Nove mogućnosti u liječenju infantilnih hemangioma s propranololom

Infantilni hemangiom (IG) je čest benigni vaskularni tumor koji se uglavnom javlja u prijevremenim i ženskim dojenčadi, s lokalizacijom uglavnom na glavi i vratu. Učestalost među dojenčadi je, prema različitim autorima, od 1,1-2,6% do 10-12%. Infantilni hemangiom se određuje pri rođenju ili ubrzo nakon njega. Značaj infantilnog hemangioma je mogućnost brzog rasta tijekom prvih tjedana i mjeseci života s formiranjem grube kozmetičke mane i kršenja vitalnih funkcija.

Hemangiomi su dio velike skupine vaskularnih anomalija. Tijekom proučavanja ove patologije razvijaju se razne klasifikacije. Ovaj rad se temelji na međunarodno prihvaćene prakse razvrstavanja predložio Međunarodnog društva za proučavanje krvnih žila anomalija (ISSVA), prema kojoj su sve vaskularne anomalije treba podijeliti na vaskularne tumore i vaskularne malformacije (porođajnim defektima).

Infantilni hemangiom je najčešći vaskularni tumor. Kongenitalni hemangiomi (HH) slični su infantilnim hemangiomima. Njihova značajka je najveći intrauterni rast tumora, koji često dolazi do velikih veličina pri rođenju i može imati žarište nekroze kao manifestaciju spontane regresije koja je već počela.

Do rijetko viđen vaskularni tumor treba uključiti «čupava» angioma i kaposhiformnye hemangioendoteliom, oni mogu biti u kombinaciji s potrošnjom od trombocitopenije (Casa sindrom - Bach - Merritt).

Vaskularne malformacije obično se ne vide pri rođenju ili maskirane za hemangiome. Za njih, niti spontani regres niti brz rast nisu karakteristični. Povećana lezija je moguća tijekom perioda fiziološkog istezanja.

U svom razvoju infantilni hemangiom prolazi kroz četiri faze. Prva faza (brzu proliferaciju) karakterizira brz rast, zatim se rast tumora usporava i počinje polagana faza proliferacije. Tijekom faze stabilizacije, tumor ne raste, ali tijekom faze involucije prolazi obrnuti razvoj.

U većini bolesnika, brzu proliferacijsku fazu traje od 1 do 4 mjeseca, fazu sporog proliferacije - do 6 mjeseci, do godine dana - stabilizacija i nakon godinu dana - faza involucije.

Patološki rast endotelnih stanica igra ključnu ulogu u patogenezi infantilnog hemangioma. U procesu embriogeneze, krvne žile i krvne stanice formiraju se iz mesoderma. Pod utjecaj određenih aktivatora angiogeneze hemangioblasts diferenciraju u mesoderm i nejednake kondenzacije tvori angiogene skupine: Endotelne stanice tvore stanice angiogeneze vanjske trake i crvenih krvnih stanica - iz unutrašnjosti.

Infantilni hemangiom je izveden iz hemangioblasta. Stanice hemangioma eksprimiraju markere iz hemopoetskih i endotelnih stanica. Zatim diferenciran angiogena skupina prevodi u primarni vaskularne cijevi (vaskulogenezi), a daljnji rast odvija već oblikovan vaskularne epruvete njihovo povezivanje u zatvorenom vaskularne mreže (angiogeneza). Normalna angiogeneza potpuno završava pri rođenju i nastavlja se samo u razdobljima brzog rasta, s određenim bolestima i stanjima (ishemije, traume) kao kompenzacijskoj reakciji, kao i različitim patološkim stanjima (npr. Tumorima).

Regulacija angiogeneze - je složen višefaktorska proces, a kao glavne regulatori dvaju čimbenika može se odrediti: VEGF - vaskularni faktor rasta endotela, što ovisi o fazi i FRF - fibroblasta faktora rasta, koji se uzdiže u fazi brzu proliferaciju i smanjuje, a zatim se u potpunosti nestaje faze stabilizacije i involucije.

U 85-90% slučajeva infantilni hemangiomi prolaze spontanu regresiju prije početka školske dobi, dok su u fazi involucije tumorski markeri određeni markerima apoptoze. Mehanizam početka smanjenja infantilnog hemangioma nije jasan. Poznato je da je njihovo redukcije povezano s povećanjem broja mastocita i peterostrukim povećanjem broja apoptotičkih stanica, od kojih je jedna trećina endotelne stanice.

