Parkinsonova bolest: liječenje

Parkinsonova bolest može se liječiti zamjenom ili zamjenom nedostatka dopamina u mozgu. U ranoj fazi s redovitim unosom dopaminskih receptorskih agonista ili dopaminskog prekursora levodope (L-DOPA) moguće je gotovo potpuno uklanjanje simptoma.

[1], [2], [3], [4], [5]

Simptomatsko liječenje Parkinsonove bolesti

Trenutno, za liječenje Parkinsonove bolesti koriste se i standardni pripravci levodopa i lijekovi s produljenim oslobađanjem, koji se razlikuju po stopi otapanja u želucu. Otvaranje vratničkoga ventila otvara put da lijek uđe u tankog crijeva u kojem se apsorbira. Apsorpcija levodope u krv osigurava poseban transportni sustav za neutralne i aromatske aminokiseline. U tom smislu, hrana bogata proteinima, može otežati apsorbiranje levodope iz crijeva. Krvno-moždanu barijeru levodope također prevladava poseban transportni sustav. Dakle, neutralne aminokiseline ne samo u tankom crijevu već iu krvi usporavaju akumulaciju levodope u mozgu.

U ranoj fazi Parkinsonove bolesti terapijskog odgovora na levodope malo ovisi o brzini dolaska levodope u mozgu kao dopamin, formirana od ranije primio levodope, ona se akumulira u preživjelim dopaminergičnih terminala i raspoređuje prema potrebi. U kasnijoj fazi pacijenata u razvoju oscilacija (kolebanja) na početku ove akcije doza poboljšava stanje bolesnika, a do kraja važenja simptoma povećati ponovno (fenomen „kraj doze iscrpljivanja akcije”). Promjena učinka levodope u kasnoj fazi čini se povezana s progresivnim gubitkom presinaptičkih dopaminergičkih završetaka. U ranoj fazi Parkinsonove bolesti, preostali dopaminergički završetak vjerojatno je dovoljan da akumulira potrebnu količinu dopamina i izolira ga u skladu s potrebama neurona. Kako bolest napreduje, dopaminergični završetci postaju premali i ne mogu osigurati akumulaciju dopamina. Stoga klinički učinak odražava samo neposredno djelovanje levodope. Fenomen „kraj doze iscrpljivanja akcije” karakterizira smanjenje trajanja učinka jedne doze, kao posljedica učinka prethodne doze nije pohranjen do početka sljedeće doze. S vremenom se prijelazi iz relativno uspješnog stanja u stanje nepokretnosti postaju naglo i iznenadni (fenomen "on-off"). Kako bolest napreduje sinaptičkih razina dopamina sve više ovisiti o trenutnim razine dopamina u mozgu, a time i nivo levodope u krvi i amino oscilacija. Dakle, pogoršanje ( „off”) pojavljuje se na nedovoljne koncentracije lijeka u krvi i poboljšanje ( „On”) - na pozadini adekvatne ili prekomjerne razine lijeka u krvi. Kao rezultat toga, fluktuacije postaju izraženije. Razvoj diskinezije pokazuje relativnu predoziranja levodope koja bi mogla nastati s obzirom na činjenicu da je mali broj preživjelih završetaka ne mogu nositi sa zadatkom uklanjanja prekomjerne količine dopamina iz sinaptičke pukotine. Određena uloga može također povećati osjetljivost postsinaptičkih receptora na dopamin i promjenu funkcionalnog stanja postsinaptičkih striatonskih neurona.

Liječenje levodopom povećava bioraspoloživost dopamina u mozgu. Budući da MAO metabolizira dopamin, može ga pratiti povećano stvaranje slobodnih radikala. Neki sugeriraju da slobodni radikali mogu ubrzati napredovanje bolesti, ali ne postoji klinička potvrda ove pojave. Nekoliko stručnjaka smatra da bi se vrijeme imenovanja levodope trebalo odgoditi za maksimalno moguće vrijeme kako bi se smanjili mogući štetni učinci slobodnih radikala. Dok drugi preporučuju, naprotiv, ubrizgavaju levodopa što je brže moguće kako bi se smanjila invalidnost i smrtnost. Trenutačno se provode potencijalni kontrolirani pokusi za rješavanje ovog problema.

Dopamin Dl i D2 receptori igraju ključnu ulogu u Parkinsonovoj bolesti. Postizanje optimalnog antiparkinsonskog učinka, čini se, zahtijeva simultanu stimulaciju obje vrste receptora. Međutim, većina trenutno korištenih agonista dopaminskih receptora - bromokriptina, pergolida, ropinirola, pramipeksola - prvenstveno djeluju na Dl receptore. Iako svi ovi lijekovi mogu biti učinkoviti kao monoterapija u ranoj fazi Parkinsonove bolesti, prema nekim izvorima, potrebna je i neka stimulacija Dl receptora kako bi se postigao maksimalni učinak.

