Nove mogućnosti u liječenju infantilnih hemangioma propranololom

Infantilni hemangiom (IH) je česti benigni vaskularni tumor koji se javlja uglavnom kod nedonoščadi i ženske djece, lokalizirajući se pretežno na glavi i vratu. Incidencija među donošenom novorođenčadi, prema različitim autorima, kreće se od 1,1-2,6% do 10-12%. Infantilni hemangiom dijagnosticira se pri rođenju ili ubrzo nakon toga. Značajka infantilnog hemangioma je mogućnost brzog rasta tijekom prvih tjedana i mjeseci života, uz stvaranje grubog kozmetičkog defekta i poremećaj vitalnih funkcija.

Hemangiomi su dio velike skupine vaskularnih anomalija. Tijekom proučavanja ove patologije razvijene su mnoge različite klasifikacije. Ovaj rad temelji se na klasifikaciji prihvaćenoj u svjetskoj praksi, koju je predložilo Međunarodno društvo za proučavanje vaskularnih anomalija (ISSVA), prema kojoj sve vaskularne anomalije treba podijeliti na vaskularne tumore i vaskularne malformacije (razvojne defekte).

Infantilni hemangiom je najčešći vaskularni tumor. Kongenitalni hemangiomi (CH) slični su infantilnom hemangiomu. Njihova je osobitost maksimalni intrauterini rast tumora, koji često doseže velike veličine pri rođenju i može imati žarišta nekroze kao manifestaciju spontane regresije koja je već započela.

Rijetki vaskularni tumori uključuju čupave angiome i kaposiformne hemangioendoteliome; mogu se kombinirati s konzumnom trombocitopenijom (Kazakh-Merrittov sindrom).

Vaskularne malformacije obično nisu vidljive pri rođenju ili su prikrivene kao hemangiomi. Ne karakterizira ih ni spontana regresija ni brzi rast. Povećanje volumena lezije moguće je tijekom razdoblja fiziološkog istezanja.

Infantilni hemangiom u svom razvoju prolazi kroz četiri faze. Prva faza (brza proliferacija) karakterizirana je brzim rastom, zatim se rast tumora usporava i nastupa faza spore proliferacije. U fazi stabilizacije tumor ne raste, a u fazi involucije prolazi kroz obrnuti razvoj.

U većine pacijenata faza brze proliferacije traje od 1 do 4 mjeseca, faza spore proliferacije traje do 6 mjeseci, faza stabilizacije traje do godinu dana, a nakon godinu dana faza involucije.

Patološki rast endotelnih stanica igra ključnu ulogu u patogenezi infantilnog hemangioma. Tijekom embriogeneze, krvne žile i krvne stanice nastaju iz mezoderma. Pod utjecajem specifičnih aktivatora angiogeneze, mezoderm se diferencira u hemangioblaste i, neravnomjerno zbijajući, formira angiogene skupine: endotelne stanice nastaju iz vanjskih stanica angiogene skupine, a krvne stanice iz unutarnjih.

Infantilni hemangiom potječe od hemangioblasta. Stanice hemangioma eksprimiraju markere iz hematopoetskih i endotelnih stanica. Nakon toga, diferencirana angiogena skupina pretvara se u primarnu vaskularnu cijev (vaskulogeneza), a zatim dolazi do rasta već formiranih vaskularnih cijevi, njihovog ujedinjenja u zatvorenu vaskularnu mrežu (angiogeneza). Normalna angiogeneza potpuno završava rođenjem i nastavlja se samo tijekom razdoblja brzog rasta, kod nekih bolesti i stanja (ishemija, trauma) kao kompenzacijska reakcija, kao i kod različitih patoloških stanja (npr. tumori).

Regulacija angiogeneze je složen multifaktorski proces, ali kao glavni regulatori mogu se identificirati dva faktora: VEGF - faktor rasta vaskularnog endotela, ovisan o fazi, i FRF - faktor rasta fibroblasta, koji se povećava u fazi brze proliferacije i smanjuje, a zatim potpuno nestaje u fazama stabilizacije i involucije.

U 85-90% slučajeva infantilni hemangiomi spontano regresiraju prije školske dobi, a u fazi involucije u tumorskim stanicama određuju se markeri apoptoze. Mehanizam početka smanjenja infantilnih hemangioma nije jasan. Poznato je da je njihovo smanjenje povezano s povećanjem broja mastocita i peterostrukim povećanjem broja apoptotičkih stanica, od kojih je trećina endotelnih.