U 10-15% slučajeva hemangioma zahtijeva intervenciju u proliferativna faza opasne po život zbog lokalizacije (respiratorni trakt), lokalne komplikacije (ulceracije i krvarenje), grubo kozmetički defekt i psihološke traumatizacije.

Do sada je terapija infantilnog hemangioma dovoljno standardizirana - dosta dugo iu visokim dozama su korišteni glukokortikoidi (prednizolon ili metilprednizolon). Uz neučinkovitost hormonske terapije, propisan je drugi lijek, interferon, i sa svojom neučinkovitosti vinkristin.

Glukokortikoidi su posebno učinkoviti u fazi rane proliferacije na visokoj razini VEGF, što je glavni cilj za steroide. Oni inhibiraju rast tumora i smanjuju njegovu veličinu. Učestalost stabilizacije i nepotpune remisije dosežu 30-60% s prvim znakovima poboljšanja samo 2-3. Tjedna. Prednizolon per os obično se daje u dozi od 5 mg / kg tijekom 6-9 tjedana, a zatim u dozi od 2-3 mg / kg kroz još 4 tjedna, naizmjenično prijem za slijedećih 6 tjedana. Steroidi s ovim režimom doziranja trebaju biti otkazani postupno kako bi se izbjegla nadbubrežna kriza i obnova rasta hemangioma.

Interferon alfa-2a ili 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ jedinica / m2) uzrokuje rano involucije hemangiomi velikih, blokira migraciju endotela i glatkih mišićnih stanica i fibroblasta smanjenjem stvaranja kolagena i bazični faktor rasta fibroblasta s prvim znacima regresije nakon 2-12 tjedan. Tretman.

Učinkovitost vinkristin je blizu 100% kada se režim doziranja 0,05-1 mg / m ² infuzija jednom tjedno s početnim znakova involucije nakon 3 tjedna liječenja.

Međutim, kod upotrebe standardnih lijekova često se pojavljuju ozbiljne nuspojave. U liječenju prednizolona - katarakta, opstruktivne hipertrofne kardiomiopatije, dijabetesa, steatoze jetre; interferona - groznica, mialgija, leukopenija, hemolitička anemija, pulmonitis, intersticijski nefritis; vinkristin - zatvor, bol u donjoj čeljusti, periferna neuropatija, mijelotoksičnost.

Alternativne metode liječenja dječjih hemangioma su laserska kirurgija, sklerozanti i embolizirajuće tvari, kriodestruktura, operacija ili njihove različite kombinacije. Međutim, u tim slučajevima nije uvijek moguće postići željeni rezultat.

Stoga su od velikog interesa nove informacije o obećavajućem agensu za farmakoterapiju vaskularne hiperplazije, propranolol, koji je odavno poznat kao antihipertenzivni lijek.

Propranolol - ne-selektivni beta blokator ima protiv angine, hipotenzije i antiaritmički učinak. Neselektivni beta-adrenoreceptora, ima negativan kronotropnog, dromo-, BATM i inotropne efekte (srca usporava, inhibira kondukcijom i razdražljivost i smanjuje kontraktilnost miokarda).

Propanolol se već dugi niz godina koristi ne samo kod odraslih za liječenje hipertenzije, već i kod djece s patološkom karcinomom za ispravak kongenitalnih bolesti srca i aritmija. Tijekom liječenja srčane patologije kod djece, osoblje bolnice u Bordeauxu (Francuska), na čelu s dr. S. Leaute-Labreze, otkrilo je da propranolol može inhibirati rast i uzrokovati regresiju hemangiomima. Dijete s kombiniranim patologije - opstruktivne HCM s upornim nosa hemangiom na dan nakon početka liječenja propanol, uočeno je da je tumor postao mekši i tamnije.

Doza kortikosteroida, koja je korištena za liječenje hemangioma s malo uspjeha, bila je smanjena, ali je tumor nastavio smanjivati. Nakon prestanka liječenja kortikosteroidima, rast hemangioma nije se nastavio, a njegova površina postala je apsolutno ravna do 14. Mjeseca. život djeteta.

