Oralni lijekovi za snižavanje šećera

Oralni hipoglikemijski lijekovi podijeljeni su u dvije skupine na temelju kemijskog sastava i mehanizma djelovanja na tijelo: sulfonamidi i bigvanidi.

Oralni hipoglikemijski sulfanilamidni lijekovi (SP) su derivati sulfonilureje koji se međusobno razlikuju po vrsti dodatnih spojeva uvedenih u glavnu strukturu. Karakteristike derivata sulfonilureje koji se koriste u medicinskoj praksi navedene su u tablici.

Mehanizam hipoglikemijskog djelovanja sulfonamida povezan je sa stimulacijom endogene sekrecije inzulina, supresijom proizvodnje glukagona i smanjenjem ulaska glukoze iz jetre u krvotok, kao i s povećanjem osjetljivosti tkiva ovisnih o inzulinu na endogeni inzulin zbog stimulacije vezanja receptora na njega ili povećanja njegovog postreceptorskog mehanizma djelovanja. Postoje dokazi da je uz istodobnu primjenu nekoliko sulfonamida učinak na jedan ili drugi od navedenih patogenetskih čimbenika učinkovitiji. To objašnjava upotrebu kombinacije različitih sulfonamida u kliničkoj praksi. Većina sulfonamida metabolizira se u jetri (osim klorpropamida) i izlučuje se putem bubrega. Produljenje hipoglikemijskog učinka svojstveno nekim sulfonamidima posljedica je ili dodatnog hipoglikemijskog učinka njihovih metabolita (acetoheksamid) ili vezanja na proteine plazme (klorpropamid). Pripravci koji djeluju 6-8 sati brzo se metaboliziraju u tijelu. Fundamentalno novi pripravci sulfanilamida su gliklazid i glurenorm. Gliklazid, osim učinka snižavanja šećera, ima i angioprotektivni učinak, određen smanjenjem nakupljanja fibrina u aorti, smanjenjem agregacije trombocita i eritrocita, kao i presorskim učinkom kateholamina na periferne žile, što doprinosi poboljšanju mikrocirkulacije. Pripravak se metabolizira u jetri i izlučuje bubrezima. Glurenorm se razlikuje od svih pripravaka sulfanilamida po tome što se 95% izlučuje crijevima, a samo 5% bubrezima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Karakteristike sulfanilamidnih lijekova

Ime		Sadržaj lijeka u 1 tableti, g	Maksimalna dnevna doza, g	Trajanje djelovanja, h	Zemlja podrijetla
Međunarodni	Komercijalno
Lijekovi prve generacije
Tolbutamid	Butamid, orabet	0,5	3.0	6-12	Latvija, Njemačka
Karbutamid	Bukarban, oranil	0,5	3.0	6-12	Mađarska, Njemačka
Klorpropamid	Klorpropamid, apoklorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Poljska, Kanada
Lijekovi druge i treće generacije
Glibenklamid	Antibet, dianti, apogliburid, genglib, gilemal, glibamid, glibenklamid Teva Glibenklamid	0,0025-0,005; 0,025-0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Indija, Kanada, Mađarska, Izrael, Rusija, Estonija, Austrija, Njemačka, Hrvatska
Glipizid	Glukoben Daonil, Maninil Euglukon Antidijabetici Glybenez Glipizid Minidijabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slovenija, Belgija, Italija, Češka, SAD, Francuska
Gliklazid	Glucotrol XL Diabeton Medoklazid Predian, Glioral Gliklazid, Diabrezid	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Francuska, Cipar, Jugoslavija, Belgija, SAD
Glikvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Njemačka
Glimipirid	Amaryl	Od 0,001 do 0,006	0,008	16-24	Njemačka
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Danska

Novi lijek repaglinid (Novonorm) karakterizira brza apsorpcija i kratko razdoblje hipoglikemijskog djelovanja (1-1,5 sati), što omogućuje njegovu primjenu prije svakog obroka kako bi se uklonila postalimentarna hiperglikemija. Treba napomenuti da male doze lijeka imaju izražen terapijski učinak kod početnih blagih oblika šećerne bolesti. Pacijentima s dugotrajnom šećernom bolešću umjerene težine potrebno je značajno povećanje dnevne doze ili kombinacija s drugim sulfanilamidnim lijekovima.

