Nasljedna sferocitoza (Minkowski-Schoffarova bolest)

Nasljedna sferocitoza (Minkowski-Chauffardova bolest) je hemolitička anemija koja se temelji na strukturnim ili funkcionalnim poremećajima membranskih proteina, a javlja se s unutarstaničnom hemolizom.

Njemački terapeut O. Minkowski (1900.) prvi je opisao obiteljsku hemolitičku anemiju; MA Chauffard (1907.), francuski terapeut, otkrio je smanjenje otpornosti eritrocita i s tim povezano povećanje hemolize kod pacijenata.

Bolest je raširena, s incidencijom 1:5000 u populaciji. Prenosi se autosomno dominantno; oko 25% slučajeva su sporadični, uzrokovani pojavom nove mutacije.

Češća je među stanovnicima sjeverne Europe, gdje je prevalencija bolesti 1 na 5000 stanovnika.

Autosomno dominantno nasljeđivanje javlja se u otprilike 75% slučajeva. Težina anemije i stupanj sferocitoze mogu varirati među članovima obitelji. U 25% slučajeva nema obiteljske anamneze. Kod nekih pacijenata promjene laboratorijskih parametara su minimalne, što ukazuje na autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja, dok su drugi slučajevi rezultat spontanih mutacija.

Kako se razvija Minkowski-Chauffardova bolest?

Povezano s nasljednim defektom eritrocitne membrane u obliku nedostatka određenih strukturnih proteina (spektrina, ankirina, aktina). Ovi proteini služe za održavanje bikonkavnog oblika eritrocita i istovremeno im omogućuju deformaciju pri prolasku kroz uske kapilare. Postoji izolirani djelomični nedostatak spektrina, kombinirani nedostatak spektrina i ankirina (30-60% slučajeva), djelomični nedostatak proteina band 3 (15-40% slučajeva), nedostatak proteina 4.2 i drugih, manje značajnih proteina. Nedostatak ovih proteina dovodi do destabilizacije lipidne strukture eritrocitne membrane, a funkcioniranje natrij-kalijeve pumpe membrane je poremećeno. Povećava se propusnost eritrocita za natrijeve ione. Ulazeći u stanicu, natrij sa sobom povlači vodu. Bubrenjem eritrocit dobiva sferni oblik - energetski najpovoljniji. U tom slučaju smanjuje se u promjeru, ali mu se debljina povećava. Takav eritrocit, zbog promijenjene strukture membrane, nije sposoban za transformaciju pri prolasku kroz male intersinusoidne prostore slezene, gdje je smanjena koncentracija glukoze i kolesterola, što doprinosi još većem oticanju eritrocita. Ovaj prolaz prati odvajanje lipidnih struktura. Eritrocit postaje sve defektniji i manji. Makrofagi slezene takav eritrocit percipiraju kao stran, zarobljen i uništen. Dakle, dolazi do unutarstanične hemolize. Životni vijek eritrocita se naglo smanjuje (na 12-14 dana) zbog njihovog jakog trošenja, budući da je potrebno više energije za uklanjanje natrijevih iona iz stanice, koji u stanicu ulaze u višku. Povećava se kompenzacijska eritrocitoze u koštanoj srži. Kao rezultat hemolize, količina indirektnog bilirubina u krvi se povećava, ali nema naglog povećanja, budući da jetra značajno povećava svoju funkcionalnu aktivnost: povećava stvaranje izravnog bilirubina, zbog čega se povećava njegova koncentracija u žuči i sadržaj u žučnim kanalima. U tom slučaju, bilirubinski kamenci se često formiraju u žučnom mjehuru i kanalima - razvija se kolelitijaza. Kao posljedica toga može se pojaviti mehanička žutica: povećava se količina stercobilinogena i sadržaj urobilina. Nakon 10. godine života, žučni kamenci se nalaze kod polovice pacijenata koji nisu podvrgnuti splenektomiji.

Patogeneza nasljedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolest)

Simptomi Minkowski-Chauffardove bolesti

Težina i raznolikost kliničke slike određeni su vrstom strukturnog proteina koji nedostaje u membrani eritrocita (nedostatak α-lanca spektrina nasljeđuje se autosomno dominantno i blag je, dok nedostatak beta-lanca uzrokuje tešku bolest nasljeđenu autosomno recesivnim putem). U polovici slučajeva nasljedna sferocitoza manifestira se već u neonatalnom razdoblju, oponašajući sliku hemolitičke bolesti novorođenčeta ili produljenu konjugacijsku hiperbilirubinemiju. Klinička slika hemolitičke krize sastoji se od trijade simptoma: bljedilo, žutica, splenomegalija. Krize mogu biti izazvane zaraznim bolestima, uzimanjem niza lijekova, ali mogu biti i spontane. U interkriznom razdoblju pacijenti se ne žale, ali im je povećana slezena uvijek palpabilna. Što je bolest teža, to su izraženije određene fendtipske značajke, naime: toranj lubanje, gotičko nepce, širok nosni most, veliki razmaci između zuba. Ove promjene u koštanom tkivu povezane su s kompenzacijskom hiperplazijom koštane srži (eritroidnog klice) i, kao posljedicu toga, osteoporozom ravnih kostiju. Ovisno o težini nasljedne sferocitoze, stupanj izraženosti kliničkih simptoma može varirati. Ponekad žutica može biti jedini simptom zbog kojeg se pacijent obraća liječniku. Upravo na te osobe odnosi se poznati izraz M. A. Chauffarda: "Više žute nego bolesne." Uz tipične klasične znakove bolesti, postoje i oblici nasljedne sferocitoze, kada hemolitička anemija može biti toliko dobro kompenzirana da pacijent sazna za bolest tek nakon odgovarajućeg pregleda.