Druga promatranja u istoj bolnici napravljena je kod djeteta s površinskim pedijatrijskim kapilarnim hemangiomom smještenim na desnoj strani glave, što nije dopustilo otvaranje desnog oka. Unatoč liječenju kortikosteroidima, tumor je nastavio rasti. Osim toga, MRI otkrila je prisutnost intraartikularnih struktura koje uzrokuju kompresiju traheje i jednjaka. Ultrazvuk koji je napravljen pacijentu pokazao je porast srčanog učinka u vezi s kojim je započeo tretman s propranolom u dozi od 2 mg / kg / dan. Sedam dana kasnije dijete je moglo otvoriti desno oko, a formacija u blizini parotidne žlijezde znatno je smanjena. Liječenje prednizolonom prekinuto je do 4. Mjeseca. Djetetov život, ne nastaje ponovni rast. Do 9. Mjeseca. Zadovoljavajuće je otvorilo desno oko i nije bilo ozbiljnih poremećaja vida.

Nakon što je primljena pisana suglasnost roditelja, propranolol je davan još devet djece s teškim ili zagušljivim dječjim kapilarnim hemangiomima. U svim pacijentima, 24 sata nakon početka liječenja, promijenjena je promjena boje s hemangiomima iz intenzivno crvene do ljubičastog i primjetnog omekšavanja lezije. Nakon toga, hemangiomi su se nastavili regresirati dok nisu postali gotovo ravni, s preostalim telangiectasijom kože. Nisu prijavljene sistemske nuspojave.

Djelatnici Dječjeg Kliničke bolnice u Zürichu (Švicarska) proveli su retrospektivnu analizu podataka iz prosinca 2008. Do prosinca 2009. O učinkovitosti propranolol kao prva linija liječenja za vaskularne hiperplazije, kao i njezin utjecaj na hemodinamiku. Procjena je provedena u homogenoj skupini djece proliferirajućih hemangioma problematična za vrijeme liječenja propranolol (2 mg / kg / dan). Problem hemangiomi su definirani kao hemangiomi, koji neizbježno zahtijevaju funkcionalne ili kozmetičke nedostatke u odsutnosti liječenja. Studija je obuhvatila bolesnike ne starije od 9 mjeseci., Posljednje pune 2 dana bolničkih pregleda, u nedostatku prethodnog kortikosteroidne terapije. Roditelji pacijenata morali su pristati na uporabu lijeka u neizravne svrhe. Osim liječenja s propranololom, alternativno ili adjuvans tretman nije izvršen (dva dojenčad prethodno neuspješno obavlja lasersku terapiju - tumor dalje povećava dimenzija).

Rezultat je ocijenjena na fotografijama pomoću vizualne analogne skale (VAS), podataka o ultrazvučnim i, ako je potrebno, oftalmološki pregledi. Osjetljivost na terapiju i hemodinamskih parametara zabilježeno je od početka terapije za dugo razdoblje u određenim vremenima. Dvadeset i petero djece uključeno je u istraživanje (srednja dob 3,6 (1,5-9,1) mjeseci). Srednje vrijeme praćenja bilo je 14 (9-20) mjeseci. I 14 pacijenata završilo je liječenje s prosječnom dobi od 14,3 (11,4-22,1) mjeseca. S prosječnim trajanjem liječenja od 10,5 (7,5-16) mjeseci. U svih bolesnika nakon 7 mjeseci. Uočili smo značajno smanjenje intenziteta boja hemangioma (do - 9 VAS) i značajno smanjenje u iznosu hiperplazije (do - 10 na Vas). Debljina lezija otkrivenih ultrazvukom na početku liječenja, a nakon 1 mjeseca je prosječno 14 (7-28) i (5-23 10 mm) mm. U djece s lezijama periokularne područja astigmatizam i ambliopije izliječiti u roku od 8 tjedana. Ukupna podnošljivost lijeka bila je dobra, nema hemodinamskih promjena. Sveukupno, nuspojave tijekom liječenja propranolol je vrlo mala u usporedbi s ozbiljnim nuspojavama kortikosteroida i interferon-a (razvoj spastična diplegia s vjerojatnošću od 25%). Nije bilo značajne razlike u osjetljivosti između dubokog i površnog hemangioma, ali to stvara određeni utisak da površni hemangiomi ostaviti iza teleangiektazicheskie promjene na koži, a duboke hemangiomi su više vjerojatno da će u potpunosti nestati.

