Patogeneza upalne miopatije

Prisutnost upalnih infiltrata s dermatomyositisom, polimiozitisom i miozitisom s inkluzijama, prije svega, pokazuje važnost autoimunih mehanizama u patogenezi ovih bolesti. Istraživanja HLA antigena pokazala su da bolesnici s dermatomyositisom i polimiosititis imaju veću vjerojatnost da imaju antigenu HLA-DR3 u nejednakosti vezanja za HLA-B8. Međutim, nijedna od ovih bolesti nije uspjela identificirati antigen koji je dovoljno specifičan da bi se zadovoljili kriteriji za autoimunu bolest.

Dermatomiozitis pokazala ozbiljne angiopatija intramuskularne brodove s izrazitim infiltracijom B-limfocita i vaskularni zid perimysium - odlaganje imunoglobulina i komponentu komplementa SOC. Komponente membranskog kompleksa (MAC) komplementa C5b-9 može se detektirati pomoću svjetla i imunohistokemijski elektronskog mikroskopa. Postoje također makrofagi i citotoksični T-limfociti, ali u manjoj mjeri. Ovi podaci ukazuju da je ovisna o komplementu oštećenja posredovane intramuskularne kapilare imunoglobulini ili Imunološki kompleksi i vjerojatno dovodi do smanjenja gustoće kapilarne razvoju ishemije mikroinfarkta i naknadne upalne lezije mišića. Dermatomiozitis (ali ne i kada polimiozitis) otkriven lokalnih razlika u aktivnosti citokina nakon ekspresije studiji signal sonde i aktivator transkripcije (STAT 1 1). Koncentracija ovog spoja je osobito visoka u atrofnim vaskagama mišića. Jer je poznato da je y-interferon aktivira STAT 1 in vitro, moguće je da se, zajedno sa ishemijom, uzrokuje razvoj patoloških promjena u mišićnim vlaknima perifastsikulyarnyh dermatomiozitis.

Kada polimiozitis, za razliku od humoralnog imunološkog mehanizma su manje važni od stanice, a glavna meta imunološkog napada endomysium, perimysium umjesto. Nije podvrgnut nekroze mišićnih vlakana okruženi i infiltriran CD8 ⁺ - citotoksični limfociti, koji su otkrivene upisivanjem oligoclonality T-staničnih receptora. B-stanice, CD ⁺ limfociti i makrofagi su manje uobičajene u pogođenim područjima endomysium. Ti podaci upućuju na to da oštećenje mišićnih vlakana posredovano polimiozitis citotoksičnih CD8 ⁺ limfociti koji prepoznaju antigene peptide vezane molekulama glavni tkivne kompatibilnosti (MHC), I na površini od mišićnih vlakana. Jedan od mehanizama oštećenja stanica mišićnih vlakana je citotoksični posrednik izdanje perforin. U proučavanju mišićnih biopsijama koje su dobivene od bolesnika s polimiozitisa i dermatomiozitisa, koristeći PCR semikvantitativnog, imunohistokemiju i konfokalne laserske mikroskopije pokazala je da gotovo 50% CD8 ⁺ limfocita perforin orijentacije vektora pokazujući prema mišićnih vlakana s kojima su u dodiru te stanice. Dermatomiozitis perforin je više nasumično orijentirane u citoplazmi upalnih T-stanica. Prema tome, međudjelovanje između antigena na površini mišićnih vlakana i receptora T-stanica može potaknuti lučenje perforin, što uzrokuje oštećenje mišićnih vlakana polimiozitis.

Drugi mogući mehanizam oštećenja mišićnih vlakana povezan je s aktivacijom Fas, koji pokreće kaskadu programirane smrti stanica (apoptoza). Proces je proučavan u tri pacijenta s dermatomyositisom, pet bolesnika s polimiosititisom, četiri bolesnika s MW i tri bolesnika s Duchenne mišićnom distrofijom (DMD). Fas nije otkriven u mišićima kontrolne skupine, ali je pronađen u mišićnim vlaknima i upalnim stanicama u sve četiri bolesti. S polimiozitisom i MB, Fas je detektiran u većem postotku mišićnih vlakana nego s dermatomitozom i MDC. Međutim, u polimiozitima i miozitima s inkluzijama u većem postotku vlakana otkriveno je i B12, koji štiti stanice od apoptoze. Prema tome, potencijalna osjetljivost na Fas- induciranu apoptozu može se nadomjestiti pojačavanjem zaštitnog učinka B12. Treba napomenuti da trenutačno nema dokaza da se kaskada apoptoze razvija u mišićnim vlaknima ili upalnim stanicama u polimiozitisima, dermatomyositisima ili miozitisima s inkluzijama.

Nekroza mišićnih vlakana javlja se s polimiozitisom, ali je inferiorni u važnosti za necroticno oštećenje vlakana. U područjima nekroze, mogući su makrofagi, dok su limfociti CD8 + mnogo manje uobičajeni. Dakle, u polimiozitima može doći do humoralnog imunološkog procesa u kojem je oštećenje mišićnih vlakana posredovano protutijelima i, eventualno, komplementom, umjesto s citotoksičnim T limfocitima.

