Medicinski stručnjak članka
Nove publikacije
Neutropenija (agranulocitoza, granulocitopenija)
Posljednji pregledao: 04.07.2025

Svi iLive sadržaji medicinski se pregledavaju ili provjeravaju kako bi se osigurala što je moguće točnija činjenica.
Imamo stroge smjernice za pronalaženje izvora i samo povezujemo s uglednim medijskim stranicama, akademskim istraživačkim institucijama i, kad god je to moguće, medicinski pregledanim studijama. Imajte na umu da su brojevi u zagradama ([1], [2], itd.) Poveznice koje se mogu kliknuti na ove studije.
Ako smatrate da je bilo koji od naših sadržaja netočan, zastario ili na neki drugi način upitan, odaberite ga i pritisnite Ctrl + Enter.
Neutropenija (agranulocitoza, granulocitopenija) je smanjenje broja neutrofila (granulocita) u krvi. Kod teške neutropenije, rizik i težina bakterijskih i gljivičnih infekcija su povećani. Simptomi infekcije mogu biti suptilni, ali vrućica je prisutna kod većine ozbiljnih infekcija. Dijagnoza se postavlja brojanjem broja bijelih krvnih stanica, ali se mora utvrditi i uzrok neutropenije. Prisutnost vrućice ukazuje na infekciju i potrebu za empirijskim antibioticima širokog spektra. Liječenje faktorom stimulacije kolonija granulocita-makrofaga ili faktorom stimulacije kolonija granulocita učinkovito je u većini slučajeva.
Neutrofili su glavna obrana tijela od bakterijskih i gljivičnih infekcija. Kod neutropenije, upalni odgovor tijela na ovu vrstu infekcije je neučinkovit. Donja granica normalne razine neutrofila (ukupan broj segmentiranih i trakastih neutrofila) kod bijelaca je 1500/μl, nešto niža kod crnaca (oko 1200/μl).
Težina neutropenije povezana je s relativnim rizikom od infekcije i klasificira se kao blaga (1000-1500/μl), umjerena (500-1000/μl) i teška (< 500/μl). Kada broj neutrofila padne ispod 500/μl, endogena mikrobna flora (npr. oralna ili gastrointestinalna) može uzrokovati infekciju. Kada broj neutrofila padne ispod 200/μl, upalni odgovor može izostati. Akutna teška neutropenija, posebno u prisutnosti istodobnih čimbenika (npr. raka), također negativno utječe na imunološki sustav i predisponira razvoj brzo fatalne infekcije. Integritet kože i sluznica, opskrba krvlju tkiva i energetsko stanje pacijenta utječu na rizik od infektivnih komplikacija. Najčešće infektivne komplikacije u bolesnika s dubokom neutropenijom su upala potkožnog tkiva, apsces jetre, furunkuloza i sepsa. Prisutnost katetera u žilama, mjesta uboda, dodatni su faktor rizika za razvoj infekcija, među kojima su najčešći uzročnici koagulaza-negativni stafilokoki i Staphylococcus aureus. Stomatitis, gingivitis, paraproktitis, kolitis, sinusitis, paronihija i otitis media su česti. Pacijenti s produljenom neutropenijom nakon transplantacije koštane srži ili kemoterapije, kao i oni koji primaju visoke doze glukokortikoida, predisponirani su za razvoj gljivičnih infekcija.
[ 1 ]
Uzroci neutropenije
Akutna neutropenija (koja se razvija tijekom nekoliko sati ili dana) može biti posljedica brze konzumacije, uništavanja ili smanjene proizvodnje neutrofila. Kronična neutropenija (koja traje mjesecima do godinama) obično je posljedica smanjene proizvodnje stanica ili prekomjerne sekvestracije u slezeni. Neutropenija se može klasificirati kao primarna, zbog intrinzičnog nedostatka mijeloidnih stanica u koštanoj srži, ili sekundarna, zbog vanjskih čimbenika koji utječu na mijeloidne stanice koštane srži.
Neutropenija zbog intrinzičnog defekta u sazrijevanju mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora koštane srži
Ova vrsta neutropenije je rijetka. Ciklička neutropenija je rijedak kongenitalni granulocitopoetski poremećaj koji se prenosi autosomno dominantno. Karakteriziraju ga redovite, periodične fluktuacije broja perifernih neutrofila. Prosječno razdoblje fluktuacija je 21+3 dana.
Teška kongenitalna neutropenija (Kostmannov sindrom) rijetka je bolest koja se javlja sporadično, a karakterizira je poremećaj sazrijevanja mijeloida u koštanoj srži u fazi promijelocita, što rezultira apsolutnim brojem neutrofila manjim od 200/μl.
