Neutropenija (agranulocitoza, granulocitopenija)

Neutropenija (agranulocitoza, granulocitopenija) je smanjenje broja neutrofila u krvi (granulociti). Kod teške neutropenije povećavaju se rizik i ozbiljnost bakterijskih i gljivičnih infekcija. Simptomi infekcije mogu biti implicitni, ali groznica se manifestira kod najtežih infekcija. Dijagnoza se određuje brojenjem broja leukocita, ali je također potrebno odrediti uzrok neutropenije. Prisutnost groznice ukazuje na prisutnost infekcije i potrebu za empirijskim davanjem antibiotika širokog spektra. Liječenje s granulocitno-makrofagnim faktorom koji stimulira kolonije ili faktor stimulacije kolonije granulocita učinkovito je u većini slučajeva.

Neutrofili su glavni zaštitni faktor tijela protiv bakterijskih i gljivičnih infekcija. U neutropeniji je upalni odgovor organizma na ovu vrstu infekcije neučinkovit. Donja granica normalne razine neutrofila (ukupan broj segmentiranih i štapnih neutrofila) kod ljudi bijele rase je 1500 / μl, što je nešto niže kod osoba crne rase (oko 1200 / μl).

Težina neutropenije povezana je s relativnim rizikom od razvoja infekcije i distribuira se na sljedeći način: blaga (1000-1500 / μl), umjerena (500-1000 / μl) i teška (<500 / μl). Smanjenjem broja neutrofila manjim od 500 / μl, endogena mikrobna flora (na primjer, usna šupljina ili gastrointestinalni trakt) može uzrokovati razvoj infekcije. Ako se neitrophils smanji na manje od 200 / μl, ne može biti upalnog odgovora. Akutna teška neutropenija, osobito u prisutnosti popratnih čimbenika (na primjer, rak), također negativno utječe na imunološki sustav, predisponira razvoj prolazne fatalne infekcije. Integritet kože i sluznice, dotok krvi u tkiva i energetski status pacijenta utječu na rizik od razvoja infektivnih komplikacija. Najčešće infektivne komplikacije u bolesnika s dubokom neutropenijom su upala potkožnog tkiva, apsces jetre, furunkuloza i septikemija. Prisutnost katetera u krvnim žilama, mjesta uboda su dodatni čimbenik rizika za razvoj infekcija, među kojima su najčešći uzročnici koagulaza-negativni stafilokoki i Staphylococcus aureus. Često postoje stomatitis, gingivitis, paraproktitis, kolitis, sinusitis, paronihija, otitis media. Pacijenti s produljenom neutropenijom nakon transplantacije koštane srži ili kemoterapije, kao i primanjem velikih doza glukokortikoida, predisponirani su za razvoj gljivičnih infekcija.

[1]

Uzroci neutropenije

Akutna neutropenija (nastala tijekom nekoliko sati ili dana) može se razviti kao posljedica brze potrošnje, uništenja ili oštećenja proizvodnje nitrofila. Kronična neutropenija (koja traje mjesecima i godinama) obično je posljedica smanjenja proizvodnje stanica ili prekomjerne sekvestracije u slezeni. Neutropenija se može klasificirati kao primarna u prisutnosti unutarnjeg nedostatka mijeloidnih stanica u koštanoj srži ili kao sekundarna (zbog utjecaja vanjskih čimbenika na mijeloidne stanice koštane srži).

[2], [3]

Neutropenija zbog unutarnjeg defekta sazrijevanja koštane srži mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora

Ova vrsta neutropenije javlja se rijetko. Ciklička neutropenija rijetka je prirođena granulocitopoetska bolest koja se prenosi autosomno dominantno. Karakterizira ga redovita, periodična fluktuacija broja perifernih nitrofila. U prosjeku, razdoblje oscilacija je 21 + 3 dana.

Teška kongenitalna neutropenija (Kostmannov sindrom) rijetka je bolest koja se sporadično manifestira i karakterizira smanjenim mijeloidnim sazrijevanjem u koštanoj srži u promijelocitnom stadiju, što dovodi do smanjenja apsolutnog broja nitrofila ispod 200 / μl.

Kronična idiopatska neutropenija je skupina rijetkih i trenutno nerazumljivih bolesti koje uključuju matične stanice izvršene u mijeloidnom smjeru razvoja; eritrociti i trombociti krošnje nisu zahvaćeni. Slezena nije povećana. Kronična benigna neutropenija je jedan od podtipova kronične idiopatske neutropenije, u kojoj preostale funkcije imunološkog sustava ostaju neometane, čak i ako je broj nitrofila manji od 200 / μl, ozbiljne infekcije se obično ne događaju, vjerojatno zbog toga što se ponekad proizvodi odgovarajući broj nitrofila kao odgovor na infekciju.