U 10-15% slučajeva, infantilni hemangiomi zahtijevaju intervenciju u proliferativnoj fazi zbog životno ugrožavajuće lokalizacije (respiratorni put), lokalnih komplikacija (ulceracija i krvarenje), grubog kozmetičkog defekta i psihološke traume.

Do sada je terapija za infantilni hemangiom bila prilično standardizirana - glukokortikoidi (prednizolon ili metilprednizolon) koristili su se prilično dugo i u visokim dozama. Ako je hormonska terapija neučinkovita, propisuje se lijek druge linije, interferon, a ako je neučinkovit, vinkristin.

Glukokortikoidi su posebno učinkoviti u ranoj fazi proliferacije s visokim razinama VEGF-a, koji je glavna meta steroida. Inhibiraju rast tumora i smanjuju njegovu veličinu. Učestalost stabilizacije i nepotpune remisije doseže 30-60% s prvim znakovima poboljšanja tek u 2.-3. tjednu. Prednizolon per os obično se propisuje u dozi od 5 mg/kg tijekom 6-9 tjedana, zatim u dozi od 2-3 mg/kg još 4 tjedna, naizmjenično uzimanje - sljedećih 6 tjedana. Steroide s ovim režimom doziranja treba postupno ukinuti kako bi se izbjegla adrenalna kriza i ponovni rast hemangioma.

Interferon alfa-2a ili 2b (1x106 ^- 3x106 ^U /m2) inducira ranu involuciju velikih hemangioma blokiranjem migracije endotelnih i glatkih mišićnih stanica, kao i fibroblasta smanjenjem proizvodnje kolagena i bazičnog faktora rasta fibroblasta s prvim znacima regresije nakon 2-12 tjedana liječenja.

Učinkovitost vinkristina je blizu 100% pri doziranju od 0,05-1 mg/m2 ^infuzijom jednom tjedno s početnim znakovima involucije nakon 3 tjedna liječenja.

Međutim, pri korištenju standardnih lijekova često se javljaju ozbiljne nuspojave. Pri liječenju prednizolonom - katarakta, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija, dijabetes, steatoza jetre; s interferonom - vrućica, mialgija, leukopenija, hemolitička anemija, pulmonitis, intersticijski nefritis; s vinkristinom - zatvor, bol u donjoj čeljusti, periferna neuropatija, mijelotoksičnost.

Alternativne metode liječenja infantilnih hemangioma uključuju lasersku kirurgiju, sklerozantne i embolijske agense, kriodestrukciju, kirurški zahvat ili različite njihove kombinacije. Međutim, čak ni u tim slučajevima nije uvijek moguće postići željeni rezultat.

Stoga je veliki interes izazvala nova informacija o obećavajućem lijeku za farmakoterapiju vaskularne hiperplazije - propranololu, koji je odavno poznat kao antihipertenzivni lijek.

Propranolol je neselektivni beta-blokator s antianginalnim, hipotenzivnim i antiaritmičkim učincima. Neselektivno blokira beta-adrenergičke receptore, ima negativan krono-, dromo-, bathmo- i inotropni učinak (usporava srčani ritam, inhibira provođenje i ekscitabilnost, smanjuje kontraktilnost miokarda).

Propranolol se dugi niz godina koristi ne samo kod odraslih za liječenje hipertenzije, već i kod djece sa srčanom patologijom za ispravljanje kongenitalnih srčanih mana i aritmija. U procesu liječenja srčane patologije kod djece, zaposlenici bolnice u Bordeauxu (Francuska), na čelu s dr. S. Leaute-Labrezeom, otkrili su da propranolol može inhibirati rast i uzrokovati regresiju hemangioma. Kod djeteta s kombiniranom patologijom - opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom i perzistentnim nazalnim hemangiomom, sljedeći dan nakon početka liječenja propanolom primijećeno je da je tumor postao mekši i tamniji.

Doza kortikosteroida, koja se s malo uspjeha koristila za liječenje hemangioma, smanjena je, ali tumor se nastavio smanjivati. Nakon prestanka liječenja kortikosteroidima, hemangiom nije ponovno rastao, a njegova površina postala je potpuno ravna do 14. mjeseca djetetova života.