U dva od 14 bolesnika koji su podvrgnuti tretmanu, primijećeno je lagano ponovno rast i zamračivanje hiperplazije 8 tjedana nakon prestanka terapije. Ti pacijenti su ponovno dodijeljeni tretman s propranololom 11 i 8,5 mjeseci. Odnosno s uspješnim ishodom. Relapsi se očigledno pojavljuju u oko 20-40% slučajeva. Važno je napomenuti da je također promatrana ponovni rast hemangioma nakon prestanka terapije u djece starije od 12-14 mjeseci. T. E. U vrijeme kada se vjeruje proliferacija faza hiperplazija da su već završeni. Ovaj neočekivani fenomen može ukazivati da propranolol inhibira prirodni rast hemangioma. Znakovi koji ukazuju na mogućnost nastavka rasta nakon prekida liječenja još nisu poznati. Međutim, recidivi hemangioma obično se javljaju lako, a bolesnici dobro reagiraju na ponavljanje terapije.

Strogi kriteriji za selekciju razlikovali su se istraživanja švicarskih liječnika, koji su opisali skupine bolesnika različitih dobnih skupina koji su imali različite faze i struje hemangioma i primili alternativnu terapiju uz propranolol. Izvrsno djelovanje i dobra podnošljivost propranolola potvrđena je i predloženo je da se koristi kao lijek prvog reda za liječenje dječjih hemangioma.

J. Goswamy i sur. Izvijestili su o uporabi propranolola (2 mg / kg / dan, podijeljeni u 3 doze) u 12 djece (9 djevojčica) s prosječnom dobi od 4,5 mjeseci za 1-9 tjedana. (u prosjeku - 4 tjedna), koji su prethodno liječeni kortikosteroidima kao terapiju prvog reda. Nisu bile nuspojave u liječenju propranolola, osim tranzientne bradikardije kod jednog pacijenta, koji je sam nestao. Autori smatraju da propranolol može biti poželjna opcija za liječenje infantilnog hemangioma kao prve linije lijeka.

Slični rezultati dobiveni su od YBJin i sur. U prospektivnoj studiji o primjeni propranolola kao prve linije lijeka za liječenje infantilnog hemangioma u 78 djece s prosječnom starošću od 3,7 mjeseci (1,1-9,2 mjeseca). Terapija je trajala prosječno 7,6 mjeseci (2,1-18 mjeseci). Nakon tjedan dana liječenja, regresija hemangioma zabilježena je u 88,5% slučajeva, a nakon 1 mjeseca. - u 98,7%. Prije liječenja, ulkus s hemangiomasom pojavio se u 14 bolesnika, a nakon 2 mjeseca. Liječenje propranololom. Slabe nuspojave propranola bile su u 15,4% slučajeva, ponavljani rast hemangioma nakon prekida liječenja - u 35,9%.

A. Zvulunov i sur. Izvijestili su rezultati tretmana propronololom (2,1 mg / kg / dan, u rasponu od 1,5 do 3 mg / kg / dan tijekom 1-8 mjeseci., u prosjeku 3,6 mjeseci.) 42 bolesnim dobi ( 7 do 12 mjeseci) s hemangiomima u postproliferativnoj fazi. Indeks vizualne ljestvice hemangioma kao rezultat liječenja smanjen je s 6,8 na 2,6 (p <0,001). Prije tretmana, ova brzina smanjena za mjesec 0,4%, i za liječenje propranololom - 0,9% (p <0,001). Nuspojave su blage i došlo u 4 bolesnika: 2 imala prolaznu nesanicu, od 1 - prolazni dispneju i 1 - pospanost. Ni u kojem slučaju nije bilo potrebno prekidati liječenje propranololom. Na temelju tih rezultata, autori bi razuman zaključak da propranolol je jedinstveno učinkovit u liječenju hemangioma i može se preporučiti kao prva linija lijeka za liječenje infantilnih hemangioma ne samo proliferacije ali iu postproliferativnoy fazi.

Dakle, prema literaturi, rezultati primjene propranolola u infantilnom hemangiomu tijekom 3 godine ukazuju na očite prednosti ovog lijeka u odnosu na prethodno korišteni prednisolon, interferon, vinkristin:

• suspenzija ne samo rasta nego i smanjenje veličine tumora s 100% -tnim rezultatom;
• prvi znak poboljšanja (promjene boje i gustoće tumora) već u prvom danu liječenja;
• značajno smanjenje vremenskog tijeka prirodnog tijeka infantilnog hemangioma;
• mogućnost otkazivanja glukokortikoida;
• manje trajanja liječenja;
• rijetko i ponavljajući povratak;
• manji broj i jednostavnost nuspojava;
• jeftinost lijeka;
• višesmjerni mehanizam djelovanja.

