Rheumatic fever

Reumatska groznica (RF) je postinfektivna komplikacija tonzilitisa ili faringitisa uzrokovanog streptokokom A kod predisponiranih osoba s razvojem autoimunog odgovora na epitope streptokoka skupine A i unakrsne reaktivnosti sa sličnim epitopima ljudskih tkiva (srce, zglobovi, središnji živčani sustav).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija reumatske groznice

Epidemiologija reumatske groznice usko je povezana s epidemiologijom infekcija gornjih dišnih putova uzrokovanih A-streptokokom. Visoka incidencija reumatske groznice počela je opadati čak i prije upotrebe antibiotika u kliničkoj praksi, a upotreba antibiotika od 1950. godine naglo je ubrzala taj proces. Tako se u razvijenim zemljama incidencija reumatske groznice smanjila sa 100-250 na 0,23-1,88 na 100 000 stanovnika. Ipak, oko 12 milijuna ljudi u svijetu trenutno pati od reumatske groznice i reumatskih bolesti srca. Većina ih živi u zemljama u razvoju, gdje se incidencija reumatske groznice kreće od 1,0 na 100 000 stanovnika u Kostariki, 72,2 na 100 000 u Francuskoj Polineziji, 100 na 100 000 u Sudanu do 150 na 100 000 u Kini. U nekim područjima, poput Havane (Kuba), Kostarike, Kaira (Egipat), Martinika i Gvadalupea, gdje su uvedeni preventivni programi, zabilježeno je značajno smanjenje smrtnosti, prevalencije i težine reumatske groznice i reumatske groznice (RHD). Socioekonomski pokazatelji i čimbenici okoliša igraju neizravnu, ali važnu ulogu u prevalenciji i težini reumatske groznice i RHD-a. Čimbenici poput nedostatka resursa za osiguranje kvalitetne zdravstvene skrbi, niske razine svijesti o bolesti u zajednici, prenapučenih populacija mogu značajno utjecati na učestalost bolesti u populaciji. Istodobno, reumatska groznica nije problem samo za socijalno i ekonomski ugroženo stanovništvo. To su pokazale lokalne epidemije reumatske groznice zabilježene 80-ih i 90-ih godina 20. stoljeća u nekim područjima SAD-a, Japana i niza drugih razvijenih zemalja.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Uzroci akutne reumatske groznice

Etiološka veza između GABHS infekcija i naknadnog razvoja akutne reumatske groznice (ARF) dobro je utvrđena. Iako ne postoje dokazi o izravnoj uključenosti streptokoka skupine A u oštećenje tkiva kod pacijenata s akutnom reumatskom groznicom, postoje značajni epidemiološki imunološki dokazi o neizravnoj uključenosti GABHS-a u nastanak bolesti:

• izbijanja reumatske groznice usko slijede svaku epidemiju grlobolje ili šarlaha;
• Adekvatno liječenje dokumentiranog streptokoknog faringitisa značajno smanjuje učestalost naknadnih napada reumatske groznice;
• Odgovarajuća antimikrobna profilaksa sprječava recidive bolesti kod pacijenata koji su imali ARF;
• prisutnost kod većine pacijenata s ARF-om povišenih titara barem jednog od antistreptokoknih antitijela.

Reumatska groznica i reumatske bolesti srca javljaju se tek nakon infekcija gornjih dišnih putova uzrokovanih streptokokima skupine A. Iako beta-hemolitički streptokoki seroskupina B, C, O i P mogu uzrokovati faringitis i pokrenuti imunološki odgovor domaćina, nisu povezani s etiologijom RL-a.

Streptokokni faringitis/tonzilitis jedina je infekcija povezana s ARF-om. Na primjer, postoje mnogi opisi izbijanja kožnih streptokoknih infekcija (impetigo, erizipel) koje su bile uzrok poststreptokoknog glomerulonefritisa, ali nikada uzrok reumatske groznice.

Sojevi streptokoka skupine A koji koloniziraju kožu razlikovali su se od onih koji uzrokuju reumatsku groznicu. Bakterijski genetski čimbenici mogu biti važna odrednica mjesta početka infekcije streptokokom skupine A. Antigenska struktura koja kodira površinske proteine streptokoka M- i M-slične streptokoke prepoznaje se i označava s A do E. Faringealni sojevi imaju strukturu AC, dok svi kožni sojevi imaju strukturu D i E.