Neutropenija također može biti posljedica zatajenja koštane srži u rijetkim sindromima (na primjer, kongenitalna diskeratoza, tip I glikogenoza, Shwachman-Diamond sindrom, Chediak-Higashi sindrom). Neutropenija je karakteristična značajka mijelodisplazije (u kojoj može biti popraćena megaloblastidnim promjenama u koštanoj srži), aplastičnom anemijom, a može se javiti s disgamaglobulinemijom i paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.

[4], [5], [6], [7]

Simptomi agranulocitoze

Neutropenija se ne pojavljuje sve dok se infekcija ne spoji. Vrućica je često jedini znak infekcije. Mogu se razviti lokalni simptomi, ali su često suptilni. U bolesnika s neutropenijom izazvanom lijekovima, uzrokovanom preosjetljivošću, temperaturom, osipom, može se otkriti limfadenopatija.

Neki bolesnici s kroničnom benignom neutropenijom i brojem neutrofila manjim od 200 / µL možda nemaju ozbiljne infekcije. Pacijenti s cikličkom neutropenijom ili teškom kongenitalnom neutropenijom često imaju oralne ulceracije, stomatitis, faringitis i proširenje limfnih čvorova tijekom razdoblja teške kronične neutropenije. Često postoje upale pluća i septikemije.

[8], [9], [10]

Klasifikacija neutropenije

Kategorija razvrstavanja	Etiologija
Neutropenija zbog unutarnjeg nedostatka sazrijevanja koštane srži mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora	Aplastična anemija. Kronična idiopatska neuropropenija, uključujući benignu neutropeniju. Ciklička neutropenija. Mijelodisplastičnog. Neutropenija povezana s disgamaglobulinemijom. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Teška kongenitalna neitropenija (Kostmannov sindrom). Neutropenija povezana sa sindromom. (na primjer, kongenitalna disskeratoza, glikogenoza tipa 1B, Schwachman-Diamondov sindrom)
Sekundarna neutropenija	Alkoholizam. Autoimuna neutropenija, uključujući kroničnu sekundarnu neutropeniju u AIDS-u. Zamjena koštane srži kod raka, mijelofibroza (npr. Zbog granuloma), Gaucherove bolesti. Citotoksična kemoterapija ili zračenje. Neutropenija uzrokovana lijekom. Vitamin B 12 ili nedostatak folne kiseline. Hypersplenism. Infekcija. T-limfoproliferativna bolest

Sekundarna neutropenija

Sekundarna neuropenija može biti rezultat upotrebe određenih lijekova, infiltracije koštane srži ili zamjene, infekcija ili imunoloških odgovora.

Neutropenija uzrokovana lijekovima je najčešći uzrok neutropenije, u kojoj se proizvodnja neutrofila može smanjiti kao posljedica toksičnosti, idiosinkrazije, preosjetljivosti ili povećanog uništenja neutrofila u perifernoj krvi kroz imunološke mehanizme. Kod toksičnog mehanizma neutropenije postoji odgovor ovisan o dozi kao odgovor na uzimanje lijekova (na primjer, kada se koriste fenotiazini). Reakcija idiosinkrazije javlja se nepredvidivo i moguća je uz korištenje širokog raspona lijekova, uključujući alternativne lijekove, kao i ekstrakte i toksine. Reakcija preosjetljivosti je rijetka pojava, a ponekad se javlja kada se koriste antikonvulzivi (na primjer, fenitoin, fenobarbital). Te reakcije mogu trajati nekoliko dana, mjeseci ili godina. Često su hepatitis, nefritis, upala pluća ili aplastična anemija popraćeni neutropenijom izazvanom reakcijom preosjetljivosti. Neurotropija uzrokovana imunološkim lijekom javlja se kada se koriste lijekovi koji imaju haptenska svojstva i stimuliraju stvaranje antitijela, i obično traju oko 1 tjedan nakon završetka liječenja. Takvi lijekovi kao što su aminopirin, propiltiouracil, penicilini ili drugi antibiotici uzrokuju neutropeniju imunog sustava. Ozbiljna doza ovisna neitropija predvidljivo se očituje nakon primjene citotoksičnih lijekova protiv raka ili radioterapije koja inhibira hematopoezu koštane srži. Neutropenija uzrokovana neučinkovit hematopoeze mogu pojaviti na megaloblastičnu anemije uzrokovane nedostatkom vitamina B ₁₂ i folne kiseline. Makrocitična anemija i ponekad trombocitopenija obično se razvijaju istovremeno.