Drugo opažanje u istoj bolnici provedeno je kod djeteta s površinskim infantilnim kapilarnim hemangiomom lokaliziranim na desnoj strani glave, koji je sprječavao otvaranje desnog oka. Unatoč liječenju kortikosteroidima, tumor je nastavio rasti. Osim toga, magnetska rezonancija otkrila je prisutnost intracervikalnih lezija koje uzrokuju kompresiju dušnika i jednjaka. Ultrazvuk proveden na pacijentu pokazao je povećanje srčanog minutnog volumena, u vezi s čime je započeto liječenje propranololom u dozi od 2 mg/kg/dan. Sedam dana kasnije, dijete je moglo otvoriti desno oko, a masa u blizini parotidne žlijezde značajno se smanjila. Liječenje prednizolonom prekinuto je do djetetova 4. mjeseca života i nije došlo do recidiva rasta. Do 9. mjeseca, desno oko se zadovoljavajuće otvorilo i nije uočeno ozbiljno oštećenje vida.

Nakon što je dobiven pisani informirani pristanak roditelja, propranolol je započet kod još devetero djece s teškim ili deformirajućim infantilnim kapilarnim hemangiomima. Svi pacijenti su iskusili promjenu boje hemangioma od intenzivno crvene do ljubičaste i primjetno omekšavanje lezije unutar 24 sata od početka liječenja. Hemangiomi su zatim nastavili regresirati sve dok nisu postali gotovo ravni, s rezidualnom telangiektazijom kože. Nisu zabilježeni sistemski nuspojave.

Osoblje Dječje kliničke bolnice u Zürichu (Švicarska) provelo je retrospektivnu analizu podataka od prosinca 2008. do prosinca 2009. o učinkovitosti propranolola kao lijeka prve linije za liječenje vaskularne hiperplazije, kao i o njegovom utjecaju na hemodinamiku. Evaluacija je provedena u homogenoj skupini djece s proliferirajućim problematičnim hemangiomima liječenih propranololom (2 mg/kg/dan). Problematični hemangiomi definirani su kao hemangiomi koji neizbježno dovode do funkcionalnih ili kozmetičkih defekata u odsutnosti liječenja. Studija je obuhvatila pacijente u dobi od 9 mjeseci ili mlađe, koji su prošli kompletan dvodnevni bolnički pregled i koji nisu prethodno primali terapiju kortikosteroidima. Roditelji pacijenata morali su dati pristanak za upotrebu lijeka izvan odobrenih indikacija. Osim liječenja propranololom, nije dana nikakva alternativna ili adjuvantna terapija (dvoje dojenčadi prethodno je liječeno laserskom terapijom bez uspjeha - njihovi tumori su nastavili rasti).

Ishod je procijenjen fotografijama pomoću vizualne analogne skale (VAS), ultrazvučnih podataka i, kada je bilo potrebno, oftalmološkog pregleda. Odgovor na terapiju i hemodinamski parametri bilježeni su od početka terapije tijekom duljeg razdoblja u fiksnim vremenskim točkama. U studiju je uključeno dvadeset petero djece (prosječne dobi 3,6 (1,5-9,1) mjeseci). Prosječno vrijeme praćenja bilo je 14 (9-20) mjeseci, a 14 pacijenata završilo je kuru liječenja u prosječnoj dobi od 14,3 (11,4-22,1) mjeseci s prosječnim trajanjem liječenja od 10,5 (7,5-16) mjeseci. Svi pacijenti nakon 7 mjeseci pokazali su značajno smanjenje intenziteta obojenja hemangioma (na -9 prema VAS-u) i značajno smanjenje veličine hiperplazije (na -10 prema VAS-u). Prosječna debljina lezije otkrivena ultrazvukom na početku liječenja i nakon 1 mjeseca bila je 14 (7-28) mm odnosno 10 (5-23) mm. Kod djece s lezijama periokularnih područja, astigmatizam i ambliopija su se povukli unutar 8 tjedana. Ukupna podnošljivost lijeka bila je dobra, nisu zabilježene hemodinamske promjene. Općenito, nuspojave tijekom liječenja propranololom su vrlo male u usporedbi s ozbiljnim nuspojavama kortikosteroida i interferona-a (razvoj spastične diplegije s vjerojatnošću do 25%). Nisu pronađene značajne razlike u osjetljivosti između dubokih i površinskih hemangioma, ali postojao je određeni dojam da površinski hemangiomi ostavljaju za sobom telangiektatičke promjene na koži, dok duboki hemangiomi češće potpuno nestaju.