Kronična idiopatska neutropenija je skupina rijetkih i slabo shvaćenih poremećaja koji uključuju matične stanice vezane uz mijeloidnu lozu; loze crvenih krvnih stanica i trombocita su pošteđene. Slezena nije povećana. Kronična benigna neutropenija je podtip kronične idiopatske neutropenije u kojoj druge imunološke funkcije ostaju netaknute, čak i s brojem neutrofila ispod 200/μL; ozbiljne infekcije su obično rijetke, vjerojatno zato što se ponekad kao odgovor na infekciju proizvodi dovoljno neutrofila.
Neutropenija može biti posljedica zatajenja koštane srži kod rijetkih sindroma (npr. diskeratosis congenita, glikogenoza tipa IB, Shwachman-Diamondov sindrom, Chediak-Higashijev sindrom). Neutropenija je karakteristična značajka mijelodisplazije (kod koje može biti popraćena megaloblastoidnim promjenama u koštanoj srži), aplastične anemije, a može se pojaviti kod disgamaglobulinemije i paroksizmalne noćne hemoglobinurije.
Simptomi agranulocitoze
Neutropenija se ne manifestira sve dok se ne pojavi infekcija. Vrućica je često jedini znak infekcije. Lokalni simptomi se mogu razviti, ali su često suptilni. Pacijenti s neutropenijom izazvanom lijekovima zbog preosjetljivosti mogu imati vrućicu, osip i limfadenopatiju.
Neki pacijenti s kroničnom benignom neutropenijom i brojem neutrofila manjim od 200/μL možda nemaju ozbiljne infekcije. Pacijenti s cikličkom neutropenijom ili teškom kongenitalnom neutropenijom često imaju oralne afte, stomatitis, faringitis i limfadenopatiju tijekom razdoblja teške kronične neutropenije. Pneumonija i sepsa su česte.
Klasifikacija neutropenije
Kategorija klasifikacije |
Etiologija |
Neutropenija zbog intrinzičnog nedostatka sazrijevanja mijeloidnih stanica ili njihovih prekursora koštane srži |
Aplastična anemija. Kronična idiopatska neutropenija, uključujući benignu neutropeniju. Ciklična neutropenija. Mijelodisplazija. Neutropenija povezana s disgamaglobulinemijom. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija. Teška kongenitalna neutropenija (Kostmannov sindrom). Neutropenija povezana sa sindromom (npr. diskeratosis congenita, bolest skladištenja glikogena tip 1B, Shwachman-Diamondov sindrom) |
Sekundarna neutropenija |
Alkoholizam. Autoimuna neutropenija, uključujući kroničnu sekundarnu neutropeniju kod AIDS-a. Zamjena koštane srži kod raka, mijelofibroze (npr. zbog granuloma), Gaucherove bolesti. Citotoksična kemoterapija ili zračenje. Neutropenija uzrokovana lijekovima. Nedostatak vitamina B12 ili folata. Hipersplenizam. Infekcije. T-limfoproliferativni poremećaj |
Sekundarna neutropenija
Sekundarna neutropenija može biti posljedica upotrebe određenih lijekova, infiltracije ili zamjene koštane srži, infekcija ili imunoloških reakcija.
Neutropenija izazvana lijekovima najčešći je uzrok neutropenije, koja može uključivati smanjenu proizvodnju neutrofila zbog toksičnosti, idiosinkrazije, preosjetljivosti ili povećanog uništavanja neutrofila u perifernoj krvi imunološkim mehanizmima. Kod toksične neutropenije postoji učinak ovisan o dozi kao odgovor na lijekove (npr. fenotiazine). Idiosinkratične reakcije javljaju se nepredvidivo i mogu se pojaviti s širokim rasponom lijekova, uključujući alternativne lijekove, ekstrakte i toksine. Reakcije preosjetljivosti rijetke su i ponekad se javljaju s antikonvulzivima (npr. fenitoin, fenobarbital). Ove reakcije mogu trajati danima, mjesecima ili godinama. Hepatitis, nefritis, upala pluća ili aplastična anemija često su popraćeni neutropenijom izazvanom reakcijom preosjetljivosti. Imunološka neutropenija izazvana lijekovima javlja se s lijekovima koji imaju haptenska svojstva i stimuliraju stvaranje antitijela te obično traje oko 1 tjedan nakon prestanka uzimanja lijeka. Imunološka neutropenija uzrokovana je lijekovima poput aminopirina, propiltiouracila, penicilina ili drugih antibiotika. Teška neutropenija ovisna o dozi predvidljivo se javlja nakon upotrebe citotoksičnih antineoplastičnih lijekova ili terapije zračenjem koji potiskuju hematopoezu koštane srži. Neutropenija zbog neučinkovite hematopoeze može se pojaviti kod megaloblastne anemije uzrokovane nedostatkom vitamina B12 i folata . Makrocitna anemija i ponekad trombocitopenija obično se razvijaju istodobno.