Razmotrimo detaljnije mehanizam djelovanja propranolola. Propranolol uzrokuje sužavanje žila hemangioma. Kao što je poznato, to je regulirano različitim endogenim čimbenicima, među kojima je ključnu ulogu koju ima autonomni živčani sustav neurotransmitera adrenalina koji može uzrokovati vazokonstrikciju aktiviranjem beta1-adrenergičkih receptora, ili vazodilataciju aktiviranjem beta2-adrenergičkih receptora. Ovisno o parcijalnom pritisku kisika i ugljičnog dioksida, ton žila se povećava ili smanjuje u skladu s tim. Nadalje, ton reguliran i drugi medijatori koji ili stiskati plovila (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresin) ili ih širenje (prostaciklinske, dušikovog oksida i dopamina).

Vazodilatornim učinkom adrenalina uzrokovanih beta2-adrenoceptora aktivacije posredovanih kaskada biokemijske prijenos signala. Adrenalin-aktivirani beta2 receptori djeluju u interakciji s Gs-proteinom u endotelnim stanicama. Ovaj trimerne GTP-vezanje proteina u interakciju s receptorom se raspada pri-podjedinice, koji se razmjena BDP za GTP aktivira, i beta-gama podjedinice (može posjedovati suštinsku aktivnost), a-podjedinica u interakciju s membranom enzim adenilat ciklaze. Adenilat ciklaza katalizira konverziju ATP u ciklički AMP (cAMP), koja služi kao sekundarni glasnik i aktivira kinazu A protein (cAMP-ovisna kinaza A). Aktivirane katalitičke podjedinice A-kinaze potom fosforiliraju različite proteine, koji su njezini supstrati. Ovo prenosi fosfatnu skupinu od ATP-a do specifičnog aminokiselinskog ostatka (serije ili treonina). U endotelnim stanicama, aktivirani A-kinaza stimulira NO-sintaze, što dovodi do povećavaju produkciju NO i oslobađanje. NO difundira glatkih mišićnih stanica, s druge strane, aktivira topljivu gvanilatciklazu koji katalizira formiranje cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP). Potonji aktivira protein kinazu G, koja inducira vaskularnu relaksaciju fosforilacijom miozina.

Propranolol inhibira djelovanje adenalina vazodilata blokiranjem beta2-adrenoreceptora. Kao rezultat suženja krvnih žila, protok krvi u tumoru se smanjuje, boja tumora se mijenja i intenzitet postaje (blaži) 1-3 dana nakon početka liječenja.

1. Vazodilatacija. Kontrola krvožilnog tkiva, beta-adrenergički agonist uzrokuje vazodilatu kroz oslobađanje NO. Nasuprot tome, beta-adrenergički antagonisti, poput propranolola, uzrokuju vazokonstrikciju (inhibirajući sintezu i oslobađajući NO).
2. Angiogeneza. Beta-adrenergični agonisti stimuliraju sintezu pro-angiogenih faktora (faktora rasta (VEGF i bFGF) i metaloproteinaza matriksa (MMP-2 i MMP-9)) i aktiviraju pro-angiogene kaskade (ERK / MAPK), koja je popraćena povećanjem angiogenezom. Propranolol smanjuje razinu proangiogenu proteina i inhibira kaskadu ERK / MAPK, koje je popraćeno smanjenjem angiogeneze.
3. Apoptoza. Beta-adrenergički agonisti inhibiraju apoptozu s src. Nasuprot tome, beta-blokatori ukazuju na apoptozu.

Propranolol također smanjuje ekspresiju VEGF. Proliferativnog fazi formiranja hemangioma povećava kolagenaze IV, proangiogeni faktori, vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) i, u manjoj mjeri, faktor rasta fibroblasta. Uz okluziju hemangioma, njihovo stvaranje se smanjuje. Inhibitor tkiva metaloproteinaze (TIMP) eksprimira se samo u fazi invugiranja hemangioma. Kada hipoksije povećava ekspresiju VEGF zbog povećanja faktora transkripcije, hipoksije inducibilni HIF-la: nedostatak kisika dovodi do povećanja intracelularnu koncentraciju HIF-la u aktivnom obliku. HIF-la inducira transkripciju VEGF gena, što rezultira povećanom proliferacijom endotelnih stanica i okolnih luče proteaze (metaloproteaza) koji su nužni za reorganizaciju ekstracelularnog matriksa diferencijaciju koordinacija stanicama krvnih žila (endotelnih stanica, glatkih mišićnih stanica, pericitima) i angiogeneze. Novoformirane plovila povećava dotok kisika, što dovodi do smanjenja u aktivnom obliku HIF-la razinama i kasniju ekspresiju VEGF. Posljedično, postoje fiziološki mehanizmi za regulaciju angiogeneze kada se djelomični tlak kisika mijenja.

