Parkinsonova bolest - liječenje

Parkinsonova bolest može se liječiti nadoknadom ili kompenzacijom nedostatka dopamina u mozgu. U ranim fazama, uz redovitu upotrebu agonista dopaminskih receptora ili prekursora dopamina levodope (L-DOPA), moguće je gotovo potpuno uklanjanje simptoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptomatsko liječenje Parkinsonove bolesti

Trenutno se za liječenje Parkinsonove bolesti koriste i standardni pripravci levodope i pripravci s produljenim oslobađanjem, koji se razlikuju po brzini otapanja u želucu. Otvaranje pilorične valvule otvara put lijeku da uđe u tanko crijevo, gdje se apsorbira. Apsorpciju levodope u krv osigurava poseban transportni sustav za neutralne i aromatske aminokiseline. U tom smislu, hrana bogata proteinima može ometati apsorpciju levodope iz crijeva. Levodopa također prevladava krvno-moždanu barijeru uz pomoć posebnog transportnog sustava. Dakle, neutralne aminokiseline ne samo u tankom crijevu, već i u krvi usporavaju nakupljanje levodope u mozgu.

U ranim stadijima Parkinsonove bolesti, terapijski odgovor na levodopu malo ovisi o brzini isporuke levodope u mozak, budući da se dopamin nastao iz prethodno primijenjene levodope akumulira u preostalim dopaminergičkim završetcima i oslobađa se po potrebi. U kasnijoj fazi pacijenti razvijaju fluktuacije, pri čemu se stanje pacijenata poboljšava na početku doze, a simptomi se ponovno povećavaju do kraja njezina djelovanja (fenomen "iscrpljenosti na kraju doze"). Promjena učinka levodope u kasnoj fazi očito je povezana s progresivnim gubitkom presinaptičkih dopaminergičnih završetaka. U ranoj fazi Parkinsonove bolesti, preostali dopaminergički završetci vjerojatno su dovoljni za akumulaciju potrebne količine dopamina i njegovo oslobađanje u skladu s potrebama neurona. Kako bolest napreduje, dopaminergički završeci postaju premalo i nisu u stanju osigurati akumulaciju dopamina. Stoga klinički učinak odražava samo neposredno djelovanje levodope. Fenomen "end-of-dose wear-off" karakterizira smanjenje trajanja učinka pojedinačne doze, zbog čega učinak prethodne doze ne traje do početka sljedeće doze. Tijekom vremena, prijelazi iz relativno povoljnog stanja u stanje nepokretnosti postaju sve nagliji i iznenadniji (fenomen "on-off"). Kako bolest napreduje, sinaptička razina dopamina sve više ovisi o trenutnoj razini levodope u mozgu, a time i o fluktuacijama razine levodope i aminokiselina u krvi. Dakle, pogoršanje stanja ("off") događa se na pozadini nedovoljne koncentracije lijeka u krvi, a poboljšanje ("on") - na pozadini adekvatne ili prekomjerne razine lijeka u krvi. Kao rezultat toga, fluktuacije postaju sve izraženije. Razvoj diskinezije ukazuje na relativno predoziranje levodopom, što se može dogoditi zbog činjenice da mali broj preživjelih završetaka ne može se nositi sa zadatkom uklanjanja viška dopamina iz sinaptičke pukotine. Povećanje osjetljivosti postsinaptičkih receptora na dopamin i promjena funkcionalnog stanja postsinaptičkih strijatalnih neurona također mogu igrati određenu ulogu.

Liječenje levodopom povećava bioraspoloživost dopamina u mozgu. Budući da se dopamin metabolizira putem MAO, to može biti popraćeno povećanim stvaranjem slobodnih radikala. Neki sugeriraju da slobodni radikali mogu ubrzati napredovanje bolesti, ali ne postoje klinički dokazi za ovaj fenomen. Neki stručnjaci smatraju da trenutak propisivanja levodope treba odgoditi što je dulje moguće kako bi se smanjio mogući štetni učinak slobodnih radikala. Dok drugi, naprotiv, preporučuju što raniju primjenu levodope kako bi se smanjila invalidnost i smrtnost. Trenutno se provode prospektivne kontrolirane studije kako bi se riješio ovaj problem.

Dopaminski D1 i D2 receptori igraju ključnu ulogu u Parkinsonovoj bolesti. Postizanje optimalnog antiparkinsoničkog učinka očito zahtijeva istovremenu stimulaciju obje vrste receptora. Međutim, većina trenutno korištenih agonista dopaminskih receptora - bromokriptin, pergolid, ropinirol, pramipeksol - djeluju prvenstveno na D1 receptore. Iako svi ovi lijekovi mogu biti učinkoviti kao monoterapija u ranoj Parkinsonovoj bolesti, neki podaci upućuju na to da je za postizanje maksimalnog učinka potrebna i određena stimulacija D1 receptora.