Drugi faktor koji utječe na faringealnu lokalizaciju može biti CD44 receptor, protein povezan s hijaluronskom kiselinom koji služi kao faringealni receptor za streptokoke skupine A. U jednom eksperimentu je pokazano da streptokoki skupine A koloniziraju orofarinks normalnih miševa nakon intranazalne primjene, ali ne i kod transgeničnih miševa koji ne eksprimiraju CD44.

Predloženo je mnogo teorija koje objašnjavaju zašto je akutna reumatska groznica povezana samo sa streptokoknim faringitisom, ali konačno objašnjenje još nije pronađeno. Streptokoki skupine A podijeljeni su u dvije glavne klase, na temelju razlika u C sekvencama M proteina. Jedna klasa povezana je sa streptokoknom infekcijom ždrijela, a druga (uz neke iznimke) sa sojevima koji najčešće uzrokuju impetigo. Dakle, karakteristike streptokoknih sojeva mogu biti odlučujuće u pokretanju bolesti. Infekcija ždrijela, s uključenošću velikih količina limfoidnog tkiva, sama po sebi može biti važna u pokretanju abnormalnog humoralnog odgovora na mikrobne antigene, s unakrsnom reaktivnošću na tkiva domaćina. Kožni sojevi mogu kolonizirati ždrijelo, ali nisu u stanju izazvati tako snažan imunološki odgovor na M protein kao faringealni sojevi.

Reumatska groznica nastaje zbog abnormalnog imunološkog odgovora na faringitis uzrokovan streptokokima skupine A. Kliničke manifestacije ovog odgovora i njegova težina kod određene osobe ovise o virulenciji mikroba, genetskoj predispoziciji domaćina i "odgovarajućim" uvjetima okoline.

Jedan od dobro proučenih faktora bakterijske virulencije je M-protein. Streptokokni M-protein nalazi se na površini streptokokne stanice i ima strukturnu homologiju s miozinom kardiomiocita, kao i s drugim molekulama: tropomiozinom, keratinom, lamininom. Pretpostavlja se da je ta homologija odgovorna za histološke promjene u akutnom reumatskom karditisu. Na primjer, laminin, protein izvanstanične matrice koji luče endotelne stanice koje oblažu srčane zaliske, bitna je komponenta strukture zaliska. Također služi kao meta za polireaktivna antitijela koja "prepoznaju" M-protein, miozin i laminin.

Od više od 130 identificiranih tipova M-proteina, M-tipovi 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 i 24 povezani su s reumatskom groznicom. Pretpostavlja se da ovi M-tipovi streptokoka skupine A imaju reumatogeni potencijal. Ovi serotipovi su obično slabo inkapsulirani i tvore velike mukoidne kolonije bogate M-proteinom. Ove karakteristike pojačavaju prianjanje tkiva i otpornost na fagocitozu domaćina.

Još jedan faktor virulencije su streptokokni superantigeni. To je jedinstvena skupina glikoproteina koji se mogu vezati za molekule klase II glavnog kompleksa histokompatibilnosti na V receptore T limfocita, simulirajući vezanje antigena. Stoga T stanice postaju osjetljive na antigenski nespecifične i autoreaktivne stimulacije. U patogenezi reumatske groznice, neki fragmenti M proteina i streptokoknog eritrogenog egzotoksina smatraju se superantigenima. Streptokokni eritrogeni toksin također može djelovati kao superantigen za B stanice, što dovodi do proizvodnje autoreaktivnih antitijela.