Kod dva od 14 pacijenata koji su završili liječenje, uočen je blagi ponovni rast i potamnjenje hiperplazije 8 tjedana nakon prestanka terapije. Ti su pacijenti ponovno liječeni propranololom 11, odnosno 8,5 mjeseci, s uspješnim rezultatima. Recidivi su se očito pojavili u oko 20-40% slučajeva. Vrijedno je napomenuti da je ponovni rast hemangioma nakon prestanka terapije uočen i kod djece starije od 12-14 mjeseci, tj. u vrijeme kada se smatra da je proliferativna faza hiperplazije već završena. Ovaj neočekivani fenomen može ukazivati na to da propranolol usporava prirodni rast hemangioma. Znakovi koji ukazuju na mogućnost ponovnog rasta nakon prestanka liječenja još nisu poznati. Međutim, recidivi hemangioma su obično blagi, a pacijenti dobro reagiraju na ponovno liječenje.

Studije švicarskih liječnika odlikovale su se strogim kriterijima odabira, opisujući skupine pacijenata različite dobi, s različitim stadijima i tijekovima hemangioma i koji su primali alternativnu terapiju uz propranolol. Potvrđen je izvrstan učinak i dobra podnošljivost propranolola te je predloženo da se koristi kao lijek prve linije za liječenje hemangioma u dječjoj dobi.

J. Goswamy i suradnici izvijestili su o uporabi propranolola (2 mg/kg/dan, podijeljeno u 3 doze) kod 12 djece (9 djevojčica) prosječne dobi od 4,5 mjeseci tijekom 1-9 tjedana (prosječno 4 tjedna) koja su prethodno liječena kortikosteroidima kao terapijom prve linije. Nije bilo nuspojava kod liječenja propranololom, osim prolazne bradikardije kod jednog pacijenta, koja se spontano povukla. Autori sugeriraju da bi propranolol mogao biti poželjnija opcija za liječenje infantilnog hemangioma kao lijek prve linije.

Slične rezultate dobili su YBJin i suradnici u prospektivnoj studiji propranolola kao lijeka prve linije za liječenje infantilnog hemangioma u 78 djece prosječne dobi od 3,7 mjeseci (1,1-9,2 mjeseca). Terapija je trajala u prosjeku 7,6 mjeseci (2,1-18,3 mjeseca). Nakon tjedan dana liječenja, regresija hemangioma uočena je u 88,5% slučajeva, a nakon 1 mjeseca - u 98,7%. Prije liječenja, ulceracija hemangioma pojavila se u 14 pacijenata, a povukla se nakon 2 mjeseca liječenja propranololom. Blage nuspojave propranolola uočene su u 15,4% slučajeva, a ponovni rast hemangioma nakon prestanka liječenja - u 35,9%.

A. Zvulunov i sur. izvijestili su o rezultatima liječenja propranololom (2,1 mg/kg/dan, raspon od 1,5 do 3 mg/kg/dan, tijekom 1-8 mjeseci, prosječno 3,6 mjeseci) kod 42 pedijatrijska pacijenta (dob od 7 do 12 mjeseci) s hemangiomima u postproliferativnoj fazi. Vizualni indeks skale hemangioma smanjio se sa 6,8 na 2,6 kao rezultat liječenja (p < 0,001). Prije liječenja, vrijednost ovog indeksa smanjivala se za 0,4% mjesečno, a tijekom liječenja propranololom - za 0,9% (p < 0,001). Nuspojave su bile blage i uočene su kod 4 pacijenta: 2 su imala prolazne poremećaje spavanja, 1 je imao prolaznu dispneju, a 1 je imao pospanost. Ni u jednom slučaju nije bilo potrebno prekinuti liječenje propranololom. Na temelju ovih rezultata, autori donose razuman zaključak da propranolol ima jedinstvenu učinkovitost u liječenju hemangioma te se može preporučiti kao lijek prve linije za liječenje infantilnog hemangioma ne samo u proliferativnoj već i u postproliferativnoj fazi.

Dakle, prema literaturi, rezultati korištenja propranolola kod infantilnog hemangioma tijekom 3 godine ukazuju na očite prednosti ovog lijeka u odnosu na prethodno korišteni prednizolon, interferon i vinkristin:

• zaustavljanje ne samo rasta, već i smanjenje veličine tumora sa 100% rezultatom;
• prvi znakovi poboljšanja (promjena boje i gustoće tumora) već prvog dana liječenja;
• značajno smanjenje prirodnog tijeka infantilnog hemangioma;
• mogućnost prekida uzimanja glukokortikoida;
• kraće trajanje liječenja;
• rijetki i izlječivi recidivi;
• manje i blaže nuspojave;
• jeftinost lijeka;
• višesmjerni mehanizam djelovanja.