Dok agonisti dopamina D-receptor poveća diskinezije u slučajevima gdje su razvile pod utjecajem levodope, u bolesnika samo uzimanje agonista dopamina, diskinezije nisu izvijestili o razvoju ili fenomen „on-off”. Bez obzira je li stimulacija Dl receptora neophodna za razvoj diskinezija ostaje nejasna. Moguće je da u bolesnika koji toleriraju monoterapiju sa agonistom D2-receptora, bolest jednostavno nije postigla stupanj u kojem nastaju diskinezije. U isto vrijeme, budući kontrolirana studija provedena u posljednjih nekoliko godina pokazali su da od početka liječenja s agonistima dopamina receptora, a zatim pričvrstiti ako je potrebno levodope droge, može odgoditi početak promjena i diskinezije.

Ponekad pacijenti gube svoju reakciju na levodopa. Mehanizam razvoja otpornosti na levodopa ostaje nejasan, budući da se levodopa može pretvoriti u dopamin i izvan dopaminergičkih završetaka. Češće je liječenje ograničeno na ozbiljne nuspojave levodope.

Lijekovi koji povećavaju oslobađanje dopamina, blokiraju njihov ponovni unos ili njegov metabolizam mogu također biti korisni u Parkinsonovoj bolesti. U nekim slučajevima, čak se koriste amfetamine. Kao pomoćna terapija korisni su triciklički antidepresivi. Inhibitori monoamin oksidaze B i katehol-O-metiltransferaze koriste se za poboljšanje ili produljenje djelovanja levodope, posebno u kasnoj fazi kod bolesnika s fluktuacijama.

Izloženost drugim (izvrsnim odd-umjerenim) neurotransmiterskim sustavima također može imati učinak u Parkinsonovu bolest. Već dugi niz godina, muskarinskih antagonista su primarni način liječenja Parkinsonove bolesti, te lijekovi kao što su triteksifenidil i benzotropin, bili su najčešće korištene sredstva protiv Parkinsonove. Korištenje tih lijekova obično je ograničeno na njihove nuspojave (zbunjenost, suha usta, zadržavanje mokraće), koji su posebno česti u starijih osoba.

Jačanje GABAergičnog mjenjačem s benzodiazepina može biti korisna u bolesnika koji su izloženi napadima panike na pozadini „iscrpljenja kraja akcije doza” ili „Off”. Trenutačno se razvija drugi pristup, zasnovan na upotrebi antagonista receptora glutamata. Od glutamata - neurotransmiter u kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh načine, antagonisti glutamat receptora može smanjiti neke od simptoma Parkinsonove bolesti, slabi hiperaktivnost tim krugovima. Od trenutno korištenih lijekova, sposobnost blokiranja NMDA receptora posjeduje amantadin. Iako je u početku djelotvorna, njegova učinkovitost je ograničena, kao što su nedavne studije pokazale, može smanjiti težinu diskinezije u bolesnika u kasnoj fazi Parkinsonove bolesti.

Preventivno liječenje Parkinsonove bolesti

Preventivna (neuroprotektivna) terapija ima za cilj zaustaviti ili usporiti daljnju smrt dopaminergičkih neurona i njihovih završetaka u bolesnika s klinički očitom Parkinsonovom bolesti ili njezinom predkliničkom stadijom. Nekoliko kliničkih pristupa eksperimentalno je razvijeno. Jedan od njih je predvidio blokadu MAO, jer je pretpostavljeno da ovaj enzim može pretvoriti egzogene spojeve u toksične metabolite. Drugi pristup je bio cilj da se smanji sadržaj slobodnih radikala u mozgu, treći - na potencijalne ekscitotoksičnosti ograničenja indutsiruemoi glutamata blokiranjem NMDA-receptora. Testovi selegilin, selektivni inhibitor tipa MAO B, i alfa-tokoferol, antioksidans tvari, neutralizira slobodne radikale koji nisu potvrdili njihove sposobnosti da usporiti napredovanje bolesti. Trenutno se ispituju drugi antioksidativni lijekovi, budući da vitamin E ne prodire dovoljno dobro u mozak.

Usporavanje gubitka dopaminergičkih terminala koriste preventivne terapije omogućava značajno produljenje vremena u kojem je pacijent dobro reagira na simptomatsko liječenje. Posljednjih godina, koristeći metode funkcionalne slike mozga (PET, SPECT) pokazala je da kod pacijenata koji primaju agoniste receptora dopamina (kao što je ropinirol ili pramipeksol), brzina gubitka dopaminergičkih terminala biljega u striatumu niža nego u terapiji s levodopa, već dodatne studije su potrebne za potvrditi taj zaključak i utvrditi njezin klinički značaj.