Patogeneza nasljedne sferocitoze (Minkowski-Schoffarova bolest)

Primarni defekt kod nasljedne sferocitoze je nestabilnost membrane eritrocita zbog disfunkcije ili nedostatka proteina skeleta eritrocita. Najčešći defekt je spektrin i/ili ankirin, ali mogu nedostajati i drugi proteini skeleta: protein trake 3, protein trake 4.2. Deficijencija spektrina je česta (75-90%). Težina bolesti, kao i stupanj sferocitoze (procijenjen osmotskom rezistencijom i morfometrijom eritrocita) ovise o stupnju nedostatka spektrina. Homozigotni pacijenti s razinama spektrina do 30-50% normalne razvijaju tešku hemolitičku anemiju, često ovisnu o transfuziji. Deficijencija ankirina opažena je kod približno 50% djece čiji su roditelji zdravi. Rizik od razvoja bolesti kod druge djece je manji od 5%.

U bolesnika s nasljednom mikrosferocitozom utvrđen je genetski određen defekt proteina membrane eritrocita (spektrina i ankirina): ili nedostatak ili poremećaj funkcionalnih svojstava tih proteina. Utvrđeni su sljedeći defekti proteina stanične membrane:

1. Nedostatak spektrina - stupanj anemije i težina sferocitoze izravno koreliraju sa stupnjem nedostatka spektrina. Većina pacijenata ima blagi nedostatak spektrina - 75-90% norme. Pacijenti s razinama spektrina od 30-50% norme imaju tešku hemolitičku anemiju i ovisni su o transfuzijama krvi.
2. Funkcionalni nedostatak spektrina - nedostatak sposobnosti vezanja na protein 4.1 (sinteza nestabilnog spektrina).
3. Nedostatak segmenta 3.
4. Nedostatak proteina 4,2 (rijetko).
5. Nedostatak ankirina (proteina 2.1) - nalazi se kod 50% djece s nasljednom sferocitozom čiji su roditelji zdravi.

Abnormalni protein eritrocitne membrane uzrokuje poremećaj transporta kationa - propusnost membrane za natrijeve ione naglo se povećava, što doprinosi povećanju intenziteta glikolize i povećanju metabolizma lipida, promjeni volumena stanica i formiranju sferocitne faze. Mjesto deformacije i smrti eritrocita je slezena. Sferocit u formiranju doživljava mehaničke poteškoće pri kretanju na razini slezene, budući da su, za razliku od normalnih eritrocita, sferociti manje elastični, što komplicira njihovu dekonfiguraciju pri prelasku iz intersinusnih prostora slezene u sinuse. Izgubivši elastičnost i sposobnost deformacije, sferociti se zaglavljuju u intersinusnim prostorima, gdje se za njih stvaraju nepovoljni metabolički uvjeti (smanjena koncentracija glukoze i kolesterola), što doprinosi još većem oštećenju membrane, povećanju sferičnosti stanice i konačnom formiranju mikrosferocita. Ponovljenim prolaskom kroz intersinusne prostore slezene, sekvestracija membrane doseže takvu razinu da eritrociti umiru, uništavaju se i apsorbiraju ih fagociti slezene, sudjelujući u fragmentaciji eritrocita. Fagocitna hiperaktivnost slezene, pak, uzrokuje progresivnu hiperplaziju organa i daljnje povećanje njegove fagocitne aktivnosti. Nakon splenektomije, proces se zaustavlja, unatoč činjenici da biokemijske i morfološke promjene ostaju.

Kao posljedica nedostatka skeletnih proteina, razvijaju se sljedeći poremećaji:

• gubitak membranskih lipida;
• smanjenje omjera površine stanice i njezina volumena (gubitak površine);
• promjena oblika crvenih krvnih stanica (sferocitoza);
• ubrzanje ulaska natrija u stanicu i njegovog izlaska iz stanice, što uzrokuje dehidraciju stanica;
• brzo iskorištavanje ATP-a s povećanom glikolizom;
• uništavanje nezrelih oblika crvenih krvnih stanica;
• sekvestracija eritrocita u sustavu fagocitnih makrofaga slezene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]