Razmotrimo detaljnije mehanizam djelovanja propranolola. Propranolol uzrokuje vazokonstrikciju hemangioma. Kao što je poznato, reguliran je raznim endogenim čimbenicima, među kojima ključnu ulogu igra medijator autonomnog živčanog sustava, adrenalin, koji je sposoban izazvati vazokonstrikciju aktiviranjem beta1-adrenoreceptora ili vazodilataciju aktiviranjem beta2-adrenoreceptora. Ovisno o parcijalnom tlaku kisika i ugljikovog dioksida, vaskularni tonus se u skladu s tim povećava ili smanjuje. Osim toga, ovaj tonus reguliraju i drugi medijatori koji ili sužavaju krvne žile (endotelin-1, angiotenzin II, vazopresin) ili ih šire (prostaciklin, dušikov oksid, dopamin).

Vazodilatacijski učinak adrenalina, uzrokovan aktivacijom beta2-adrenoreceptora, posredovan je kaskadom biokemijskog prijenosa signala. Beta2-receptori aktivirani adrenalinom međusobno djeluju s Gs-proteinom u endotelnim stanicama. Ovaj trimerni protein koji veže GTP, nakon interakcije s receptorom, razgrađuje se na α-podjedinicu, koja se aktivira zamjenom GDP-a za GTP, i β-γ-podjedinicu (može imati vlastitu aktivnost), α-podjedinicu, koja međusobno djeluje s membranskim enzimom adenilat ciklazom. Adenilat ciklaza katalizira pretvorbu ATP-a u ciklički adenozin monofosfat (cAMP), koji djeluje kao sekundarni glasnik i aktivira protein kinazu A (cAMP-ovisna A-kinaza). Zatim, aktivirane katalitičke podjedinice A-kinaze fosforiliraju različite proteine koji su njezini supstrati. U ovom slučaju, fosfatna skupina se prenosi s ATP-a na specifični aminokiselinski ostatak (seri ili treonin). U endotelnim stanicama, aktivirana A-kinaza stimulira NO sintazu, što dovodi do povećanja stvaranja i oslobađanja NO. NO zatim difundira u stanice glatkih mišića, gdje aktivira topljivu gvanilat ciklazu, koja katalizira stvaranje cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Potonji aktivira protein kinazu G, koja inducira vaskularnu relaksaciju fosforilacijom miozina.

Propranolol inhibira vazodilatacijski učinak adrenalina blokiranjem beta2-adrenoreceptora. Kao rezultat vazokonstrikcije, protok krvi u tumor se smanjuje, boja tumora i njegova napetost se mijenjaju (postaje mekši) 1-3 dana nakon početka liječenja.

1. Vazodilatacija. Kontrola vaskularnog tonusa, beta-adrenergički agonist uzrokuje vazodilataciju putem oslobađanja NO. Nasuprot tome, beta-adrenergički antagonisti poput propranolola uzrokuju vazokonstrikciju (inhibicijom sinteze i oslobađanja NO).
2. Angiogeneza. Beta-adrenergički agonisti stimuliraju sintezu proangiogenih faktora (faktora rasta (VEGF i bFGF) i matriksnih metaloproteinaza (MMP-2 i MMP-9)) i aktiviraju proangiogene kaskade (ERK/MAPK), što je popraćeno povećanom angiogenezom. Propranolol smanjuje razinu proangiogenih proteina i inhibira ERK/MAPK kaskadu, što je popraćeno smanjenjem angiogeneze.
3. Apoptoza. Beta-adrenergički agonisti inhibiraju apoptozu putem src. Nasuprot tome, beta-blokatori induciraju apoptozu.

Propranolol također smanjuje ekspresiju VEGF-a. U proliferativnoj fazi hemangioma povećava se stvaranje kolagenaze IV, proangiogenih faktora: faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) i, u manjoj mjeri, faktora rasta fibroblasta. Tijekom involucije hemangioma, njihovo stvaranje se smanjuje. Tkivni inhibitor metaloproteinaze (TIMP) eksprimira se samo u fazi involucije hemangioma. Pod hipoksijom, ekspresija VEGF-a se povećava zbog povećane transkripcije faktora inducibilnog hipoksijom HIF-la: nedostatak kisika dovodi do povećanja unutarstanične koncentracije HIF-la u njegovom aktivnom obliku. HIF-la inducira transkripciju gena VEGF, što rezultira povećanom proliferacijom obližnjih endotelnih stanica i lučenjem proteaza (metaloproteinaza), koje su potrebne za reorganizaciju izvanstaničnog matriksa, koordinaciju diferencijacije vaskularnih stanica (endotelne stanice, stanice glatkih mišića, periciti) i angiogenezu. Novostvorene žile povećavaju isporuku kisika, što dovodi do smanjenja razine aktivnog oblika HIF-la i naknadne ekspresije VEGF-a. Stoga postoje fiziološki mehanizmi koji reguliraju angiogenezu promjenama parcijalnog tlaka kisika.