Infiltracija koštane srži kod leukemije, multiplog mijeloma, limfoma ili metastaza solidnih tumora (na primjer, rak dojke, rak prostate) može ometati proizvodnju neutrofila. Tumor-inducirana mielofibroza može dodatno pojačati neutropeniju. Mielofibroza se također može pojaviti kod granulomatoznih infekcija, Gaucherove bolesti i zračenja. Bilo koji uzrok hipersplenizma može dovesti do umjerene neutropenije, trombocitopenije i anemije.

Infekcije mogu uzrokovati neutropeniju, oštetiti proizvodnju neutrofila ili izazvati imunološku destrukciju ili brzu potrošnju neutrofila. Sepsa je najteži uzrok neutropenije. Neutropenija, koja se javlja kod tipičnih dječjih virusnih infekcija, razvija se tijekom prvih 1-2 dana i može trajati od 3 do 8 dana. Prolazna neutropenija može biti posljedica preraspodjele neutrofila uzrokovanih virusom ili endotoksinom iz cirkulacije u lokalni bazen. Alkohol može doprinijeti razvoju neutropenije inhibicijom neutrofilnog odgovora koštane srži tijekom infekcija (na primjer, pneumokokne pneumonije).

Kronična sekundarna neutropenija često prati HIV, jer postoji oštećenje proizvodnje i povećanje razaranja neutrofila antitijelima. Autoimuna neutropenija može biti akutna, kronična ili epizodična. Protutijela mogu biti usmjerena protiv samih neutrofila ili njihovih predaka kostne srži. Većina bolesnika s autoimunom neutropenijom ima autoimune ili limfoproliferativne bolesti (npr. SLE, Felty sindrom).

[11], [12], [13]

Dijagnoza neutropenije

Sumnja se da je neutropenija u bolesnika s čestim, teškim ili neuobičajenim infekcijama, ili u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj neutropenije (na primjer, primanje citotoksične ili radioterapije). Dijagnoza se potvrđuje nakon kompletne krvne slike.

Prioritet je potvrditi prisutnost infekcije. Budući da infekcija može imati suptilne znakove, potrebno je sustavno pregledati najčešće zahvaćena područja: sluznice probavnog trakta (usta, ždrijela, anusa), pluća, želuca, uretre, kože i noktiju, mjesta venepunkcije i vaskularne kateterizacije.

Kod akutne neutropenije potrebna je brza laboratorijska procjena. U bolesnika s febrilnom temperaturom, kulture krvi treba provoditi za bakterijske i gljivične kulture najmanje 2 puta; u prisustvu venskog katetera, krv za zasijavanje uzima se iz katetera i odvojeno od periferne vene. U prisutnosti trajne ili kronične drenaže potreban je i materijal za mikrobiološku kultivaciju atipičnih mikobakterija i gljivica. Materijal za citološki i mikrobiološki pregled uzima se iz kožnih lezija. U svih bolesnika provodi se analiza mokraće, kultura urina, radiografija pluća. U prisutnosti proljeva treba ispitati izmet na patogene enterobakterije i toksine Clostridium difficile.

Ako postoje simptomi ili znakovi sinusitisa (na primjer, položajna glavobolja, bol u gornjoj čeljusti ili gornji zubi, oticanje lica, izbacivanje iz nosa), radiografija ili kompjutorska tomografija mogu biti korisne.

Sljedeći korak je utvrđivanje uzroka neutropenije. Proučava se anamneza: koje lijekove ili druge lijekove, a možda i otrove, uzima pacijent. Pacijent je pregledan zbog splenomegalije ili znakova drugih bolesti (na primjer, artritisa, limfadenopatije).