Genetska predispozicija makroorganizma također je nužna za razvoj reumatske groznice. To je trenutno jedino objašnjenje za činjenicu da se reumatska groznica javlja samo u 0,3-3% osoba s akutnim A-streptokoknim faringitisom. Koncept genetske predispozicije za reumatsku groznicu intrigirao je istraživače više od 100 godina. Sve to vrijeme vjerovalo se da gen bolesti ima autosomno dominantan put prijenosa, autosomno recesivan s ograničenom penetracijom ili da prijenos provodi gen povezan sa sekretornim statusom krvne grupe. Interes za genetiku ARF-a ponovno se povećao otkrićem kompleksa histokompatibilnosti kod ljudi. Rezultati istraživanja sugeriraju da je imunološki odgovor genetski kontroliran, s visokom reaktivnošću na antigen stanične stijenke streptokoka izraženim putem zasebnog recesivnog gena i niskom reaktivnošću izraženom putem zasebnog dominantnog gena. Trenutni podaci potvrđuju da je genetska kontrola niskog odgovora na streptokokni antigen usko povezana s antigenima histokompatibilnosti klase II. Međutim, odnos između osjetljivosti na reumatsku groznicu i HLA antigena klase II uvelike varira ovisno o etničkim čimbenicima. Na primjer, DR4 je češće prisutan kod bijelih pacijenata s reumatskom groznicom; DR2 kod crnačkih pacijenata; DR1 i DRw6 kod južnoafričkih pacijenata; DR3 se češće nalazi kod indijskih pacijenata s reumatskom groznicom (koji također imaju nisku učestalost DR2); DR7 i DW53 kod brazilskih pacijenata; DQW2 kod azijskih pacijenata. Najvjerojatnije se ovi geni nalaze u blizini gena osjetljivosti na reumatsku groznicu, moguće na istom lokusu, ali mu nisu identični.

Nešto kasnije, površinski aloantigeni B-limfocita identificirani su kod pacijenata s reumatskom groznicom; nazvani su D8/17 aloantigeni prema klonu monoklonskih antitijela s kojima su izolirani. Prema svjetskim podacima, aloantigen D8/17 B-limfocita identificiran je kod 80-100% pacijenata s akutnim reumatskim udarom (ARF) i samo kod 6-17% zdravih osoba. Uključenost aloantigena B-limfocita pacijenata u patogenezu reumatske groznice i dalje se proučava. Najvjerojatnije je da je predispozicija za ARF poligena, a antigen D8/17 može biti povezan s jednim od gena odgovornih za predispoziciju; drugi može biti kompleks histokompatibilnosti koji kodira DR antigene. Iako ne postoji točno objašnjenje, povećan broj D8/17 pozitivnih B-stanica znak je posebnog rizika od razvoja akutne reumatske groznice.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Patogeneza reumatske groznice

Streptokokna infekcija započinje vezanjem bakterijskih površinskih liganada za specifične receptore na stanicama domaćina i naknadnim pokretanjem specifičnih procesa adhezije, kolonizacije i invazije. Vezanje bakterijskih površinskih liganada za površinske receptore domaćina ključni je događaj u kolonizaciji domaćina, a pokreće ga fibronektin i streptokokni proteini koji vežu fibronektin. Streptokokna lipotejhoična kiselina i M-protein također igraju važnu ulogu u bakterijskoj adheziji. Domaćin reagira na streptokoknu infekciju opsonizacijom i fagocitozom. Streptokokna infekcija u genetski osjetljivom organizmu pod odgovarajućim uvjetima okoline dovodi do aktivacije T- i B-limfocita streptokoknim antigenima i superantigenima, što zauzvrat potiče proizvodnju citokina i antitijela usmjerenih protiv streptokokne N-acetil-beta-D-glukoze (ugljikohidrata) i miozina.

Smatra se da oštećenje endotela zaliska antitijelima protiv ugljikohidrata rezultira povećanom proizvodnjom adhezijskih molekula i priljevom aktiviranih CD4+ i CD8+ T stanica. Narušavanje integriteta endotela zaliska rezultira izlaganjem subendotelnih struktura (vimentin, laminin i intersticijske stanice zaliska), što doprinosi razvoju „lančane reakcije“ uništavanja zaliska. Nakon uključivanja listića zaliska u upalni proces, novonastale mikrožile infiltriraju endotel zaliska s T stanicama, održavajući proces uništavanja zaliska. Prisutnost infiltracije T stanica čak i u starim mineraliziranim lezijama pokazatelj je perzistencije bolesti i progresije oštećenja zaliska. Pod utjecajem proupalnih citokina, intersticijske stanice zaliska i druge komponente zaliska dovode do „abnormalne obnove“ zaliska.