Važno je napomenuti da ekspresiju VEGF-a ne kontrolira samo parcijalni tlak kisika (putem HIF-la), već i adrenergička stimulacija. Pokazalo se da epinefrin i norepinefrin mogu inducirati ekspresiju VEGF-a. Src je medijator protein kinaze A, koja pripada obitelji citoplazmatskih tirozin kinaza uključenih u kaskadu prijenosa signala izvanstanične signalno ovisne kinaze (ERK)/mitogenom stimulirane protein kinaze (MAPK). ERK i MAPK su serin/treonin kinaze koje fosforiliraju nuklearne transkripcijske faktore koji reguliraju ekspresiju mnogih gena uključenih u kontrolu proliferacije. Sam VEGF ima proangiogene učinke, barem djelomično zbog aktivacije ERK/MAPK kaskade. Dakle, stimulacija beta2-adrenergičkih receptora može aktivirati proliferaciju endotelnih stanica putem dva različita mehanizma: pojačanom regulacijom ERK/MAPK signalnog puta (vjerojatno putem src, koji nije povezan sa staničnim receptorom) i indukcijom oslobađanja VEGF-a, koji sam po sebi može aktivirati ERK/MAPK kaskadu. Stoga beta-blokatori poput propranolola, smanjenjem ekspresije VEGF-a, inhibiraju angiogenezu. S obzirom na to da je oštećena proliferacija endotelnih stanica od ključne važnosti u patogenezi hemangioma, sposobnost beta-blokatora da potisnu aktivnost VEGF-a može objasniti njihov izražen učinak na proliferaciju hemangioma. Zanimljivo je da je sličan učinak pronađen i kod kortikosteroida, koji se još uvijek koriste za liječenje hemangioma.

Druga značajka beta-blokatora je njihov učinak na aktivnost matriks metaloproteinaza (MMP), koje su topljive i membranski vezane proteinaze koje kataliziraju razgradnju i transformaciju proteina izvanstanične matrice. Oni igraju ključnu ulogu u fiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su proliferacija, migracija i adhezija stanica, embriogeneza, cijeljenje rana i procesi angiogeneze uključeni u rast i metastaze tumora. U fiziološkim uvjetima, aktivnost MMP-a regulirana je na različitim razinama: transkripcija, aktivacija neaktivnih prekursora (cimogena), interakcija s komponentama izvanstanične matrice i inhibicija endogenim inhibitorima poput TIMP-a.

Djeca s hemangiomima u proliferativnoj fazi imaju povišene razine izoenzima MMP-2 i MMP-9 u uzorcima krvi i tkiva. MMP-9 je uključen u migraciju endotelnih stanica i tubulogenezu (početna faza angiogeneze). Pokazalo se da inhibicija MMP-9 usporava angiogenezu u ljudskim mikrovaskularnim endotelnim stanicama.

Postoje dokazi da je ekspresija MMP-9 i MMP-2 regulirana beta-adrenergičkim receptorima. Povećanje ekspresije MMP-2 i MMP-9 uzrokovano agonistima (epinefrin i norepinefrin) inhibirano je propranololom. Smanjenje ekspresije MMP-9 propranololom dovodi do inhibicije tubulogeneze endotelnih stanica, što je mehanizam antiangiogenog učinka propranolola.

Apoptotičke procese regulira niz kappaza, prokapsaza i proteina iz obitelji B-staničnog limfoma 2 (bcl-2). U proliferativnoj fazi u hemangiomima se opaža niska razina apoptoze. Međutim, u fazi involucije učestalost apoptoze povećava se 5 puta, a paralelno se smanjuje i ekspresija bcl-2 proteina, koji inhibira apoptozu. Blokada beta-adrenergičkih receptora propranololom može izazvati apoptozu u raznim stanicama: u endotelnim ili stanicama raka gušterače. Zanimljivo je da beta1-selektivni blokator metoprolol ima značajno manje izražen apoptotski učinak, a beta2-selektivni blokator butoksamin jače inducira apoptozu od propranolola. Stoga bi indukcija apoptoze mogla biti još jedan mogući mehanizam terapijskog učinka propranolola na infantilne hemangiome.