Važnije, VEGF ekspresija pod kontrolom, ne samo parcijalni tlak kisika (uz pomoć HIF-la), ali i adrenergičkog stimulacije. Pokazano je da epinefrin i norepinefrin mogu inducirati VEGF ekspresiju. Src - je medijator protein kinaza A koji pripada porodici citoplazmatske tirozin-kinaze uključena u kaskadi prijenosa signala izvanstaničnog signala ovisnih kinaza (ERK) kinaze / mitogenstimuliruemyh protein (MAPK). ERK, a MAPK su serin / treonin kinaze fosforiliraju nuklearnih transkripcijskih čimbenika koji reguliraju ekspresiju mnogih gena koji sudjeluju u kontroli proliferacije. Sama VEGF ima pro-angiogene učinke, barem djelomično uzrokovane aktivacije ERK / MAPK kaskade. Stoga, kada je stimuliranje beta2-adrenoceptora proliferaciju endotelnih stanica može biti aktiviran pomoću dva različita mehanizma: povećanje aktivnosti signalni put ERK / MAPK (vjerojatno src, nestanični receptor) i indukciju oslobađanje VEGF, koji sam može aktivirati kaskadu ERK / MAPK , Stoga, beta-blokatori, poput propranolola, snižavaju ekspresiju VEGF, inhibiraju angiogenezu. Uzimajući u obzir da je endotelne poremećaj proliferacije stanica je kritična u patogenezi hemangioma, sposobnost da inhibira beta-blokatora aktivnost VEGF može se objasniti njihovim izrazitim djelovanjem na proliferaciju hemangioma. Zanimljivo je napomenuti da je sličan učinak identificiran za kortikosteroide koji se još koriste za liječenje hemangioma.

Jedna značajka beta blokatora je njihov učinak na aktivnost metaloproteinaza matriksa (MMP), koji se odnosi na topljive membranu vezani proteaze katalizira razgradnju i transformaciju proteina izvanstaničnog matriksa. Oni igraju ključnu ulogu u fiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su proliferaciju stanica, njihovu migraciju i prianjanje, embriogeneze, zacjeljivanje rana i angiogeneze koji su uključeni u rast tumora i metastaza. Pod fiziološkim uvjetima, aktivnost MMP regulirana na različitim razinama: transkripcije aktivacija neaktivnih prekursora (tsimogenov), interakciju sa komponentama ekstracelularnog matriksa i inhibicijom endogenih inhibitora, kao što su TIMP.

U djece s hemangiomima u proliferativnoj fazi, otkrivene su povećane razine izoenzima MMP-2 i MMP-9 u uzorcima krvi i tkiva. MMP-9 je uključen u migraciju endotelnih stanica i tubulogenezu (početni stupanj angiogeneze). Pokazano je da inhibicija MMP-9 usporava angiogenezu endotelnih stanica humanih mikrovezela.

Postoje dokazi da je ekspresija MMP-9 i MMP-2 regulirano beta-adrenoreceptorima. Povećana ekspresija MMP-2 i MMP-9 uzrokovana agonistima (epinefrin i norepinefrin) inhibira propranolol. Smanjenje propranololske ekspresije MMP-9 dovodi do inhibicije tubulogeneze endotelnih stanica, što je mehanizam antiangiogenog učinka propranolola.

Procesi apoptoze regulirani su s brojem kapsasa, procapsaze i proteina B-stanične obitelji limfoma 2 (bcl-2). Niska razina apoptoze uočena je u proliferativnoj fazi kod hemangioma. Međutim, u fazi involucije, učestalost apoptoze povećava se pet puta, a ekspresija bcl-2 proteina koja inhibira apoptozu paralelno se smanjuje. Blokada beta-adrenergičkih receptora s propranololom može inducirati apoptozu u različitim stanicama: u endotelnim stanicama ili stanicama karcinoma pankreasa. Zanimljivo, beta1 - selektivni blokator metoprolol ima znatno manje izražen apoptotski učinak i beta2 - selektivni blokator butoksamin uzrokuje više apoptozu u usporedbi s propranolol. Slijedom toga, indukcija apoptoze može biti još jedan mogući mehanizam za terapijsko djelovanje propranolola protiv djece hemangioma.

