Nefroblastom

Nefroblastom je kongenitalni embrionalni maligni tumor bubrega.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija

Incidencija nefroblastoma je relativno visoka u usporedbi s drugim malignim solidnim tumorima dječje dobi - 7-8 slučajeva na 1 milijun djece mlađe od 14 godina godišnje. Rizik od razvoja nefroblastoma je 1 na 8 000-10 000 djece. Tumor se otkriva uglavnom u dobi od 1-6 godina. Pacijenti stariji od 6 godina čine oko 15%.

U 5-10% slučajeva dijagnosticiraju se bilateralni nefroblastomi. Oštećenje drugog bubrega nije posljedica metastaza, već manifestacija primarnog multiplog tumora. Bilateralni nefroblastomi manifestiraju se ranije od jednostranih: prosječna dob dijagnoze je 15 mjeseci, odnosno 3 godine.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Uzroci nefroblastomi

Nefroblastom nastaje tijekom embriogeneze kao posljedica poremećaja u stvaranju i diferencijaciji bubrežnog tkiva. Do trećine pacijenata s nefroblastomom ima i razvojne defekte povezane s drugim poremećajima embriogeneze, a nefroblastom može biti komponenta nekih nasljednih sindroma. Pojava nefroblastoma i razvojnih defekata povezana je s djelovanjem jednog faktora tijekom embriogeneze, na koji fetalna tkiva reagiraju različitim poremećajima.

Nefroblastom i nasljedni sindromi

Kongenitalne malformacije registriraju se u 12-15% slučajeva nefroblastoma. Najčešće otkrivene anomalije su aniridija, hemihipertrofija, Beckwith-Wiedemannov sindrom, malformacije genitourinarnog sustava (WAGR sindrom, Denys-Drash sindrom), malformacije mišićno-koštanog sustava, hamartomi (hemangiomi, multipli nevusi, "mrlje od kave" na koži) itd.

Kongenitalna aniridija registrirana je kod 1 od 70 pacijenata s nefroblastomom. Istovremeno, trećina djece sa spontanom aniridijom naknadno razvija nefroblastom. Kod nefroblastoma se mogu otkriti i katarakta, kongenitalni glaukom, mikrocefalija, usporeni psihomotorni razvoj, kraniofacijalni dismorfizam, anomalije ušiju, zaostajanje u rastu, kriptorhizam, hipospadija, potkovasti bubreg. Kromosomske abnormalnosti u takvim slučajevima manifestiraju se delecijom u kratkom kraku kromosoma 11 (Pr13) - gena WT-1.

Kongenitalna hemihipertrofija najčešće je povezana s nefroblastomom, ali može biti povezana i s tumorima kore nadbubrežne žlijezde, tumorima jetre, hamartomima, neurofibromatozom i Russell Silver sindromom (patuljasti rast).

Beckwith-Wiedemannov sindrom karakterizira fetalna hiperplastična visceromegalija bubrega, kore nadbubrežne žlijezde, gušterače, gonada i jetre, makroglosija, malformacije prednje trbušne stijenke (omfalokela, umbilikalna hernija, dijastaza rektusa), hemihipertrofija, mikrocefalija, usporeni psihomotorni razvoj, hipoglikemija, postnatalni somatski gigantizam, malformacije ušne školjke. Ovaj sindrom kombinira se ne samo s nefroblastomom, već i s drugim embrionalnim tumorima: neuroblastomom, rabdomiosarkomom, hepatoblastomom, teratoblastomom. U 20% osoba s Beckwith-Wiedemannovim sindromom razvija se bilateralni nefroblastom sa sinkronim ili metakronim rastom tumora. Genski lokus odgovoran za Beckwith-Wiedemannov sindrom nalazi se na kromosomu 11p5 (gen WT-2).

Djeca predisponirana za nefroblastom (kongenitalna aniridija, kongenitalna hemihipertrofija, Beckwtth-Wiedetnannov sindrom) trebaju se podvrgnuti ultrazvučnom pregledu svaka 3 mjeseca dok ne navrše 6 godina.