Uz sve prednosti propranolola, on, kao i svaki lijek, nije bez nedostataka - nuspojava. To su dobro poznata bradikardija, hipotenzija, AV blok, bronhospazam (obično kod djece s atopijom), Raynaudov sindrom i rijetko - kožno-alergijske reakcije.

Ako su takve abnormalnosti prisutne u početku, to je kontraindikacija za primjenu propranolola. Stoga je potreban pažljiv odabir pacijenata prije početka terapije ovim lijekom. Primjenu beta-blokatora treba izbjegavati tijekom prvog tjedna života, kada novorođenčad postupno postižu optimalan unos mlijeka, a šanse za razvoj spontane hipoglikemije su visoke. Većina dojenčadi s hemangiomima koja primaju liječenje starija je i ima odgovarajuću prehranu.

Propranolol se koristi kod male djece za različite indikacije (hipertenzija, kongenitalne srčane mane, supraventrikularna tahikardija, sindrom dugog QT intervala, tireotoksikoza) u dozi do 8 mg/kg/dan. Komplikacije poput hipotenzije, sinusne bradikardije i hipoglikemije uočene su tijekom liječenja hemangioma propranololom i nisu bile od ozbiljnog kliničkog značaja, ali su ukazivale na potrebu pažljivog promatranja i praćenja sve dojenčadi s hemangiomima liječenim propranololom. Moguće nuspojave propranolola imaju mnogo manji klinički značaj u usporedbi s ozbiljnom nuspojavom (spastična diplegija) prethodno korištenih antiangiogenih lijekova poput interferona-a. Nuspojave svojstvene terapiji kortikosteroidima također su dobro poznate.

Predloženi režim doziranja propranolola - 2-3 mg/kg u 2-3 doze - ne uzima u obzir individualne karakteristike pacijenata. Stupanj biotransformacije propranolola značajno varira među pacijentima, te se stoga, pri propisivanju iste doze lijeka, koncentracije mogu međusobno razlikovati 10-20 puta. To je zbog činjenice da se propranolol metabolizira sudjelovanjem izoenzima citokroma B-450 CYP2D6, koji ima genetski polimorfizam. Cijela populacija je podijeljena na spore, brze i normalne metabolizatore. Mutacija u genu CYP2D6 može rezultirati odsutnošću sinteze ovog enzima, sintezom defektnog proteina koji nema aktivnost ili ima smanjenu aktivnost. Prevalencija sporih metabolizatora među različitim etničkim skupinama uvelike varira. Poznato je da u europskoj populaciji, uključujući Ruse, čine 5-10%.

Klinički značaj sporog metabolizma je u pojačavanju učinka propranolola propisanog u normalnim terapijskim dozama i mnogo češćem i ranijem (zbog smanjenog klirensa) razvoju nuspojava poput hipotenzije, bradikardije, atrioventrikularnog bloka i bronhospazma.

Ekstenzivni metabolizatori CYP2D6 su nositelji mutiranog alela koji je duplikat gena CYP2D6.

U takvih bolesnika treba očekivati smanjenje terapijskog učinka zbog ubrzane biotransformacije i eliminacije lijeka, pa im propranolol treba propisati u povećanoj dozi od 3 mg/kg ili češće - 4 puta dnevno.

Međutim, čak i uz normalnu razinu metabolizma propranolola, njegova dugotrajna primjena dovodi do smanjenja biotransformacije lijeka, što je popraćeno povećanjem razdoblja njegove polueliminacije. Sukladno tome, učestalost primjene lijeka treba smanjiti ili dozu smanjiti na 1/4-1/2 početne. Stoga bi bilo preporučljivo odrediti početnu aktivnost CYP2D6 kod pacijenata s infantilnim hemangiomom prije propisivanja propranolola, što će omogućiti identifikaciju skupina osoba sa sporim, brzim i normalnim metabolizmom propranolola kako bi se odabrao režim doziranja prikladan za određenog pacijenta s ciljem optimizacije doze propranolola i njegovog terapijskog učinka. Istodobno, ako je nemoguće odrediti izoenzime citokroma P450, liječenje propranololom može se započeti početnom dozom od 1 mg/kg s učestalošću primjene 2 puta dnevno, a u nedostatku značajne promjene u otkucajima srca, krvnom tlaku ili bilo kojim drugim nuspojavama, može se povećati na preporučenu razinu od 2 mg/kg 3 puta dnevno.

Uzimajući u obzir navedeno, autori predlažu sljedeću taktiku za praćenje pacijenata kojima je propisan propranolol.