Iako agonisti dopaminskih D receptora pogoršavaju diskinezije koje su se već razvile pod utjecajem levodope, nisu zabilježene diskinezije ili fenomen "on-off" kod pacijenata koji primaju samo agonist dopaminskih receptora. Je li stimulacija D1 receptora neophodna za razvoj diskinezija ostaje nejasno. Moguće je da kod pacijenata koji podnose monoterapiju agonistom D2 receptora bolest jednostavno još nije dostigla stadij u kojem se razvijaju diskinezije. Istodobno, prospektivne kontrolirane studije provedene posljednjih godina pokazale su da je započinjanjem liječenja agonistom dopaminskih receptora, a zatim dodavanjem lijeka levodope ako je potrebno, moguće odgoditi razvoj fluktuacija i diskinezija.

Rijetko, pacijenti gube odgovor na levodopu. Mehanizam razvoja rezistencije na levodopu ostaje nejasan, budući da se levodopa može pretvoriti u dopamin izvan dopaminergičnih završetaka. Češće je liječenje ograničeno ozbiljnim nuspojavama levodope.

Lijekovi koji pojačavaju oslobađanje dopamina, blokiraju njegovu ponovnu pohranu ili blokiraju njegov metabolizam također mogu biti korisni kod Parkinsonove bolesti. U nekim slučajevima koriste se čak i amfetamini. Triciklički antidepresivi korisni su kao adjuvantna terapija. Inhibitori monoaminooksidaze B i katehol-O-metiltransferaze koriste se za pojačavanje ili produljenje djelovanja levodope, posebno kod pacijenata u uznapredovalom stadiju s fluktuacijama.

Ciljanje drugih (nedopaminergičkih) neurotransmiterskih sustava također može biti učinkovito kod Parkinsonove bolesti. Dugi niz godina antagonisti muskarinskih kolinergičkih receptora bili su glavni oslonac liječenja Parkinsonizma, a lijekovi poput triteksifenidila i benzotropina najčešće su korišteni antiparkinsonici. Primjena ovih lijekova obično je ograničena njihovim nuspojavama (konfuzija, suha usta, zadržavanje urina), koje su posebno česte kod starijih osoba.

Poboljšanje GABAergičkog prijenosa benzodiazepinima može biti korisno kod pacijenata koji doživljavaju napade panike povezane s "prestankom djelovanja na kraju doze" ili "isključivanjem". Drugi pristup koji se trenutno razvija su antagonisti glutamatnih receptora. Budući da je glutamat neurotransmiter u kortikostrijatalnim, kortikosubtalamičkim i subtalamofugalnim putovima, antagonisti glutamatnih receptora mogu smanjiti neke simptome parkinsonizma smanjenjem hiperaktivnosti u tim krugovima. Među trenutno korištenim lijekovima, amantadin ima sposobnost blokiranja NMDA receptora. Iako je njegova učinkovitost ograničena kada se koristi u početnoj fazi, nedavne studije su pokazale da može smanjiti težinu diskinezija kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću u kasnoj fazi.

Preventivno liječenje Parkinsonove bolesti

Preventivna (neuroprotektivna) terapija ima za cilj zaustaviti ili usporiti daljnji gubitak dopaminergičnih neurona i njihovih završetaka u bolesnika s klinički evidentnom Parkinsonovom bolešću ili njezinom predkliničkom fazom. Eksperimentalno je razvijeno nekoliko kliničkih pristupa. Jedan je uključivao blokiranje MAO, budući da se pretpostavljalo da je taj enzim sposoban pretvoriti egzogene spojeve u toksične metabolite. Drugi pristup imao je za cilj smanjenje sadržaja slobodnih radikala u mozgu, a treći ograničavanje potencijalne ekscitotoksičnosti izazvane glutamatom blokiranjem NMDA receptora. Ispitivanja selegilina, selektivnog inhibitora MAO tipa B, i alfa-tokoferola, antioksidansa koji neutralizira slobodne radikale, nisu potvrdila njihovu sposobnost usporavanja napredovanja bolesti. Trenutno se testiraju drugi antioksidativni lijekovi, budući da vitamin E ne prodire dovoljno dobro u mozak.

Usporavanje gubitka dopaminergičnih terminala preventivnom terapijom omogućit će značajno produljenje vremena tijekom kojeg pacijent dobro reagira na simptomatsku terapiju. Posljednjih godina, metode funkcionalnog neuroimaginga (PET, SPECT) pokazale su da je stopa gubitka dopaminergičnih terminalnih markera u striatumu niža kod agonista dopaminskih receptora (npr. ropinirola ili pramipeksola) nego kod levodope, ali potrebna su dodatna istraživanja kako bi se potvrdio ovaj nalaz i utvrdio njegov klinički značaj.