Patogeneza upalne miopatije

Prisutnost upalnih infiltrata kod dermatomiozitisa, polimiozitisa i miozitisa s inkluzijskim tjelešcima prvenstveno ukazuje na važnost autoimunih mehanizama u patogenezi ovih bolesti. Studije HLA antigena pokazale su da pacijenti s dermatomiozitisom i polimiozitisom češće imaju HLA-DR3 antigen u neravnoteži vezanja s HLA-B8. Međutim, ni u jednoj od ovih bolesti nije bilo moguće identificirati antigen koji bi bio dovoljno specifičan da zadovolji kriterije za autoimunu bolest.

Kod dermatomiozitisa opaža se teška angiopatija intramuskularnih krvnih žila s izraženom infiltracijom B-limfocita, a u perimizijalnoj stijenci krvnih žila prisutni su naslage imunoglobulina i komponente komplementa C3. Komponente membranskog napadačkog kompleksa (MAC) komplementa C5b-9 mogu se imunohistokemijski otkriti svjetlosnom i elektronskom mikroskopijom. Makrofagi i citotoksični T limfociti također su prisutni, ali u manjoj mjeri. Ovi podaci ukazuju na to da je komplementom ovisno oštećenje intramuskularnih kapilara posredovano imunoglobulinima ili imunološkim kompleksima i vjerojatno dovodi do smanjenja gustoće kapilara s razvojem ishemije, mikroinfarkta i naknadnog upalnog oštećenja mišića. Kod dermatomiozitisa (ali ne i kod polimiozitisa), lokalne razlike u aktivnosti citokina otkrivaju se proučavanjem ekspresije signalnog pretvarača i aktivatora transkripcije 1 (STAT 1). Koncentracija ovog spoja je posebno visoka u atrofičnim perifascikularnim mišićnim vlaknima. Budući da je poznato da gama interferon aktivira STAT 1 in vitro, moguće je da on, uz ishemiju, uzrokuje razvoj patoloških promjena u perifascikularnim mišićnim vlaknima kod dermatomiozitisa.

Kod polimiozitisa, za razliku od dermatomiozitisa, humoralni imunološki mehanizmi su manje važni od staničnih, a glavna meta imunološkog napada je endomizij, a ne perimizij. Nenekrotična mišićna vlakna okružena su i infiltrirana CD8 ⁺ citotoksičnim limfocitima, čija se oligoklonalnost otkriva tipizacijom T-staničnih receptora. B limfociti, CD ⁺ limfociti i makrofagi rjeđi su u zahvaćenim područjima endomizija. Ovi podaci ukazuju na to da je oštećenje mišićnih vlakana kod polimiozitisa posredovano citotoksičnim CD8 ⁺ limfocitima, koji prepoznaju antigene peptide povezane s molekulama glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) I na površini mišićnih vlakana. Jedan od mehanizama oštećenja mišićnih vlakana citotoksičnim stanicama je oslobađanje medijatora perforina. U proučavanju mišićnih biopsija dobivenih od pacijenata s dermatomiozitisom i polimiozitisom, korištenjem semikvantitativne PCR, imunohistokemije i konfokalne laserske mikroskopije, utvrđeno je da je u gotovo 50% CD8 ⁺ limfocita vektor orijentacije perforina usmjeren prema mišićnom vlaknu s kojim su ti limfociti u kontaktu. Kod dermatomiozitisa, perforin u citoplazmi upalnih T stanica bio je kaotičnije orijentiran. Stoga interakcija između antigena na površini mišićnog vlakna i T-staničnog receptora može pokrenuti lučenje perforina, što uzrokuje oštećenje mišićnih vlakana kod polimiozitisa.

Drugi mogući mehanizam oštećenja mišićnih vlakana uključuje aktivaciju Fas-a, koji pokreće kaskadu programirane stanične smrti (apoptoze). Ovaj proces proučavan je kod tri pacijenta s dermatomiozitisom, pet pacijenata s polimiozitisom, četiri pacijenta s cističnom fibrozom (CF) i tri pacijenta s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD). Fas nije otkriven u kontrolnom mišiću, ali je otkriven u mišićnim vlaknima i upalnim stanicama kod sve četiri bolesti. Kod polimiozitisa i CF-a, Fas je otkriven u većem postotku mišićnih vlakana nego kod dermatomiozitisa i DMD-a. Međutim, B12, koji štiti stanice od apoptoze, također je otkriven u većem postotku vlakana kod polimiozitisa i miozitisa inkluzijskih tijela. Dakle, potencijalna osjetljivost na apoptozu induciranu Fas-om može biti uravnotežena pojačanim zaštitnim učinkom B12. Treba napomenuti da trenutno nema dokaza da se apoptotska kaskada razvija u mišićnim vlaknima ili upalnim stanicama kod polimiozitisa, dermatomiozitisa ili miozitisa inkluzijskih tijela.

Nekroza mišićnih vlakana javlja se i kod polimiozitisa, ali je manje značajna od nekrotičnog oštećenja vlakana. Makrofagi mogu prevladavati u nekrotičnim područjima, dok su CD8+ limfociti mnogo rjeđi. Dakle, humoralni imunološki proces može se pojaviti i kod polimiozitisa, s oštećenjem mišićnih vlakana posredovanim antitijelima i moguće komplementom, a ne citotoksičnim T limfocitima.