Antigen koji pokreće imunološki odgovor u polimiozitisu trenutno je nepoznat. Pretpostavljeno je da ti ili drugi virusi mogu izazvati provokativnu ulogu, ali svi pokušaji izoliranja specifičnih virusnih antigena iz mišića u polimiozitisu nisu uspjeli. Ipak, postoje prijedlozi da virusi i dalje mogu sudjelovati u pokretanju autoimune reakcije protiv mišićnih antigena u predisponiranim pojedincima. Inkluzije u miositu s inkluzijama najprije su identificirane kao "strukture nalik miksovirusu", ali nije pronađena naknadna potvrda virusnog podrijetla inkluzija ili filamenata s Mstrongom. Ipak, s miozitisom s inkluzijom, kao s polimiozitisom, virusi mogu biti odgovorni za iniciranje reakcije "domaćina" što dovodi do oštećenja mišića.

Autoimuna etiologija miozitis sa inkluzija smatra se da je dominantna teza, s obzirom na prirodu upalne miopatije i kliničke sličnosti s polimiozitis. Međutim, relativna rezistencija u imunosupresivnoj terapiji i neočekivano prisutnosti beta-amiloida, upareni uvijen vlakna i hiperfosforilirani tau proteina u mišićnim vlaknima pokazuje da se patogeneza miozitis s inkluzija može biti sličan patogenezi Alzheimerove bolesti i da su modificirani amiloid metabolizam može biti ključan čimbenik u patogenezi. Ipak, unatoč činjenici da je miozitis sa inkluzija - najčešći miopatije starije, kombinacija Alzheimerove bolesti i miozitis s uključivanjem se rijetko promatraju. Osim toga, kada je inkluzije myositis nonnecrotizing vlakana infiltrirali od citotoksičnih T-stanica mogu se naći u nekoliko puta veća od vlakna amiloida congophilic inkluzije. Osim toga, promjene u miozitis mišića inkluzija nisu apsolutno specifični - membranske vezikule i nitaste inkluzije opisane s okulofaringealnoy distrofija. Dakle, autoimuni odgovor još izglednije je potaknula faktor koji dovodi do oštećenja mišića od specifičnih amiloid poremećaja metabolizma koji uzrokuju oštećenje neurona u Alzheimerovoj bolesti.

Autoimune etiologije i potvrđuje vezu, pri čemu je u sedam bolesnika s MW nonnecrotizing vlakna su identificirane koje izražava MHC-1 te su infiltrirali CD8 + limfocita. Allele DR3 je identificiran u svih sedam pacijenata. U drugom istraživanju, što je opisano u više ograničen korištenje VA i VB-obitelji T-staničnih receptora u mišić, u odnosu na limfocitima periferne krvi, što znači da je lokalna selektivni navođenje i proliferaciju T-limfocita u područjima upale na miozitis s inkluzije. Također je došlo do povećane detekcije paraproteinemije (22.8%) u bolesnika s myosititisom s inkluzijom. Međutim, u mišićna vlakna myositis s inkluzije predstaviti mnoge komponente amiloidnog plaka karakterističnih za Alzheimerovu bolest, što, naravno, zahtijeva objašnjenje. Izravni transfer gena prekursor proteina amiloida u kulturi humanih uobičajenih mišićnih vlakana može dovesti do izgled kongofilii, beta-amiloid-pozitivne vlakana i nuklearne tubulo-nitaste inkluzije. To ukazuje da povećana ekspresija amiloida može potaknuti patološku kaskadu. Štoviše, pokazano je da je prisutan u neuromuskularne sinapse u ljudi većina proteina koji se nakupljaju tijekom MW (uključujući beta-amiloida i tau proteina).

Hipoteze koje vežu razvoj miozitis inkluzije s autoimunim procesom i kršenje amiloida metabolizam, međusobno se ne isključuju. Moguće je da je autoimuna reakcija potiče proces bolesti, koji se zatim pojačan prekomjernom ekspresijom amiloida. Otpor većine pacijenata s miozitis inkluzija za imunosupresivnu terapiju ne isključuje i autoimuni hipoteza može se objasniti činjenicom da autoimuna reakcija počinje tek patološke kaskade, uključujući metaboličke poremećaje i sadrži amiloide, i dalje se javlja već obzira na imunološke procese. Na primjer, 75% koji sadrži sitne šupljine vlakna u bolesnika s miozitis s inkluzije sadrže inkluzije da mrlja neurona i inducibilne sintaze dušičnog oksida i nitrotyrosine. To ukazuje na mogućnost povećane proizvodnje slobodnih radikala, koji mogu igrati ulogu u patogenezi, ali otporne na imunosupresivne terapije. Oksidativni stres može pridonijeti formiranjem višestrukih delecija u mitohondrijske DNA detektira u miozitis s inkluzije. Čak i ako pretpostavimo da je patološki proces počinje reakcija na antigen, nepoznate prirode antigena, aktiviranjem citotoksične T-stanice i nejasnoće po pitanju depozita amiloida pokazuju da ni autoimuni proces, ili hipoteza pojačanom ekspresijom samo amiloida ne mogu na zadovoljavajući način objasniti patogenezu miozitis s uključivanjem. Dakle, ove hipoteze ne mogu poslužiti kao osnova za racionalno izbor terapije za ovu bolest.

[1], [2], [3], [4], [5]