U prvih 6 sati nakon primjene propranolola, krvni tlak i puls se prate svaki sat. Ako nema nuspojava, dijete se pušta na kućno liječenje, a zatim se pregledava nakon 10 dana, a zatim jednom mjesečno - radi procjene podnošljivosti lijeka. Istovremeno se mjeri krvni tlak i puls, težina (radi prilagodbe doze). Ako je moguće, ultrazvučno mjerenje tumora provodi se 60. dana liječenja. Pri svakom posjetu tumor se fotografira. Za mjerenje tumora može se koristiti i obična mjerna traka.

Klinička ispitivanja upotrebe propranolola za liječenje infantilnog hemangioma provedena su u Ruskoj dječjoj kliničkoj bolnici (Moskva).

Cilj istraživanja je utvrditi indikacije, razviti režime liječenja, pratiti terapiju lijekovima i kriterije za učinkovitost u liječenju infantilnog hemangioma blokatorima angiogeneze.

Odabrani su pacijenti s infantilnim hemangiomom u proliferativnom stadiju (45 pacijenata od 2 mjeseca do 1,5 godine). U studiju nisu uključeni pacijenti s kontraindikacijama za primjenu beta-blokatora.

Svim pacijentima uključenim u studiju propisan je propranolol tijekom 6 mjeseci. Početna doza bila je 1 mg/kg/dan. U slučaju blage regresije tumora, doza je povećana na 3 mg/kg/dan ili je dodatno propisan prednizolon, a kod pacijenata starijih od 1 godine provedena je endovaskularna okluzija.

Prije tretmana proveden je detaljan opis lokalnog stanja i fotografiranje. Nakon što je terapija propisana, lokalno stanje procijenjivano je svakodnevno tijekom 7 dana, a zatim jednom mjesečno.

Kako bi se utvrdila sigurnost terapije, pacijentima je prije propisanog liječenja učinjena elektrokardiografija s procjenom srčane frekvencije i atrioventrikularne provodljivosti. Tijekom prvih 7 dana srčana frekvencija je mjerena svakodnevno, a sedmog dana elektrokardiografija je provedena (zatim - mjesečno). U pacijenata starijih od 10 godina praćen je i krvni tlak te je procijenjena vanjska respiratorna funkcija.

U slučaju bradikardije, atrioventrikularnih blokova II-III stupnja, arterijske hipotenzije i bronhoopstrukcije, terapija je prekinuta.

Rezultati su procijenjeni prestankom rasta i smanjenjem veličine hemangioma, smanjenjem njegove gustoće i svjetline boje, kao i zacjeljivanjem trofičkih poremećaja na površini tumora i odsutnošću negativne kliničke dinamike.

Šestomjesečno liječenje završeno je kod 10 pacijenata, liječenje je prekinuto kod 6 pacijenata zbog nuspojava, a liječenje je nastavljeno kod 29 pacijenata. Svi koji su završili liječenje pokazali su potpunu regresiju hemangioma, ali troje pacijenata je zahtijevalo povećanje doze propranolola, a jedan pacijent je podvrgnut endovaskularnoj okluziji. Kod onih koji su nastavili liječenje, hemangiomi su u različitim fazama regresije, ali brzina regresije varira. Kod 11 pacijenata ona je nedovoljna, što je zahtijevalo prilagodbu liječenja: povećanje doze propranolola (10 pacijenata), dodavanje drugih metoda liječenja, uključujući primjenu kortikosteroida (3 pacijenta) i endovaskularnu okluziju (5 pacijenata).

Naše studije pokazuju da je propranolol dovoljno učinkovit i siguran za liječenje infantilnog hemangioma te da se može koristiti kao lijek prve linije. Izražen terapijski učinak propranolola na rast hemangioma može biti posljedica tri molekularna mehanizma: vazokonstrikcije, inhibicije angiogeneze i indukcije apoptoze. Svi oni mogu biti uključeni u sve faze liječenja: ranu (promjena boje površine hemangioma), srednju (prestanak rasta hemangioma) i kasnu (regresija tumora). Apoptoza ne rezultira uvijek potpunom regresijom hemangioma, a njegov rast se može nastaviti nakon prekida liječenja propranololom. Liječenje treba nastaviti sve dok se ne završi proliferativna faza hemangioma. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razvio optimalni protokol doziranja za svakog pacijenta.

Prof. Yu. A. Polyaev, prof. SS Postnikov, dr. sc. DAA Mylnikov, dr. sc. DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nove mogućnosti u liječenju infantilnih hemangioma propranololom // Praktična medicina. 8 (64) prosinac 2012. / Svezak 1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]