Uobičajeni varijabilni imunološki nedostatak: simptomi, dijagnoza, liječenje

Uobičajena varijabilna imunodeficijencija (CVID) je heterogena skupina bolesti karakteriziranih defektom u sintezi antitijela. Prevalencija CVID-a varira od 1:25 000 do 1:200 000, s jednakim omjerom spolova.

Patogeneza uobičajene varijabilne imunodeficijencije

Molekularni defekt većine pacijenata nije poznat, a ova skupina vjerojatno kombinira nekoliko entiteta. Većina slučajeva CVID-a je sporadična, ali su uočene obiteljske varijante, kao i slučajevi uobičajenog varijabilnog imunodeficijencije i selektivnog IgA deficita u istoj obitelji, što sugerira da bi ove dvije bolesti mogle biti alelne varijante jedne genske mutacije.

Brojni pokušaji pronalaska genetske osnove zajedničke varijabilne imunodeficijencije doveli su do identifikacije prvog defekta u ovoj skupini, mutacije u genu inducibilne kostimulatorne molekule (ICOS) smještene na dugom kraku kromosoma 2. ICOS eksprimiraju aktivirani T limfociti, a njegova interakcija s ligandom na B limfocitima neophodna je za kasnu diferencijaciju B-stanica i stvaranje memorijskih B-stanica. Do danas je opisano devet pacijenata s ovom mutacijom.

Nedavno je kod 17 pacijenata s CVID-om (od 181 pregledanog) pronađena mutacija u genu TNFRSF13B koji kodira transmembranski aktivator i modulator kalcija (TACI). TACI eksprimiraju B limfociti i važan je za njihovu interakciju s makrofagima i dendritičkim stanicama.

Trenutno stručnjaci WHO-a klasificiraju uobičajenu varijabilnu imunodeficijenciju kao skupinu imunodeficijencija s predominantnim poremećajem proizvodnje antitijela, međutim, otkriveno je mnogo podataka koji ukazuju na oštećenje T-limfocita. Dakle, smanjenje proizvodnje imunoglobulina vjerojatno je povezano s poremećajem regulacije njihove sinteze od strane T-stanica, odnosno CVID je u većoj mjeri kombinirana imunodeficijencija,

Laboratorijske promjene

U pravilu, kod uobičajenog varijabilnog imunodeficijenta smanjene su koncentracije tri glavne klase imunoglobulina; moguće je smanjiti samo dvije, na primjer, IgA i IgG ili čak jedan IgG. Svi pacijenti imaju kršenje stvaranja specifičnih antitijela,

Broj B-limfocita kod većine pacijenata nije promijenjen, ali često imaju nezreli fenotip s ograničenim hipermutacijama, kao i smanjenje broja memorijskih B stanica.

Mnogi pacijenti imaju T-limfopeniju, abnormalni omjer CD4/CD8 (zbog smanjenja CD4+ i povećanja CD8+) i ograničen repertoar T-limfocita. Proliferacija limfocita i proizvodnja IL-2 pod utjecajem nespecifičnih i, posebno, specifičnih mitogena značajno su narušene kod pacijenata s CVID-om. Postoje dokazi o smanjenju ekspresije liganda CD40 aktiviranim T stanicama i defektima u prijenosu signala putem kostimulatornih molekula CD40-CD40L i CD28-B7, što uzrokuje narušenu diferencijaciju B-stanica kod nekih pacijenata s uobičajenim varijabilnim imunodeficijencijom.

Značajnu ulogu u razvoju kaskade staničnih poremećaja kod varijabilne imunodeficijencije igra defekt u makrofagnoj vezi, u obliku povećanja broja monocita koji sadrže unutarstanični IL-12, što je povezano s povećanjem broja IFN-γ-pozitivnih T stanica. Ova neravnoteža pomiče imunološki odgovor na Th1 tip, a također objašnjava nemogućnost T stanica kod varijabilne imunodeficijencije da formiraju antigen-specifične memorijske stanice te sklonost pacijenata razvoju kronične upale i granulomatoznih komplikacija.

Osim toga, postoje dokazi o poremećenom sazrijevanju i diferencijaciji dendritičnih stanica, što rezultira oštećenom prezentacijom antigena potrebnom za učinkovito funkcioniranje T limfocita.

Simptomi uobičajene varijabilne imunodeficijencije

Prvi simptomi varijabilne imunodeficijencije mogu se pojaviti u bilo kojoj dobi, obično se varijabilna imunodeficijencija dijagnosticira u dobi od 20-40 godina. Kod djece se varijabilna imunodeficijencija često javlja u adolescenciji, ali nije isključena pojava prvih simptoma u ranoj dobi, kao što je slučaj s agamaglobulinemijom.

Spektar kliničkih manifestacija na temelju kojih se može posumnjati na uobičajenu varijabilnu imunodeficijenciju vrlo je širok: kod nekih pacijenata prve kliničke manifestacije su ponovljene pneumonije, kod drugih - trombocitopenična purpura, autoimuna hemolitička anemija ili kolitis.

Infektivne komplikacije varijabilne imunodeficijencije uglavnom su predstavljene bakterijskim lezijama dišnih i gastrointestinalnih putova, gnojnim meningitisom i giardijazom. Pneumonija je jedna od najčešćih manifestacija varijabilne imunodeficijencije. Često su popraćene stvaranjem bronhiektazija ili sklonošću kroniziranju. Osim banalnih bakterijskih infekcija, mogu se razviti i oportunističke infekcije poput pneumocistne pneumonije.