Infiltracija koštane srži zbog leukemije, multiplog mijeloma, limfoma ili metastaza solidnih tumora (npr. raka dojke, raka prostate) može oštetiti proizvodnju neutrofila. Mijelofibroza uzrokovana tumorom može dodatno pogoršati neutropeniju. Mijelofibroza se može pojaviti i kod granulomatoznih infekcija, Gaucherove bolesti i terapije zračenjem. Hipersplenizam bilo kojeg uzroka može rezultirati blagom neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom.
Infekcije mogu uzrokovati neutropeniju oštećenjem proizvodnje neutrofila ili izazivanjem imunološkog uništenja ili brze potrošnje neutrofila. Sepsa je najozbiljniji uzrok neutropenije. Neutropenija koja se javlja kod tipičnih dječjih virusnih infekcija razvija se unutar prvih 1 do 2 dana i može trajati 3 do 8 dana. Prolazna neutropenija može biti posljedica preraspodjele neutrofila iz cirkulacije u lokalni bazen izazvane virusom ili endotoksinom. Alkohol može doprinijeti neutropeniji inhibirajući neutrofilni odgovor koštane srži tijekom infekcija (npr. pneumokokne pneumonije).
Kronična sekundarna neutropenija često prati HIV, jer dolazi do oštećenja proizvodnje i povećanog uništavanja neutrofila antitijelima. Autoimuna neutropenija može biti akutna, kronična ili epizodna. Antitijela mogu biti usmjerena protiv samih neutrofila ili njihovih prekursora koštane srži. Većina pacijenata s autoimunom neutropenijom ima autoimune ili limfoproliferativne bolesti (npr. SLE, Feltyjev sindrom).
Dijagnoza neutropenije
Na neutropeniju se sumnja u bolesnika s čestim, teškim ili neuobičajenim infekcijama ili u bolesnika s čimbenicima rizika za neutropeniju (npr. primaju citotoksičnu ili radioterapiju). Dijagnoza se potvrđuje kompletnom krvnom slikom.
Prioritetni zadatak je potvrditi prisutnost infekcije. Budući da infekcija može imati suptilne znakove, potreban je sustavni pregled najčešće zahvaćenih područja: sluznice probavnog trakta (usna šupljina, ždrijelo, anus), pluća, trbuha, mokraćnih putova, kože i noktiju, mjesta venepunkcije i vaskularne kateterizacije.
Kod akutne neutropenije potrebna je brza laboratorijska procjena. Kod pacijenata s vrućicom, hemokulture za bakterijske i gljivične kulture treba provesti barem dva puta; ako je prisutan venski kateter, krv za kulturu uzima se iz katetera i odvojeno iz periferne vene. U prisutnosti trajne ili kronične drenaže, potreban je i materijal za mikrobiološku kultivaciju atipičnih mikobakterija i gljivica. Materijal za citološki i mikrobiološki pregled uzima se iz kožnih lezija. Kod svih pacijenata provode se analiza urina, urinokultura i rendgenski snimak prsnog koša. U prisutnosti proljeva, potreban je pregled stolice na patogene enterobakterije i toksine Clostridium difficile.
Ako imate simptome ili znakove sinusitisa (npr. pozicijsku glavobolju, bol u gornjoj čeljusti ili gornjim zubima, oticanje u području lica, iscjedak iz nosa), rendgenska snimka ili CT mogu biti korisni.
Sljedeći korak je utvrditi uzrok neutropenije. Proučava se anamneza: koje je lijekove ili druge droge i, eventualno, otrove pacijent uzimao. Pacijent se pregledava na splenomegaliju ili znakove drugih bolesti (na primjer, artritis, limfadenopatija).