Razvojne anomalije genitourinarnog sustava (potkovasti bubreg, bubrežna displazija, hipospadija, kriptorhizam, duplikacija bubrežnog sabirnog sustava, cistična bolest bubrega) također su povezane s mutacijom na kromosomu 11 i mogu se kombinirati s nefroblastomom.

WAGR sindrom (nefroblastom, aniridija, genitourinarne malformacije, psihomotorna retardacija) povezan je s delecijom kromosoma 11p13 (gen WT-1). Posebnost WAGR sindroma je razvoj bubrežne insuficijencije.

Denys-Drashov sindrom (nefroblastom, glomerulopatija, genitourinarne malformacije) također je povezan s točkastom mutacijom u lokusu 11p13 (gen WT-1).

Razvojni defekti mišićno-koštanog sustava (krivo stopalo, kongenitalna dislokacija kuka, kongenitalna patologija rebara itd.) otkrivaju se u 3% pacijenata s nefroblastomom.

Ferlmannov, Sotosov, Stimpson-Golaby-Behemelov sindrom - tzv. sindromi prekomjernog rasta, manifestiraju se ubrzanim prenatalnim i postnatalnim razvojem u obliku makroglosije, nefromegalije, makrosomije. Kod ovih sindroma mogu se razviti i nefroblastom i nefroblastomatoza - perzistencija embrionalnog bubrežnog tkiva (blastem), često bilateralnog karaktera. Učestalost nefroblastoma je otprilike 20-30 puta veća od učestalosti nefroblastoma. Nefroblastomatoza se potencijalno može razviti u nefroblastom, potreban je dinamički ultrazvučni probir.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomi nefroblastomi

Nefroblastom može dugo biti latentan. Mjesecima ili godinama se kod djeteta ne otkrivaju razvojne abnormalnosti - tijekom tog razdoblja tumor polako raste. Zatim se stopa progresije tumora povećava - od ovog trenutka počinje brzi rast nefroblastoma. U ovom slučaju, vodeći simptom je prisutnost palpabilne formacije u trbušnoj šupljini.

U pravilu, subjektivno blagostanje djeteta ostaje zadovoljavajuće. Budući da nefroblastom ne uzrokuje nelagodu dok ne dosegne određenu veličinu, dijete možda neće obraćati pozornost na tumor ili ga skrivati od roditelja. Obično sami roditelji, u pravilu, prilikom kupanja i presvlačenja, otkriju asimetriju trbuha i palpabilan tumor kod djeteta. Međutim, čak i veliki tumor, sve dok ne uzrokuje asimetriju i povećanje trbuha, može ostati nezapažen.

Teška intoksikacija obično se opaža samo u uznapredovalim slučajevima. Ne više od 25% pacijenata iskusi simptome poput makrohematurije uzrokovane subkapsularnom rupturom nefroblastoma i arterijske hipertenzije povezane s hiperreninemijom.

Nefroblastom karakteriziraju hematogene i limfogene metastaze. Limfogene metastaze su rane. Zahvaćeni su limfni čvorovi u bubrežnom hilusu, paraaortalni čvorovi i limfni čvorovi hilusa jetre. Kod nefroblastoma se tumorski tromb može naći u donjoj šupljoj veni.

Obrasci

Histološka struktura i histološka klasifikacija

Nefroblastom potječe od primitivnog metanefričnog blastema i karakterizira ga histološka heterogenost. Oko 80% svih slučajeva nefroblastoma je takozvana klasična ili trofazna varijanta tumora, koja se sastoji od tri vrste stanica: epitelnih, blastemalnih i stromalnih. Postoje i pretežno epitelni, pretežno blastemalni i pretežno stromalni tipovi ovog tumora, s udjelom jedne od komponenti od najmanje 65%. Neki tumori mogu biti bifazni, pa čak i monofazni.

Histološka stadija prema Smldr/Harms omogućuje identifikaciju tri stupnja malignosti tumora bubrega kod djece, povezanih s prognozom bolesti (Tablica 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kliničko stadijiranje

Trenutno, grupe SIOP (Europa) i NWTS (Sjeverna Amerika) koriste jedinstveni sustav stadija za nefroblastom.