Uz sve prednosti propranolola, kao i svaki lijek, nema nedostataka - nuspojave. To je poznata bradikardija, hipotenzija, AV-blokada, bronhospazam (obično u atopijskoj djeci), Raynaudov sindrom, rijetko - kožne alergijske reakcije.

Ako su takve povrede u početku prisutne, to je kontraindikacija za imenovanje propranolola. Stoga pažljiv odabir pacijenata prije početka terapije s ovim lijekom. Korištenje beta-blokatora treba izbjegavati tijekom prvog tjedna života, kada novorođenčad postupno dostigne optimalnu razinu unosa mlijeka i šanse za razvoj spontane hipoglikemije su visoke. Većina dojenčadi s hemangiomima koje primaju liječenje su stariji i imaju dovoljan nutritivni status.

Propranolol se koristi u male djece za različite indikacije (hipertenzija, prirođene srčane greške, supraventrikularne tahikardije, izduženi QT intervala sindrom, hipertireoza) u dozi od 8 mg / kg / dan. U liječenju hemangioma propranolol primijetio komplikacija kao što su hipotenzija, bradikardija i sinusna hipoglikemije, koja nije imala ozbiljan klinički značaj, ali je ukazao na potrebu pažljivog praćenja i nadzora svih dojenčadi s propranolol u liječenju hemangioma. Moguće bungy učinci propranolol puno minimalne klinički značaj u odnosu na ozbiljne nuspojave (spastična diplegia) prethodno korištenih antiangiogene lijekove kao što je interferon-a. Neželjeni učinci terapije kortikosteroidima također su dobro poznati.

Predloženi režim doziranja propranolola - 2-3 mg / kg u 2-3 doze - ne uzima u obzir pojedinačne karakteristike pacijenata. Stupanj biotransformacije propranolola značajno se razlikuje u različitim pacijentima, a u vezi s tim, kada se primjenjuje ista doza lijeka, mogu se dobiti koncentracije koje se međusobno razlikuju za faktor 10-20. To je zbog činjenice da se propranolol metabolizira uz sudjelovanje citokroma B-450 izoenzima CYP2D6, koji ima genetički polimorfizam. Cijela populacija podijeljena je na spore, brzo i normalne metabolizere. Rezultat mutacije CYP2D6 gena može biti nedostatak sinteze ovog enzima, sinteza defektnog proteina koji nema aktivnost ili smanjenom aktivnošću. Prevalencija sporih metabolizera među različitim etničkim skupinama jako varira. Poznato je da u europskoj populaciji, među kojima i među Rusima, ima 5-10%.

Klinički značaj spor metabolizam - u povećanju učinka dodijeljen uobičajenim terapijskim dozama propranolol i mnogo češće i ranije (zbog smanjenja vrijeme) razvoja nuspojave kao što su hipotenzija, bradikardija, AV-blok i bronhospazma.

Brzi metabolizatori za CYP2D6 su nositelji mutantnog alela, što je udvostručenje (dupliciranje) CYP2D6 gena.

Takvi pacijenti očekivati smanjenje terapeutski učinak zbog brzog biotransformacije i eliminacije lijeka, tako da propranolol treba primijeniti u povećanim dozama od 3 mg / kg ili više često - 4 puta na dan.

Međutim, čak i na normalnoj razini dugo propranolol metabolizma njegova primjena dovodi do smanjenja biotransformacije lijeka, koje je popraćeno povećanjem njegove eliminacije pola razdoblja. Sukladno tome, učestalost primjene lijeka treba smanjiti ili se doza smanjiti na 1 / 4-1 / 2 početne doze. Stoga bi bilo prikladno u bolesnika s infantilnim hemangioma prije propisivanja propranolol odrediti početnu aktivnost CYP2D6, koja će identificirati skupinu ljudi sa sporim, brzo i normalan metabolizam propranolol za odabir odgovarajućeg režima doziranja dati pacijentu kako bi se optimizirali dozu propranolol i njegov terapijski učinak. Istovremeno nemogućnost određivanja izoenzime citokroma P450 se može započeti liječenje propranololom s dozom od 1 mg / kg, uz primanje frekvencija 2 puta na dan, a u odsutnosti izraženim promjenama brzine otkucaja srca, krvnog tlaka i drugih sporednih efekata je podići preporučena razina od 2 mg / kg 3 puta dnevno.

S obzirom na gore navedeno, autori predlažu sljedeće taktike nadziranja pacijenata koji su propisani propranololom.