Simptomi nasljedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolest)

Komplikacije Minkowski-Chauffardove bolesti

Najčešća komplikacija nasljedne sferocitoze je razvoj kolelitijaze zbog poremećaja metabolizma bilirubina. Često se razvoj mehaničke žutice kod kolelitijaze zamijeni za hemolitičku krizu. U prisutnosti kamenaca u žučnom mjehuru, kolecistektomija je indicirana zajedno sa splenektomijom. Izvođenje samo kolecistektomije nije prikladno, jer će kontinuirana hemoliza prije ili kasnije dovesti do stvaranja kamenaca u žučnim kanalima.

Nastanak trofičkih ulkusa je prilično rijetka komplikacija koja se javlja kod djece. Ulkusi nastaju zbog uništavanja crvenih krvnih stanica, što rezultira trombozom krvnih žila i razvojem ishemije.

Vrlo rijetko se javljaju takozvane aregenerativne ili aplastične krize, kada povećanu hemolizu ne prati pojačana eritropoeza nekoliko dana. Kao rezultat toga, retikulociti nestaju iz krvi, anemija se brzo povećava, a razina indirektnog bilirubina pada. Trenutno se vodeća etiološka uloga u ovoj komplikaciji pripisuje parvovirusu (B 19).

[ 1 ]

Kako prepoznati nasljednu sferocitozu?

Dijagnoza ove bolesti je prilično jednostavna. Sljedeći znakovi čine dijagnozu nasljedne sferocitoze nedvojbenom: žutica, deformacija lubanje lica, povećana slezena, sferocitoza eritrocita, njihova smanjena osmotska otpornost, visoka retikulocitoza. Temeljito prikupljanje anamneze igra veliku ulogu u postavljanju ispravne dijagnoze. U pravilu, slični simptomi mogu se naći kod jednog od roditelja pacijenta, iako njihova težina može biti različita (na primjer, periodična žutica bjeloočnice). U rijetkim slučajevima, roditelji su potpuno zdravi. Dijagnostičke poteškoće često su posljedica kolelitijaze, koja obično prati nasljednu mikrosferocitozu (zbog stvaranja bilirubinskih kamenaca u kanalima i žučnom mjehuru). Neizravna bilirubinemija, karakteristična za hemolizu, zamjenjuje se izravnom bilirubinemijom kod kolelitijaze - javlja se mehanička žutica. Bol u području žučnog mjehura, određeno povećanje jetre česti su znakovi kod nasljedne mikrosferocitoze. Često se dugi niz godina pogrešno smatra da pacijenti imaju bolest žučnih putova ili jetre. Jedan od razloga za pogrešnu dijagnozu u ovom slučaju je nedostatak informacija o retikulocitima.

Laboratorijska dijagnostika uključuje niz studija.

Klinički test krvi - određuje se normokromna hiperregenerativna anemija, mikrosferocitoza eritrocita. Tijekom krize može se javiti neutrofilna leukocitoza s pomakom ulijevo. Karakteristično je povećanje ESR-a.

Biokemijska analiza krvi otkriva porast indirektnog bilirubina, serumskog željeza i LDH.

Potrebno je proučavati osmotsku rezistenciju eritrocita u otopinama natrijevog klorida različitih koncentracija. Kod nasljedne sferocitoze primjećuje se smanjenje minimalne osmotske rezistencije, kada hemoliza najmanje rezistentnih eritrocita počinje već pri koncentraciji natrijevog klorida od 0,6-0,7% (norma je 0,44-0,48%). Maksimalna rezistencija može se povećati (norma je 0,28-0,3%). Među pacijentima s nasljednom sferocitozom postoje osobe koje, unatoč očitim promjenama u morfologiji eritrocita, u normalnim uvjetima imaju normalnu osmotsku rezistenciju eritrocita. U tim slučajevima potrebno ju je proučavati nakon prethodne 24-satne inkubacije eritrocita.

Morfološke značajke eritrocita kod nasljedne sferocitoze uključuju sferični oblik (sferociti), smanjenje promjera (prosječni promjer eritrocita je <6,4 μm) i povećanje debljine (2,5-3 μm s normom od 1,9-2,1 μm) uz obično normalan prosječni volumen eritrocita. U tom smislu, u većini stanica nije vidljivo središnje prosvjetljenje, budući da se eritrocit mijenja iz bikonkavnog u sferični.

Sadržaj hemoglobina u eritrocitima ostaje unutar fiziološke norme ili nešto viši. Indeks boje je blizu 1,0. Price-Jonesova eritrocitometrijska krivulja je rastegnuta, pomaknuta ulijevo.