• Stadij I - tumor je lokaliziran unutar bubrega, moguće je potpuno uklanjanje.
• Stadij II - tumor se širi izvan bubrega, moguće je potpuno uklanjanje;
  • klijanje bubrežne kapsule sa širenjem u perirenalno tkivo i/ili bubrežni hilum:
  • oštećenje regionalnih limfnih čvorova (stadij IIN+);
  • ekstrarenalne vaskularne lezije;
  • lezija uretera.
• Stadij III - tumor se širi izvan bubrega, moguće nepotpuno
  • uklanjanje:
  • u slučaju incizijske ili aspiracijske biopsije;
  • pre- ili intraoperativna ruptura;
  • peritonealne metastaze:
  • oštećenje intraabdominalnih limfnih čvorova, s izuzetkom regionalnih (stadij III N+):
  • izljev tumora u trbušnu šupljinu;
  • neradikalno uklanjanje.
• Stadij IV - prisutnost udaljenih metastaza.
• Stadij V - bilateralni nefroblastom.

[ 21 ]

Dijagnostika nefroblastomi

Palpaciju trbuha u slučaju otkrivanja tumorske formacije treba provoditi pažljivo, jer prekomjerna trauma može rezultirati rupturom tumorske pseudokapsule s razvojem intraabdominalnog krvarenja i potpunim zasijanjem trbušne šupljine tumorskim stanicama. Iz istog razloga, dijete s nefroblastomom mora se pridržavati zaštitnog režima (odmor, sprječavanje padova i modrica).

Najčešća maska nefroblastoma je rahitis. Uobičajeni simptomi rahitisa i nefroblastoma su povećanje trbuha i širenje donjeg torakalnog otvora. Simptomi intoksikacije tumorom (bljedilo, promjena raspoloženja, slab apetit, gubitak težine) također se mogu zamijeniti za znakove rahitisa.

Kao i kod svih drugih malignih tumora, dijagnostika nefroblastoma temelji se na morfološkom zaključku. Međutim, u odnosu na nefroblastom, dopuštena je iznimka od pravila provođenja biopsije prije početka kemoradijacijske terapije. Tijekom biopsije narušava se integritet pseudokapsule, a tumorski detritus zatvoren u pseudokapsuli, koji ima kašasti karakter, raspršuje se po trbušnoj šupljini, što povećava prevalenciju tumora, mijenja klinički stadij bolesti (automatski prelazi u III. stadij) i pogoršava prognozu bolesti. Stoga se kod pacijenata mlađih od 16 godina dijagnoza nefroblastoma postavlja tijekom konzervativnog pregleda, isključujući aspiraciju i incizijsku biopsiju. To je olakšano prisutnošću jasnih dijagnostičkih znakova nefroblastoma, što svodi dijagnostičke pogreške na beznačajan minimum.

Istodobno, američki NWTS protokoli sugeriraju početno uklanjanje bubrega s tumorom ili njegovu biopsiju, čak i ako je resektabilnost tumora upitna. U skladu sa strategijom NWTS-a, ovaj pristup omogućuje izbjegavanje pogreške konzervativne dijagnostike i provođenje temeljite revizije trbušnih organa, isključujući ili otkrivajući limfne čvorove zahvaćene metastazama i tumor u suprotnom bubregu (prema NWTS-u, u 30% slučajeva bilateralnog nefroblastoma, tumor u drugom bubregu ne može se vizualizirati konzervativnim dijagnostičkim metodama).

Dijagnoza primarnog tumorskog žarišta temelji se na traženju tipičnih znakova nefroblastoma i isključenju drugih bolesti. Raspon diferencijalnih dijagnoza uključuje malformacije bubrega, hidronefrozu, neurogene tumore i druge tumore retroperitonealnog prostora, tumore jetre.