Prvih 6 sati nakon propisivanja propranolola, krvni tlak i puls se prate svaki sat. U nedostatku nuspojava, dijete je pušteno na kućno liječenje, a zatim je pregledano 10 dana kasnije, a zatim jednom mjesečno - kako bi se procijenilo podnošljivost lijeka. U tom se slučaju mjeri krvni tlak i puls, težina (za podešavanje doze). Ako je moguće, ultrazvučno mjerenje tumora obavlja se na 60. Dan liječenja. U svakom posjetu tumor se fotografira. Redovita centimetarska vrpca također se može koristiti za mjerenje tumora.

Kliničke studije upotrebe propranolola za liječenje infantilnog hemangioma provedene su u RCCH (Moskva).

Cilj istraživanja bio je utvrditi indikacije, izraditi režime liječenja, pratiti terapiju lijekovima i kriterije učinkovitosti za liječenje blokatora angiogeneze infantilnim hemangiomom.

Bolesnici s infantilnim hemangiomom odabrani su u fazi proliferacije (45 bolesnika od 2 mjeseca do 1,5 godina). Istraživanje nije uključilo pacijente s kontraindikatima na imenovanje beta-blokatora.

Svi pacijenti uključeni u studiju bili su propisani propranololom tijekom 6 mjeseci. Početna doza je 1 mg / kg / dan. Uz nemjerljivu regresiju tumora, doza je povećana na 3 mg / kg / dan ili je dodatno propisana prednisolona, a kod bolesnika starije od 1 godine provedena je endovaskularna okluzija.

Prije početka liječenja proveden je detaljan opis lokalnog statusa i fotografiranja. Nakon imenovanja terapije kroz 7 dana, lokalni status je procijenjen svakodnevno, a zatim - jednom mjesečno.

Da bi se odredila sigurnost terapije kod bolesnika prije imenovanja liječenja, izvršena je elektrokardiografija s procjenom brzine otkucaja srca i atrioventrikularne provodljivosti. Tijekom prvih 7 dana. Srčani udar je izmjeren dnevno, a sedmoga dana izvršena je elektrokardiografija (u daljnjem tekstu - mjesečno). Pacijenti stariji od 10 godina također su pratili arterijski krvni tlak i vanjsku funkciju disanja.

S razvojem bradikardije, atrioventrikularnih blokada II-III stupnjeva, arterijske hipotenzije i bronhijalne opstrukcije terapija je prekinuta.

Rezultati su procijenjeni zaustavljanjem rasta i smanjenjem veličine hemangioma, smanjujući njegovu gustoću i svjetlinu, kao i liječenje trofičkih poremećaja na površini tumora i odsutnosti negativne kliničke dinamike.

Šestomjesečno liječenje završeno je u 10 bolesnika, u 6 bolesnika liječenje je prekinuto zbog nuspojava, dok je liječenje nastavljeno. Svi pacijenti koji su završili liječenje imali su potpunu regresiju hemangioma, ali su tri bolesnika trebali povećati dozu propranolola, a jedan je imao endovaskularnu okluziju. U kontinuiranom liječenju, hemangiomi su u različitim fazama regresije, ali stopa regresije varira. Kod 11 pacijenata nije dovoljno da ispravke liječenje: povećavanje doze propronalola (10 bolesnika), dodavanje druge terapije, uključujući odredišni kortikosterioidov (3 pacijenta) i endovaskularnog okluzije (5 bolesnika).

Kao rezultat naših studija, možemo zaključiti da je propranolol djelotvoran i dovoljno siguran u liječenju infantilnog hemangioma i može se koristiti kao pripravak prvog reda. Izraženi terapeutski učinak propranolola protiv rasta hemangioma može biti posljedica tri molekularna mehanizma: vazokonstrikcije, inhibicije angiogeneze i indukcije apoptoze. Svi oni mogu biti uključeni u sve faze liječenja: rano (promjena boje površine hemangiomima), međuprodukt (zaustavljanje rasta hemangioma) i kasni (regresija tumora). Apoptoza ne dovodi uvijek do potpune regresije hemangioma i nakon prestanka liječenja propranololom, njegov se rast može nastaviti. Liječenje bi trebalo trajati do završetka proliferativne faze hemangioma. Za izradu protokola za optimalno doziranje svakog bolesnika potrebno je daljnje istraživanje.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Med. Znanosti AA Mylnikov, Cand. Med. RV Garbuzov, A.G. Narbutov. Nove mogućnosti u liječenju infantilnih hemangioma uz pomoć propranolola // Praktična medicina. 8 (64) prosinac 2012 / volumen 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],