Detekcija antineutrofilnih antitijela ukazuje na prisutnost imunološke neutropenije. Kod pacijenata s rizikom od razvoja nedostatka vitamina B12 i folata određuju se njihove razine u krvi. Najvažniji je pregled koštane srži, kojim se utvrđuje je li neutropenija posljedica smanjene proizvodnje neutrofila ili je sekundarna povećanom uništavanju ili potrošnji stanica (normalna ili povećana proizvodnja neutrofila). Pregled koštane srži također može ukazati na specifičan uzrok neutropenije (npr. aplastična anemija, mijelofibroza, leukemija). Provode se dodatne pretrage koštane srži (npr. citogenetska analiza, posebne boje i protočna citometrija za dijagnozu leukemije, drugih vrsta raka i infekcija). Kod pacijenata s kroničnom neutropenijom od djetinjstva, ponavljajućom vrućicom i kroničnim gingivitisom u anamnezi, treba provjeriti broj leukocita s diferencijalnim brojem 3 puta tjedno tijekom 6 tjedana kako bi se utvrdilo je li prisutna ciklička neutropenija. Istovremeno treba provjeriti broj trombocita i retikulocita. Razine eozinofila, retikulocita i trombocita često se ciklusom mijenjaju sinkrono s razinama neutrofila, dok se monociti i limfociti mogu ciklusom mijenjati drugačije. Drugi testovi za utvrđivanje uzroka neutropenije ovise o sumnji na dijagnozu. Razlikovanje neutropenije uzrokovane određenim antibioticima i infekcije može biti teško. Broj bijelih krvnih stanica prije početka antibiotske terapije obično odražava promjene u krvi uzrokovane infekcijom. Ako se neutropenija razvije tijekom liječenja lijekom za koji se zna da izaziva neutropeniju (npr. kloramfenikol), prelazak na alternativni antibiotik često je koristan.
[ 14 ]
Koji su testovi potrebni?
Tko se može obratiti?
Liječenje agranulocitoze
Liječenje akutne neutropenije
Ako se posumnja na infekciju, liječenje treba odmah započeti. Ako se otkrije vrućica ili hipotenzija, pretpostavlja se ozbiljna infekcija i empirijski se daju visoke doze antibiotika širokog spektra. Odabir antibiotika temelji se na prisutnosti najvjerojatnijih uzročnika infekcije, osjetljivosti na antimikrobne lijekove i toksičnom potencijalu režima. Zbog rizika od rezistencije, vankomicin se koristi samo kada se sumnja da su gram-pozitivni organizmi otporni na druge lijekove. Ako je prisutan trajni venski kateter, obično se ostavlja na mjestu čak i ako se sumnja ili dokazuje bakterijemija, ali treba razmotriti njegovo uklanjanje ako su prisutni organizmi poput S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp ili ako su hemokulture perzistentno pozitivne unatoč adekvatnoj antibiotskoj terapiji. Infekcije uzrokovane koagulaza negativnim stafilokokima obično dobro reagiraju na antimikrobnu terapiju.
Ako je prisutna pozitivna bakterijska kultura, antibiotska terapija se prilagođava prema testiranju osjetljivosti. Ako pacijent pokaže pozitivnu dinamiku unutar 72 sata, antibiotska terapija se nastavlja najmanje 7 dana, dok tegobe i simptomi infekcije ne nestanu. Kod prolazne neutropenije (npr. nakon mijelosupresivne terapije), antibiotska terapija se obično nastavlja dok broj neutrofila ne prijeđe 500 μL; međutim, prekid antimikrobne terapije može se razmotriti kod odabranih pacijenata s perzistentnom neutropenijom, posebno kada se simptomi i znakovi upale povuku, a bakterijske kulture su negativne.
Ako vrućica traje dulje od 72 sata unatoč antibiotskoj terapiji, uzima se u obzir nebakterijski uzrok vrućice, infekcija rezistentnom vrstom, superinfekcija s dvije bakterijske vrste, neadekvatna razina antibiotika u serumu ili tkivu ili lokalizirana infekcija poput apscesa. Neutropenične bolesnike s perzistentnom vrućicom treba pregledavati svaka 2 do 4 dana fizikalnim pregledom, bakterijskom kulturom i rendgenskim snimanjem prsnog koša. Ako se stanje pacijenta poboljša osim vrućice, može se nastaviti s izvornim antibiotskim režimom. Ako se stanje pacijenta pogorša, razmatra se alternativni antibiotski režim.
Gljivična infekcija je najvjerojatniji uzrok perzistentne vrućice i pogoršanja pacijentovog stanja. Antifungalna terapija (npr. itrakonazol, vorikonazol, amfotericin, flukonazol) dodaje se empirijski ako vrućica perzistira neobjašnjivo nakon 4 dana terapije antibioticima širokog spektra. Ako vrućica perzistira nakon 3 tjedna empirijske terapije (uključujući 2 tjedna antifungalne terapije) i neutropenija se povuče, razmatra se prekid uzimanja svih antibakterijskih sredstava i ponovna procjena uzroka vrućice.