Laboratorijske i instrumentalne studije

Ultrazvuk trbušne šupljine. Ultrazvuk otkriva heterogenu formaciju koja potječe iz bubrega, usko povezanu s ostacima uništenog bubrega. Može se vizualizirati tumorski tromb u donjoj šupljoj veni. Kod tumora koji potječu iz drugih organa, bubreg će biti pomaknut i deformiran. Kod hidronefroze, ultrazvuk otkriva širenje bubrežnog sabirnog sustava i stanjivanje njegovog parenhima.

Ekskretorna urografija na preglednoj slici otkriva sjenu tumorske formacije koja pomiče crijevne petlje. Naknadne slike otkrivaju ili "tihi" bubreg ili deformaciju, pomak bubrežne zdjelice i čašičnog sustava te odgođenu evakuaciju kontrastnog sredstva. U slučaju tumora koji ne potječe iz bubrega, ekskretorna urografija otkriva "tihi" bubreg.

Ne otkrivaju se, kašnjenje kontrastnog sredstva nije tipično, ali je tipično miješanje bubrežne zdjelice i uretera. Kod hidronefroze, bubrežna zdjelica i ureterni sustav su prošireni, a čašice su deformirane na novčićast način, često u kombinaciji s megaureterom i vezikoureteralnim refluksom.

Kompjuterizirana tomografija ili magnetska rezonancija otkriva prisutnost tumora koji potječe iz bubrega i pruža dodatne informacije o širenju i odnosu tumora s okolnim organima.

Angiografija se izvodi kada postoje sumnje u dijagnozu. Angiogrami otkrivaju patološku mrežu krvnih žila, identificiraju izvor opskrbe krvlju - bubrežnu arteriju (s glavnom vrstom opskrbe krvlju).

Angiografski i uz pomoć kolor-dupleks Doppler angioskeniranja moguće je vizualizirati tumorski tromb u donjoj šupljoj veni.

Radioizotopski pregled bubrega - renoscintigrafija - omogućuje procjenu i ukupne funkcije bubrega i funkcija svakog od njih zasebno.

Od posebne je važnosti diferencijalna dijagnoza između nefroblastoma i neuroblastoma, budući da klinička i dijagnostička slika ovih tumora u nekim slučajevima može biti vrlo slična. Stoga se kod svih pacijenata tijekom primarne dijagnoze pregledava mijelogram kako bi se isključile metastaze neuroblastoma u koštanu srž, a ispituje se i izlučivanje kateholamina u urinu.

Dijagnoza mogućih metastaza uključuje rendgensko snimanje prsnog koša (ako je potrebno - rendgenska kompjuterizirana tomografija (CT)], ultrazvuk trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora također služi za procjenu mogućih metastaza u regionalnim limfnim čvorovima, jetri, drugim organima i tkivima, kao i za dijagnosticiranje izljeva u trbušnoj šupljini.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Obvezne i dodatne studije kod pacijenata sa sumnjom na nefroblastom

Obavezno istraživanje

• Potpuna fiskalna revizija s procjenom lokalnog stanja
• Klinički test krvi
• Klinička analiza urina
• Biokemijski testovi krvi (elektroliti, ukupni proteini, testovi jetrene funkcije, kreatinin, urea, laktat dehidrogenaza, alkalna fosfataza, metabolizam fosfora i kalcija) Koagulogram
• UEI trbušnih organa i retroperitonealnog prostora
• CT (MR) abdominalnih organa i retroperitonealnog prostora s intravenskim kontrastom
• Rendgenski snimak prsnih organa u pet projekcija (ravna, dvije bočne, dvije kose)
• Punkcija koštane srži iz dvije točke
• Scintigrafija bubrega, studija kateholamina u urinu, EKG
• EchoCG

Dodatni dijagnostički testovi

• Ako se sumnja na metastaze u plućima i prolaps tumora kroz dijafragmu - CT prsnih organa
• U slučaju sumnje na metastaze u mozgu, kao i u slučaju sarkoma bistrih stanica i rabdoidnog tumora bubrega - EchoEG i CT mozga
• Ultrazvučno dupleksno venoskeniranje u boji trbušne šupljine i retroperitonealnog prostora
• Angiografija
• U slučaju poteškoća u diferencijalnoj dijagnozi s neurogenim tumorima - MIBG scintigrafija.
• U slučaju sarkoma bistrih stanica bubrega – skeletna scingiografija

[ 25 ], [ 26 ]

Liječenje nefroblastomi

Nefroblastom je bio prvi solidni maligni tumor u djece, čije je liječenje u pedijatrijskoj onkologiji dalo ohrabrujuće rezultate. Trenutno se koristi kompleksno liječenje nefroblastoma. Plan liječenja uključuje kemoterapiju, radikalnu operaciju u obimu nefroureterektomije tumora i radioterapiju.