Otkrivanje antineutrofilnih antitijela sugerira prisutnost imunološke neutropenije. Bolesnici s rizikom od razvoja nedostatka vitamina B ₁₂ i folne kiseline određuju razinu u krvi. Najvažnije je proučavanje koštane srži, koja određuje je li neutropenija posljedica smanjenja proizvodnje neutrofila ili je sekundarna po prirodi i uzrokovana je povećanim uništavanjem ili potrošnjom stanica (uspostavljanje normalne ili povišene razine stvaranja neutrofila). Ispitivanje koštane srži također može ukazivati na specifičan uzrok neutropenije (na primjer, aplastična anemija, mielofibroza, leukemija). Provedene su i dodatne studije koštane srži (na primjer, citogenetska analiza, posebno bojanje i protočna citometrija za dijagnozu leukemije, drugih onkoloških bolesti i infekcija). U prisutnosti kronične neutropenije iz djetinjstva, ponavljajućih epizoda vrućice i kroničnog gingivitisa u povijesti, broj leukocita s leukocitnom formulom 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana potreban je za određivanje moguće prisutnosti cikličke neutropenije. Istovremeno se određuje broj trombocita i retikulocita. Razine eozinofila, retikulocita i trombocita često se mijenjaju sinkrono s razinom neutrofila, dok monociti i limfociti mogu imati drugačiji ciklus. Provođenje drugih istraživanja kako bi se utvrdio uzrok neutropenije ovisi o tome što je očekivana dijagnoza. Diferencijalna dijagnoza između neutropenije uzrokovane primjenom određenih antibiotika i infekcije može biti vrlo teško. Razina bijelih krvnih zrnaca prije početka antibiotske terapije obično odražava promjene u krvi uzrokovane infekcijom. Ako se tijekom liječenja lijekom koji može inducirati neutropeniju (na primjer kloramfenikol) razvije neutropenija, često je korisno prelazak na alternativni antibiotik.

[14],

Liječenje agranulocitoze

Liječenje akutne neutropenije

Ako se sumnja na infekciju, liječenje treba započeti odmah. U slučajevima otkrivanja vrućice ili hipotenzije ukazuju na prisutnost ozbiljne infekcije i propisuju velike doze antibiotika širokog spektra prema empirijskoj shemi. Izbor antibiotika temelji se na prisutnosti najvjerojatnijih infektivnih mikroorganizama, antimikrobne osjetljivosti i potencijalne toksičnosti režima. Zbog rizika od razvoja rezistencije, vankomicin se koristi samo uz pretpostavljenu otpornost gram-pozitivnih mikroorganizama na druge lijekove. U prisutnosti stalnog venskog katetera, obično se ne uklanja, čak i ako postoji sumnja ili dokazana bakterijemija, ali svrsishodnost njezine ekstrakcije treba uzeti u obzir u prisutnosti patogena kao što su S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, ili u stalno pozitivnim krvnim kulturama, unatoč odgovarajuća antibiotska terapija. Koagulaza-negativne stafilokokne infekcije obično se dobro liječe antimikrobnom terapijom.

Ako postoji pozitivna bakterijska kultura, antibiotska terapija se odabire u skladu s testovima osjetljivosti mikroorganizama. Ako pacijent ima pozitivan trend u roku od 72 sata, antibiotska terapija se nastavlja najmanje 7 dana, sve dok pritužbe i simptomi infekcije ne nestanu. Kod prolazne neutropenije (npr. Nakon mijelosupresivne terapije), antibiotska se terapija obično nastavlja sve dok broj neutrofila ne prijeđe 500 μl; međutim, može se diskutirati o prekidu antimikrobne terapije kod pojedinačnih bolesnika s perzistentnom neutropenijom, osobito pri rješavanju simptoma i znakova upale te s negativnim rezultatima bakterijske kulture.

Ako vrućica traje duže od 72 sata, unatoč antibiotskoj terapiji, nebakterijski uzrok groznice, infekcija otpornim tipom mikroorganizama, superinfekcija s dva bakterijska tipa, nedovoljna serumska ili tkivna razina antibiotika ili lokalizirana infekcija, poput apscesa, su predloženi. Bolesnike s neutropenijom i stalnom groznicom treba pregledavati svaka 2–4 dana s vanjskim pregledom, bakterijskom kulturom i rendgenskim snimanjem prsnog koša. S poboljšanjem stanja pacijenta, uz iznimku groznice, može se nastaviti s početnim načinom primjene antibiotika. Kada se stanje bolesnika pogorša, razmatra se alternativni antibakterijski režim.

Prisutnost gljivične infekcije je najvjerojatniji uzrok očuvanja vrućice i pogoršanja pacijenta. Antifungalna terapija (na primjer, itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) dodaje se empirijski, s neobjašnjivom postojanošću groznice nakon 4 dana terapije antibioticima širokog spektra. Kada vrućica traje nakon 3 tjedna empirijske terapije (uključujući 2 tjedna antifungalne terapije) i kada se razriješi neutropenija, razmatra se pitanje prekida svih antibakterijskih lijekova i revizije uzroka vrućice.