Sulfanilamidni pripravci, kao što je ranije navedeno, koriste se u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa II, ali samo u slučajevima kada dijetoterapija nije dovoljno učinkovita. Propisivanje sulfanilamidnih pripravaka pacijentima ovog kontingenta obično uzrokuje smanjenje glikemije i povećanje tolerancije ugljikohidrata. Liječenje treba započeti minimalnim dozama, povećavajući ih pod kontrolom glikemijskog profila. Ako odabrani sulfanilamidni pripravak nije dovoljno učinkovit, može se zamijeniti drugim ili se može propisati kompleks sulfanilamidnih pripravaka, uključujući 2 ili 3 ljekovite tvari. S obzirom na angioprotektivni učinak gliklazida (diamikron, predian, dijabeton), preporučljivo ga je uključiti kao jednu od komponenti u skup sulfanilamidnih pripravaka. Sulfanilamid dugog djelovanja, posebno klorpropamid, treba propisivati s oprezom kod nefropatije stadija I te kod starijih i senilnih bolesnika zbog nemogućnosti njegovog nakupljanja i posljedične pojave hipoglikemijskih stanja. U prisutnosti dijabetičke nefropatije, glurenorm se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji s inzulinom, bez obzira na njezin stadij.

Dugotrajno liječenje sulfanilamidnim lijekovima (više od 5 godina) uzrokuje smanjenu osjetljivost na njih (rezistenciju) kod 25-40% pacijenata, što je uzrokovano smanjenim vezanjem sulfanilamidnog lijeka na receptore tkiva osjetljivih na inzulin, poremećajem postreceptorskog mehanizma ili smanjenom aktivnošću B-stanica gušterače. Destruktivni proces u B-stanicama, praćen smanjenjem lučenja endogenog inzulina, najčešće ima autoimuno podrijetlo i otkriva se kod 10-20% pacijenata. Studije sadržaja C-peptida u krvi 30 odraslih pacijenata koji su nakon nekoliko godina liječenja sulfanilamidnim lijekom prebačeni na inzulin otkrile su značajno smanjenje razine C-peptida kod 10% pacijenata. U drugim slučajevima, njegov sadržaj odgovarao je normi ili je premašivao, što je omogućilo ponovno propisivanje oralnih hipoglikemijskih lijekova pacijentima. U mnogim slučajevima, rezistencija na sulfanilamidni lijek nestaje nakon 1-2 mjeseca liječenja inzulinom, a osjetljivost na sulfanilamidni lijek se potpuno obnavlja. Međutim, u nekim slučajevima, posebno nakon hepatitisa, na pozadini teške hiperlipidemije, unatoč visokoj razini C-peptida, nije moguće kompenzirati tijek dijabetesa melitusa bez upotrebe inzulinskih lijekova. Doza sulfanilamida ne smije prelaziti 3-4 tablete dnevno u 2 doze (za klorpropamid - ne više od 2 tablete), budući da povećanje njihove doze, bez poboljšanja hipoglikemijskog učinka, samo povećava rizik od nuspojava lijekova. Prije svega, neželjeni učinak sulfanilamida izražava se u pojavi hipoglikemijskih stanja s predoziranjem lijekom ili na pozadini nepravovremenog unosa hrane u kombinaciji s tjelesnom aktivnošću ili konzumacijom alkohola; s kombiniranom primjenom sulfanilamida s određenim lijekovima koji pojačavaju njihov hipoglikemijski učinak (salicilna kiselina, fenilbutazol, PAS, etionamid, sulfafenol). Primjena sulfanilamidnih lijekova može rezultirati i alergijskim ili toksičnim reakcijama (svrbež kože, urtikarija, Quinckeov edem, leukopenija, granulocitopenija, trombocitopenija, hipokromna anemija), rjeđe - dispeptičkim pojavama (mučnina, bol u epigastričnom području, povraćanje). Ponekad postoji poremećaj funkcije jetre u obliku žutice uzrokovane kolestazom. Na pozadini primjene klorpropamida vjerojatno je zadržavanje tekućine kao rezultat pojačavanja učinka antidiuretskog hormona. Apsolutne kontraindikacije za primjenu sulfonamidnih lijekova su ketoacidoza, trudnoća, porod, dojenje, dijabetička nefropatija (osim glurenorma), bolesti krvi praćene leukopenijom i trombocitopenijom, abdominalna kirurgija, akutna bolest jetre.

Velike doze sulfonamidnih lijekova i njihova ponovljena upotreba tijekom dana doprinose sekundarnoj rezistenciji na njih.

Uklanjanje postalementarne hiperglikemije. Unatoč dostupnosti velikog skupa sulfanilamidnih lijekova koji se koriste u liječenju dijabetesa melitusa, većina pacijenata doživljava postalementarnu hiperglikemiju, koja se javlja 1-2 sata nakon jela, što sprječava dobru kompenzaciju dijabetesa melitusa.

Za uklanjanje postalimentarne hiperglikemije koristi se nekoliko metoda:

1. uzimanje lijeka Novonorm;
2. uzimanje drugih sulfonamidnih lijekova 1 sat prije obroka kako bi se stvorila dovoljno visoka koncentracija lijeka koja se vremenski podudara s porastom šećera u krvi;
3. uzimanje akarboze (Glucobay) ili guarema prije obroka, koji blokiraju apsorpciju glukoze u crijevima;
4. upotreba hrane bogate vlaknima (uključujući mekinje).

