima nedostatka piruvat kinaze, salicilati izazivaju poremećaj oksidativne fosforilacije u mitohondrijima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]