Punkcija koštane srži nije obavezna. Izvodi se samo u nejasnim slučajevima. Mijelogram bi trebao pokazati kompenzacijsku iritaciju eritroidne hematopoetske linije.

Za provođenje diferencijalne dijagnostike s imunološkim hemolitičkim anemijama potrebno je provesti Coombsov test. Kod nasljedne sferocitoze on je negativan.

Elektroforeza proteina membrane eritrocita u kombinaciji s kvantitativnim određivanjem proteina omogućuje definitivnu i pouzdanu potvrdu dijagnoze nasljedne sferocitoze.

Diferencijalna dijagnoza

Sferocitoza eritrocita i drugi znakovi hemolize (žutica, povećana slezena, retikulocitoza) također se nalaze kod autoimunih hemolitičkih anemija. Međutim, za razliku od nasljedne mikrosferocitoze, potonje nemaju promjene na kostima lubanje niti znakove nasljedne mikrosferocitoze ni kod jednog roditelja; pri prvim kliničkim manifestacijama autoimune hemolize nema značajnog povećanja slezene niti boli u žučnom mjehuru, ali anizocitoza i poikilocitoza eritrocita su izraženije nego kod mikrosferocitoze. U sumnjivim slučajevima potrebno je provesti Coombsov test, koji je pozitivan (izravni test) u većini slučajeva autoimune hemolitičke anemije, a negativan kod nasljedne mikrosferocitoze.

Dijagnoza nasljedne sferocitoze (Minkowski-Chauffardova bolest)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liječenje Minkowski-Chauffardove bolesti

Liječenje tijekom hemolitičke krize sastoji se od nadomjesne terapije eritrocitima kada hemoglobin padne ispod 70 g/l. U nekim slučajevima potrebna je infuzijska terapija u svrhu detoksikacije. Kod visokih razina bilirubina indicirano je liječenje albuminom. Tijekom razdoblja bez krize treba provoditi liječenje koleretičkim lijekovima. U slučaju teškog tijeka bolesti u kombinaciji sa zakašnjenjem u fizičkom razvoju, praćenim čestim krizama koje zahtijevaju stalnu nadomjesnu terapiju, indicirana je splenektomija. Osim toga, indikacija za splenektomiju je razvoj hipersplenizma. Splenektomija ne liječi ovu patologiju, ali nakon uklanjanja slezene nestaje glavna platforma za uništavanje eritrocita i produžuje im se životni vijek. U pravilu se hemolitičke krize ne ponavljaju kod djece s uklonjenom slezenom. Postoje i negativni aspekti splenektomije. Uklanjanje slezene negativno utječe na imunološku reaktivnost djetetovog organizma, dolazi do smanjenja fagocitne aktivnosti leukocita, a povećava se osjetljivost na parazitske, gljivične i virusne infekcije. Smatra se da uklanjanje slezene dovodi do razvoja sindroma hiposplenizma, koji se manifestira smanjenjem vitalnosti, mentalnom labilnosti i smanjenom radnom sposobnošću. Potencijalni čimbenici rizika za splenektomiju su tehničke poteškoće tijekom operacije kod pacijenata s velikim organima, razvoj krvarenja tijekom i nakon operacije, kao i infektivne i septičke komplikacije. Postoje slučajevi fatalnih bakterijskih infekcija u kasnom postoperativnom razdoblju kod djece koja su podvrgnuta splenektomiji u dobi mlađoj od 5 godina. Zbog toga se splenektomija u dobi mlađoj od 5 godina ne preporučuje. Priprema za splenektomiju uključuje uvođenje pneumokoknih i meningokoknih cjepiva 2 tjedna prije operacije, glukokortikoida i IVIG-a. Tijekom sljedeće 2 godine indicirana je mjesečna primjena bicilina-5. Posljednjih godina široko se izvodi laparoskopska splenektomija, koja ima znatno manje kirurških i postoperativnih komplikacija, ostavlja minimalan kozmetički defekt i omogućuje smanjenje boravka pacijenta u bolnici. Alternativa splenektomiji može se smatrati endovaskularnom okluzijom slezene - uvođenjem tvari u spleničnu arteriju koje uzrokuju njezin spazam i potom dovode do razvoja infarkta slezene. 2-5% tkiva nakon okluzije organa zadržava opskrbu krvlju zbog kolaterala. Time se održava imunološka reaktivnost tijela, što je važno za pedijatrijsku praksu. Ova operacija ima minimalan broj komplikacija. U inozemstvu se proksimalna embolizacija slezene najčešće koristi nekoliko dana prije splenektomije kako bi se smanjio rizik od komplikacija nakon operacije.

Kako se liječi nasljedna sferocitoza (Minkowski-Chauffardova bolest)?

Izlazak

U blažim slučajevima bolesti, kao i u slučaju pravovremene splenektomije, ishod je povoljan. Tijek nasljedne sferocitoze je valovit. Nakon razvoja krize, klinički i laboratorijski pokazatelji se poboljšavaju te dolazi do remisije koja može trajati od nekoliko tjedana do nekoliko godina.