Bigvanidi su derivati gvanidina:

1. dimetilbigvanidi (glukofag, metformin, gliformin, diformin);
2. butilbigvanidi (adebit, silubin, buformin).

Trajanje djelovanja ovih tvari je 6-8 sati, a retardiranih oblika - 10-12 sati. Karakteristike različitih bigvanidnih pripravaka prikazane su u tablici.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Karakteristike bigvanida

Ime		Sadržaj lijeka u 1 tableti, mg	Maksimalna dnevna doza, mg	Trajanje djelovanja, h	Zemlja podrijetla
Međunarodni	Komercijalno
Metformin Buformin	Gliformin Glikon, metformin Glukofag, metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Debitna kartica Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Rusija Francuska, Njemačka, Kanada, Poljska, SAD Mađarska Njemačka

Njihov hipoglikemijski učinak posljedica je povećanog iskorištavanja glukoze u mišićnom tkivu pojačavanjem anaerobne glikolize u prisutnosti endogenog ili egzogenog inzulina. Za razliku od sulfonamida, bigvanidi ne stimuliraju lučenje inzulina, ali imaju sposobnost inhibirati njegov učinak na razini receptora i postreceptora. Osim toga, njihov mehanizam djelovanja povezan je s inhibicijom glukoneogeneze i oslobađanja glukoze iz jetre te, dijelom, sa smanjenjem apsorpcije glukoze u crijevima. Povećana anaerobna glikoliza uzrokuje prekomjerno nakupljanje mliječne kiseline, koja je krajnji produkt glikolize, u krvi i tkivima. Smanjenje aktivnosti piruvat dehidrogenaze smanjuje brzinu pretvorbe mliječne kiseline u piruvinsku kiselinu i metabolizam potonje u Krebsovom ciklusu. To dovodi do nakupljanja mliječne kiseline i pomicanja pH vrijednosti na kiselu stranu, što zauzvrat uzrokuje ili pogoršava hipoksiju tkiva. Skupina lijekova butil bigvanida ima nižu sposobnost izazivanja laktične acidoze. Metformin i njegovi analozi praktički ne uzrokuju nakupljanje mliječne kiseline. Bigvanidi, osim hipoglikemijskog učinka, imaju anorektički (potiču gubitak težine do 4 kg godišnje), hipolipidemijski i fibrinolitički učinak. Liječenje započinje malim dozama, po potrebi ih povećavajući ovisno o glikemijskim i glukozurijskim pokazateljima. Bigvanidi se često kombiniraju s raznim sulfonamidskim lijekovima ako potonji nisu dovoljni. Indikacija za primjenu bigvanida je dijabetes melitus tipa II u kombinaciji s pretilošću. S obzirom na mogućnost laktične acidoze, treba ih koristiti s oprezom kod pacijenata s istodobnim promjenama na jetri, miokardu, plućima i drugim organima, budući da su te bolesti povezane s povećanjem koncentracije mliječne kiseline u krvi čak i bez upotrebe bigvanida. U svim slučajevima preporučljivo je koristiti omjer laktata/piruvata prije propisivanja bigvanida pacijentima sa šećernom bolešću u prisutnosti patologije unutarnjih organa i započeti liječenje samo ako norme ovog pokazatelja nisu prekoračene (12:1). Klinička ispitivanja metformina i njegovog domaćeg analoga, gliformina, provedena na Odjelu za endokrinologiju Ruske medicinske akademije za poslijediplomsko obrazovanje (RMAPO) pokazala su da se ne događa nakupljanje mliječne kiseline u krvi i povećanje omjera laktata/piruvata kod pacijenata sa šećernom bolešću. Pri primjeni lijekova adebitne skupine, kao i pri liječenju samo sulfonamidima (kod pacijenata s istodobnim bolestima unutarnjih organa), neki su pokazali tendenciju povećanja omjera laktata/piruvata, što je eliminirano dodavanjem dipromonija, metaboličkog lijeka koji potiče aktivaciju piruvat dehidrogenaze, u dozama od 0,08-0,12 g/dan. Apsolutne kontraindikacije za primjenu bigvanida uključuju ketoacidozu, trudnoću, dojenje, akutne upalne bolesti, kirurške intervencije, nefropatiju II-III stadija,kronične bolesti praćene hipoksijom tkiva. Nuspojava bigvanida izražava se u laktacidozi, alergijskim kožnim reakcijama, dispeptičkim pojavama (mučnina, nelagoda u trbuhu i obilni proljev), pogoršanju dijabetičke polineuropatije (zbog smanjene apsorpcije vitamina B12 u tankom crijevu). Hipoglikemijske reakcije se javljaju rijetko.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]