Profilaktička primjena antibiotika u afebrilnih bolesnika s neutropenijom ostaje kontroverzna. Trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMX) pruža profilaksu protiv pneumonije uzrokovane Pneumcystis jiroveci (ranije P. carinii) u bolesnika s neutropenijom i oštećenim staničnim imunitetom. Osim toga, TMP-SMX sprječava bakterijske infekcije u bolesnika kod kojih se očekuje teška neutropenija dulja od 1 tjedna. Nedostaci TMP-SMX uključuju nuspojave, potencijalne mijelosupresivne učinke, razvoj rezistentnih bakterija i oralnu kandidijazu. Rutinska antifungalna profilaksa se ne preporučuje u bolesnika s neutropenijom, ali može biti korisna u bolesnika s visokim rizikom od gljivičnih infekcija (npr. nakon transplantacije koštane srži i nakon terapije visokim dozama glukokortikoidima).
Mijeloidni faktori rasta [faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga (GM-CSF) i faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF)] sada se široko koriste za povećanje broja neutrofila i sprječavanje infekcija u bolesnika s teškom neutropenijom (npr. nakon transplantacije koštane srži i intenzivne kemoterapije). Skupi su. Međutim, ako je rizik od razvoja febrilne neutropenije >30%, indicirani su faktori rasta (procjenjuje se brojem neutrofila <500/μL, prisutnošću infekcija tijekom prethodnih kemoterapijskih ciklusa, prisutnošću komorbiditeta ili dobi >75 godina). Općenito, najveća klinička korist postiže se kada se faktori rasta primjenjuju unutar 24 sata nakon završetka kemoterapije. Mijeloidni faktori rasta indicirani su u bolesnika s neutropenijom zbog idiosinkratične reakcije na lijek, posebno ako se očekuje odgoda oporavka. Doza G-CSF-a je 5 mcg/kg potkožno jednom dnevno; za GM-CSF 250 mcg/m2 potkožno jednom dnevno.
Glukokortikoidi, anabolički steroidi i vitamini ne stimuliraju proizvodnju neutrofila, ali mogu utjecati na njihovu distribuciju i uništavanje. Ako postoji sumnja na akutnu neutropeniju kao odgovor na lijek ili toksin, prekidaju se svi potencijalni alergeni.
Ispiranje fiziološkom otopinom ili vodikovim peroksidom svakih nekoliko sati, tablete protiv bolova (benzokain 15 mg svaka 3 ili 4 sata) ili ispiranje klorheksidinom (1% otopina) 3 ili 4 puta dnevno mogu ublažiti nelagodu uzrokovanu stomatitisom ili aftama u ustima i ždrijelu. Oralna ili ezofagealna kandidijaza liječi se nistatinom (400 000-600 000 IU ispiranjem usta ili gutanjem za ezofagitis) ili sistemskim antifungalnim lijekovima (npr. flukonazolom). Tijekom stomatitisa ili ezofagitisa, potrebna je meka, tekuća prehrana kako bi se nelagoda svela na najmanju moguću mjeru.
Liječenje kronične neutropenije
Proizvodnja neutrofila kod kongenitalne cikličke ili idiopatske neutropenije može se pojačati G-CSF-om u dozi od 1 do 10 mcg/kg potkožno dnevno. Učinak se može održavati svakodnevnom ili svaki drugi dan primjenom G-CSF-a mjesecima ili godinama. Pacijentima s upalom usta i ždrijela (čak i blagom), vrućicom ili drugim bakterijskim infekcijama potrebni su odgovarajući antibiotici. Dugotrajna primjena G-CSF-a može se koristiti kod drugih pacijenata s kroničnom neutropenijom, uključujući mijelodisplaziju, HIV i autoimune bolesti. Općenito, razine neutrofila su povećane, iako klinička korist nije jasna, posebno kod pacijenata bez teške neutropenije. Ciklosporin može biti učinkovit kod pacijenata s autoimunom neutropenijom ili nakon transplantacije organa.
U nekih pacijenata s povećanim uništavanjem neutrofila zbog autoimunih bolesti, glukokortikoidi (obično prednizolon u dozi od 0,5-1,0 mg/kg oralno jednom dnevno) povećavaju razinu neutrofila u krvi. Ovo povećanje često se može održati primjenom G-CSF-a svaki drugi dan.
Splenektomija povećava razinu neutrofila u nekih bolesnika sa splenomegalijom i sekvestracijom neutrofila u slezeni (npr. Feltyjev sindrom, leukemija dlakavih stanica). Međutim, splenektomija se ne preporučuje u bolesnika s teškom neutropenijom (< 500/μL) i teškim upalnim procesima, jer ovaj postupak dovodi do razvoja infektivnih komplikacija s inkapsuliranim mikroorganizmima.
Više informacija o liječenju