Antigen koji pokreće imunološki odgovor kod polimiozitisa trenutno je nepoznat. Pretpostavlja se da virusi mogu igrati provokativnu ulogu, ali svi pokušaji izolacije specifičnih virusnih antigena iz mišića kod polimiozitisa nisu uspjeli. Međutim, postoje pretpostavke da virusi još uvijek mogu biti uključeni u pokretanje autoimune reakcije protiv mišićnih antigena kod osjetljivih osoba. Inkluzijska tijela u miozitisu s inkluzijskim tjelešcima u početku su identificirana kao "strukture slične miksovirusu", ali nisu pronađeni daljnji dokazi o virusnom podrijetlu inkluzija ili filamenata u Mstrongu. Međutim, kod miozitisa s inkluzijskim tjelešcima, kao i kod polimiozitisa, virusi mogu biti odgovorni za pokretanje odgovora domaćina koji dovodi do oštećenja mišića.

Autoimuna etiologija miozitisa inkluzijskih tijela smatra se dominantnom hipotezom, s obzirom na upalnu prirodu miopatije i kliničke sličnosti s polimiozitisom. Međutim, relativna otpornost na imunosupresivnu terapiju i neočekivana prisutnost beta-amiloida, parnih zavijenih filamenata i hiperfosforiliranog tau proteina u mišićnim vlaknima sugeriraju da bi patogeneza miozitisa inkluzijskih tijela mogla biti slična onoj kod Alzheimerove bolesti te da bi promijenjeni metabolizam amiloida mogao biti ključni čimbenik u patogenezi. Međutim, iako je miozitis inkluzijskih tijela najčešća miopatija kod starijih osoba, kombinacija Alzheimerove bolesti i miozitisa inkluzijskih tijela je rijetka. Štoviše, kod miozitisa inkluzijskih tijela, nekrotična vlakna infiltrirana citotoksičnim T stanicama nekoliko su puta češća od vlakana s kongofilnim amiloidnim naslagama. Nadalje, promjene mišića kod miozitisa inkluzijskih tijela nisu potpuno specifične - membranske vezikule i filamentne inkluzije opisane su kod okulofaringealne distrofije. Stoga se čini da je autoimuna reakcija i dalje vjerojatniji inicijacijski faktor koji dovodi do oštećenja mišića nego specifični poremećaji u metabolizmu amiloida koji su odgovorni za oštećenje neurona kod Alzheimerove bolesti.

Autoimunu etiologiju također podupire izvješće da su ne-nekrotična vlakna koja su eksprimirala MHC-1 i bila infiltrirana CD8+ limfocitima identificirana kod sedam pacijenata s cističnom fibrozom. Alel DR3 identificiran je kod svih sedam pacijenata. Druga studija primijetila je ograničeniju upotrebu Va i Vb obitelji T-staničnih receptora u mišićima u usporedbi s limfocitima periferne krvi, što ukazuje na selektivno navođenje i lokalnu proliferaciju T limfocita u područjima upale kod miozitisa inkluzijskih tijela. Povećana incidencija paraproteinemije (22,8%) također je zabilježena kod pacijenata s miozitisom inkluzijskih tijela. Međutim, mnoge komponente amiloidnih plakova karakterističnih za Alzheimerovu bolest prisutne su u mišićnim vlaknima kod miozitisa inkluzijskih tijela, što svakako zahtijeva objašnjenje. Izravan prijenos gena prekursorskog proteina beta-amiloida u normalne kulture ljudskih mišićnih vlakana može rezultirati pojavom kongofilije, beta-amiloid-pozitivnih filamenata i nuklearnih tubulofilamentoznih inkluzija, što sugerira da povećana ekspresija amiloida može pokrenuti patološku kaskadu. Nadalje, pokazano je da se većina proteina koji se akumuliraju u cističnoj fibrozi (uključujući beta-amiloid i tau) nalazi na ljudskom neuromuskularnom spoju.

Hipoteze koje povezuju razvoj miozitisa inkluzijskih tijela s autoimunim procesom i poremećajem metabolizma amiloida nisu međusobno isključive. Moguće je da autoimuna reakcija pokreće patološki proces, koji se potom pojačava hiperekspresijom amiloida. Otpornost većine pacijenata s miozitisom inkluzijskih tijela na imunosupresivnu terapiju ne isključuje autoimunu hipotezu i može se objasniti činjenicom da autoimuna reakcija pokreće samo patološku kaskadu, uključujući poremećaj metabolizma amiloida, a zatim se odvija neovisno o imunološkim procesima. Na primjer, 75% vakuoliziranih mišićnih vlakana kod pacijenata s miozitisom inkluzijskih tijela sadrži inkluzije koje su obojene za neuronsku i inducibilnu sintetazu dušikovog oksida i nitrotirozin. To ukazuje na mogućnost povećane proizvodnje slobodnih radikala, koji mogu igrati određenu ulogu u patogenezi, ali su otporni na imunosupresivnu terapiju. Oksidativni stres može doprinijeti stvaranju višestrukih delecija u mitohondrijskoj DNA koje se nalaze kod miozitisa inkluzijskih tijela. Čak i ako se pretpostavi da je patološki proces potaknut odgovorom na antigen, nepoznata priroda antigena koji aktivira citotoksične T stanice i nedostatak jasnoće u vezi s pitanjem taloženja amiloida ukazuju na to da ni autoimuni proces ni hipoteza o prekomjernoj ekspresiji amiloida same po sebi ne mogu zadovoljavajuće objasniti patogenezu miozitisa inkluzijskih tijela. Stoga te hipoteze ne mogu poslužiti kao osnova za racionalan izbor terapije za ovu bolest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]