Pacijenti s CVID-om skloni su razvoju gnojnog artritisa uzrokovanog mikoplazmama i ureaplazmama. Septički artritis se često razvija kod pacijenata s CVID-om koji već boluju od reumatoidnog artritisa. Opisan je slučaj septičkog artritisa na pozadini generalizirane infekcije Penirittium marneffe, čije se liječenje kombinacijom antifungalne i nadomjesne terapije pokazalo učinkovitim.

Virusni hepatitis (osobito hepatitis C) je težak (ponekad i fatalan) kod općeg varijabilnog imunodeficijencije, s izraženim kliničkim i laboratorijskim abnormalnostima, te brzo dovodi do komplikacija u obliku kroničnog aktivnog hepatitisa i može se ponoviti čak i nakon transplantacije jetre. Kod CVID-a, infekcija Herpes simplexom je česta i može biti teška.

Pacijenti s CVID-om, kao i s drugim oblicima humoralnih defekata, vrlo su osjetljivi na enteroviruse. Enterovirusni encefalomijelitis je izuzetno težak i predstavlja ozbiljnu prijetnju životu; mogući su enterovirusni poliomijelitis i bolesti slične dermatomiozitisu, lezije kože i sluznice.

I drugi virusi mogu uzrokovati ozbiljne bolesti. Na primjer, parvovirus B19 može uzrokovati eritroidnu aplaziju.

Osim infektivnih plućnih lezija, kod pacijenata s CVID-om opisani su i nekazeitni granulomi, koji imaju mnogo zajedničkog sa sarkoidozom. Aseptični nekazeitni i kazeitni granulomi mogu se pojaviti u plućima, koži, jetri i slezeni. Uzrok granulomatozne upale koja se javlja u raznim organima pacijenata s uobičajenim varijabilnim imunodeficijencijom vjerojatno je kršenje T-stanične regulacije aktivacije makrofaga.

Autoimune manifestacije su teške i mogu odrediti prognozu. Ponekad su autoimuni poremećaji prve kliničke manifestacije CVID-a: artritis, nespecifični ulcerozni kolitis i Crohnova bolest, sklerozirajući kolangitis, malapsorpcija i enteropatija, sistemski eritematozni lupus, nefritis, miozitis, autoimuna bolest pluća u obliku limfoidnog intersticijskog pneumonitisa, neutropenija, trombocitopenična purpura, hemolitička anemija, perniciozna anemija, totalna alopecija, retinalni vaskulitis. Jedan pacijent može razviti nekoliko autoimunih sindroma odjednom, na primjer: artritis, alopeciju i citopeniju ili sistemski eritematozni lupus, a kasnije - enteropatiju i nefritis.

Gastroenterološka patologija zauzima značajno mjesto među simptomima uobičajenog varijabilnog imunodeficijencije. U 25% slučajeva uobičajenog varijabilnog imunodeficijencije otkrivaju se gastroenterološki poremećaji u obliku ulceroznog kolitisa, proktitisa i Crohnove bolesti, nodularne limfoidne hiperplazije crijeva, malapsorpcije, giardijaze, enteropatije s gubitkom proteina, sindroma sličnog sprueu, kampilobakterioze i drugih rjeđih sindroma. Uz infektivne, značajnu ulogu svakako igraju i autoimuni mehanizmi razvoja gastroenteroloških lezija.

Pacijenti s CVID-om imaju značajno povećanu učestalost malignih neoplazmi, sarkoidnim granuloma i nemaligne limfoproliferacije. Kod općeg varijabilnog imunodeficijenta često se otkriva ne samo povećanje perifernih već i intratorakalnih limfnih čvorova. Prilikom analize učestalosti malignih neoplazmi, različiti tumori otkriveni su u 15% slučajeva. Dokazana je povećana učestalost ne-Hodgkinovih limfoma i adenokarcinoma želuca; susreću se i Hodgkinovi limfomi, rak crijeva, rak dojke, rak prostate i rak jajnika.

Dijagnoza uobičajene varijabilne imunodeficijencije

Budući da potvrdne molekularno-genetske studije nisu dostupne u većini slučajeva uobičajene varijabilne imunodeficijencije, posebno je važno isključiti druge uzroke hipogamaglobulinemije.

Na temelju kriterija Europskog društva za proučavanje imunodeficijencija (ESID), dijagnoza uobičajene varijabilne imunodeficijencije vrlo je vjerojatna uz značajno smanjenje (više od 2 SD od medijana) dva ili tri glavna imunoglobulinska izotipa (IgA, IgG, IgM) kod osoba oba spola u kombinaciji s jednom od sljedećih značajki:

• pojava imunodeficijencije u dobi starijoj od 2 godine;
• odsutnost izohemaglutinina i/ili slab odgovor na cjepiva;
• moraju se isključiti drugi dobro poznati uzroci agamaglobulinemije.

Liječenje uobičajene varijabilne imunodeficijencije

Kao i kod drugih humoralnih defekata, osnova liječenja varijabilne imunodeficijencije uobičajenog imunodeficijenta je nadomjesna terapija imunoglobulinima. Međutim, u većini slučajeva ona ne sprječava sve zarazne probleme te stoga mnogim pacijentima treba profilaktička antibakterijska terapija. Kortikosteroidi se koriste u liječenju granulomatozne bolesti. U liječenju autoimune i tumorske patologije koriste se protokoli primjereni bolesti. Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica kod varijabilne imunodeficijencije uobičajenog imunodeficijenta se ne provodi.

Prognoza

Prilikom provođenja nadomjesne i antibakterijske terapije, prosječna dob smrti kod pacijenata s uobičajenim varijabilnim imunodeficijencijom, prema jednoj studiji, iznosi 42 godine. Glavni uzroci smrti su tumori i kronične bolesti pluća.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]