Tumor se uklanja laparotomskim pristupom u srednjoj liniji. Odabir bilo kojeg drugog pristupa je gruba pogreška, budući da samo laparotomija u srednjoj liniji pruža dovoljno mogućnosti za reviziju trbušne šupljine, nefroureterektomiju tumora i uklanjanje limfnih čvorova zahvaćenih metastazama. U slučaju velikog tumora koji raste u susjedne organe (dijafragma, jetra), potrebna je torakofrenikolaparotomija. Tumor se uklanja kao jedan blok. Posebnu pozornost treba posvetiti sprječavanju intraoperativne rupture tumora i pravovremenoj ligaciji bubrežnih žila. Ligaciju (šivanje) i presjek uretera treba izvesti nakon njegove mobilizacije što je distalnije moguće. Potrebno je revidirati kontralateralni bubreg kako bi se isključila njegova tumorska lezija. Ako postoje znakovi povećanih limfnih čvorova u retroperitonealnom prostoru, paraaortalnim, mezenteričnim, u porta hepatisu, ilijakalnim čvorovima, treba ih biopsirati.

Suvremeni pristupi programskom liječenju nefroblastoma u Europi i Sjevernoj Americi slični su u smislu tumorske nefroureterektomije te adjuvantne kemoterapije i radioterapije. Razlike među njima su u provedbi preoperativne (neoadjuvantne) kemoterapije (osnovna kombinacija citostatskih lijekova je kombinacija vinkristina i daktinomicina. Preoperativna kemoterapija provodi se kod pacijenata starijih od 6 mjeseci).

U Sjedinjenim Državama i Kanadi liječenje nefroblastoma tradicionalno započinje operacijom, bez preoperativne kemoterapije. Iznimke su neresektabilni tumori i tumorski trombi u donjoj šupljoj veni. U tim slučajevima izvodi se incizijska ili aspiracijska transkutana biopsija.

Liječenje nefroblastoma stadija V

Tradicionalno, u slučaju bilateralnog nefroblastoma, indikacija za operaciju smatra se mogućnost resekcije najmanje zahvaćenog bubrega. Kirurško liječenje provodi se u dvije faze. U početku se resekcija izvodi unutar zdravih tkiva najmanje zahvaćenog bubrega s tumorom, a nakon nekoliko tjedana uklanja se drugi, najviše zahvaćeni bubreg. Nužan uvjet za provođenje 2. faze kirurškog liječenja je potvrda dovoljnih funkcija najmanje zahvaćenog bubrega nakon resekcije.

Liječenje nefroblastoma s udaljenim metastazama

Najčešće se metastaze otkrivaju u plućima. Ako su resektabilne, nakon kemoradijacijske terapije izvodi se sterno- ili torakotomija s uklanjanjem plućnih metastaza. U tom slučaju, u slučaju radioloških i CT znakova potpune regresije plućnih metastaza, izvodi se operacija s biopsijom pluća na sumnjivim mjestima.

Prognoza

Prognoza za nefroblastom ovisi o histološkoj varijanti (postoje povoljni i nepovoljni morfološki oblici), dobi (što je dijete mlađe, to je prognoza bolja) i stadiju bolesti. Kod povoljnih histoloških varijanti, do 95% pacijenata preživi u stadiju I, do 90% u stadiju II, do 60% u stadiju III i do 20% u stadiju IV. Prognoza za nepovoljne histološke varijante je znatno lošija. Prognoza za stadij V ovisi o mogućnosti resekcije jednog od zahvaćenih bubrega.

[ 27 ]