Profilaktička primjena antibiotika u bolesnika s neurotropijom i bez vrućice ostaje kontroverzna. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) osigurava profilaksu pneumonije uzrokovane Pneumcystis jiroveci (bivši P. Carinii) u bolesnika s nitropenijom i oštećenom staničnom imunošću. Osim toga, TMP-SMX sprječava razvoj bakterijskih infekcija u bolesnika za koje se očekuje da će razviti duboku neutropeniju više od 1 tjedna. Nedostatak TMP-SMX je razvoj nuspojava, potencijalno mijelosupresivno djelovanje, razvoj rezistentnih bakterija, oralna kandidijaza. Antifungalna rutinska profilaksa se ne preporučuje pacijentima tijekom neutropenije, ali za pacijente s visokim rizikom od razvoja gljivične infekcije (na primjer, nakon transplantacije koštane srži i nakon uzimanja velikih doza glukokortikoida), može biti korisna.

Faktori mijeloidnog rasta (faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF) i faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF)) sada se široko koriste za povećanje razine neutrofila i prevenciju infekcija u bolesnika s teškom neutropenijom (na primjer, nakon transplantacije koštane srži i intenzivna kemoterapija). To su skupi lijekovi. Međutim, ako je rizik od razvoja febrilne neutropenije> 30%, indicirano je propisivanje faktora rasta (procjenjuje se kada je broj neutrofila <500 / μl, prisutnost infekcija tijekom prethodnih tečajeva kemoterapije, prisutnost popratnih bolesti ili dob> 75 godina). Općenito, najveći klinički učinak postiže se kod propisivanja faktora rasta unutar 24 sata nakon završetka kemoterapije. Faktori mijeloidnog rasta pokazani su bolesnicima s neurofenijom, uzrokovani razvojem idiosinkrazije na lijekove, osobito ako se očekuje kašnjenje oporavka. Doza G-CSF je 5 μg / kg subkutano 1 put dnevno; za GM-CSF 250 mg / m ² s.c. 1 puta dnevno.

Glukokortikoidi, anabolički steroidi i vitamini ne stimuliraju proizvodnju neutrofila, ali mogu utjecati na njihovu distribuciju i uništavanje. Ako sumnjate na razvoj akutne neutropenije kao odgovor na lijek ili toksin, svi potencijalni alergeni se poništavaju.

Ispiranje fiziološkom otopinom ili vodikovim peroksidom svakih nekoliko sati, pilule za bol (benzokain 15 mg nakon 3 ili 4 sata) ili ispiranje klorheksidinom (1% otopina) 3 ili 4 puta na dan ublažavaju nelagodu uzrokovanu stomatitisom ili ulceracijom u ustima i grlu. Kandidijaza usne šupljine ili jednjaka tretira se nistatinom (400 000-600 000 IU oralnim ispiranjem ili gutanjem s ezofagitisom) ili sustavnom primjenom antifungalnih sredstava (na primjer, flukonazola). Tijekom stomatitisa ili ezofagitisa potrebna je nježna, tekuća dijeta kako bi se smanjila nelagoda.

Liječenje kronične neutropenije

Proizvodnja neutrofila s prirođenom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom može se pojačati propisivanjem G-CSF-a u dozi od 1 do 10 ug / kg sc dnevno. Učinak se može poduprijeti propisivanjem dnevno ili svaki drugi dan za G-CSF za nekoliko mjeseci ili godina. Bolesnici koji imaju upalu u ustima i ždrijelu (čak i mali stupanj), groznicu, druge bakterijske infekcije trebaju primiti odgovarajuće antibiotike. Dugotrajno davanje G-CSF-a može se primijeniti kod drugih bolesnika s kroničnom neutropenijom, uključujući mijelodisplaziju, HIV i autoimune bolesti. Općenito, razine neutrofila se povećavaju, iako klinička učinkovitost nije dovoljno jasna, posebno u bolesnika koji nemaju tešku neutropeniju. U bolesnika s autoimunom neutropenijom ili nakon transplantacije organa, primjena ciklosporina može biti učinkovita.

Kod nekih bolesnika s povećanim razaranjem neutrofila uzrokovanim autoimunim bolestima, glukokortikoidi (obično prednizolon u dozi od 0,5-1,0 mg / kg oralno jednom dnevno) povećavaju razinu neutrofila u krvi. To povećanje često može biti potkrijepljeno imenovanjem G-CSF-a svaki drugi dan.

Splenektomija povećava razinu neutrofila kod nekih bolesnika sa splenomegalijom i sekvestracijom neutrofila u slezeni (na primjer, Feltyjev sindrom, leukemija dlakavih stanica). Međutim, splenektomija se ne preporučuje bolesnicima s teškom neutropenijom (<500 / µl) i ozbiljnim upalnim procesima, jer taj postupak dovodi do razvoja infekcijskih komplikacija s kapsuliranim mikroorganizmima.