Patogenetski mehanizam opisan gore je najvjerojatniji, ali do danas ne postoje izravni i uvjerljivi dokazi o patogenetskoj ulozi križno reagirajućih antitijela in vivo te ne postoji prikladan životinjski model za proučavanje reumatske groznice.

Europsko kardiološko društvo objavilo je 2000.-2002. podatke o mogućoj okidačkoj ulozi virusa i proteina toplinskog stresa u nastanku recidiva reumatske groznice i reumatskog karditisa, ali ta teorija još uvijek zahtijeva daljnja istraživanja.

Dakle, osnova modernih koncepata reumatske groznice je prepoznavanje etiološke uloge GABHS-a i nasljedne predispozicije za bolest, koja se ostvaruje anomalijom imunološkog odgovora tijela.

Simptomi reumatske groznice

Reumatska groznica se javlja u napadima. Kod 70% pacijenata reumatski napad se smiri, prema kliničkim i laboratorijskim podacima, unutar 8-12 tjedana, kod 90-95% - 12-16 tjedana, a samo kod 5% pacijenata napad traje dulje od 6 mjeseci, tj. poprima produljeni ili kronični tijek. Drugim riječima, u većini slučajeva reumatski proces ima ciklički tijek, a napad završava u prosjeku unutar 16 tjedana.

U više od polovice slučajeva pacijenti se žale na kratkoću daha, nepravilne otkucaje srca, palpitacije, koje se javljaju na pozadini općih simptoma reumatske groznice: brzog umora, letargije, znojenja, povišene tjelesne temperature. Odrasli mogu osjetiti bol u području srca neodređene prirode.

Reumatska bolest srca, reumatoidni artritis, koreja, eritem annulare i potkožni čvorići glavni su dijagnostički znakovi akutne reumatske groznice.

Potkožni čvorići i prstenasti eritem

Potkožni čvorići i prstenasti eritem rijetke su manifestacije reumatske groznice, javljaju se u manje od 10% slučajeva.

Potkožni čvorići su okrugle, guste, lako pomične, bezbolne formacije veličine od 0,5 do 2 cm, najčešće lokalizirane na ekstenzornim površinama lakta, koljena i drugih zglobova, u okcipitalnoj regiji i duž tetivnih ovojnica, izuzetno rijetko se javljaju tijekom prvog napada reumatske groznice. Broj čvorića varira od jednog do nekoliko desetaka, ali obično ih ima 3-4. Smatra se da ih je lakše palpirati nego vidjeti. Traju od nekoliko dana do 1-2 tjedna, rjeđe - više od mjesec dana. Potkožni čvorići gotovo su uvijek povezani sa zahvaćenošću srca i češće se nalaze kod pacijenata s teškim karditisom.

Erythema annulare je prolazna, prstenasta makula s blijedim središtem, obično se javlja na trupu, vratu i proksimalnim ekstremitetima. Erythema annulare nikada nije lokaliziran na licu. Zbog prolazne prirode promjena i odsutnosti povezanih simptoma, erythema annulare može se previdjeti osim ako se posebno ne traži, posebno kod tamnoputih pacijenata. Pojedinačne lezije mogu se pojaviti i nestati unutar nekoliko minuta ili sati, ponekad mijenjajući oblik pred očima ispitivača, spajajući se sa susjednim lezijama i tvoreći složene strukture (stoga se u nekim izvorima opisuju kao "prstenovi dima cigarete"). Erythema annulare obično se pojavljuje na početku reumatske groznice, ali može trajati ili se ponavljati mjesecima ili čak godinama, perzistirajući nakon što se druge manifestacije bolesti smire; na njega ne utječe protuupalno liječenje. Ovaj kožni fenomen povezan je s karditisom, ali, za razliku od potkožnih nodula, nije nužno težak. Noduli i prstenasti eritem često se kombiniraju.

Erythema annulare nije jedinstvena za reumatsku groznicu i opisana je i kod sepse, alergija na lijekove, glomerulonefritisa i kod djece bez poznate bolesti. Mora se razlikovati od erythema accum kod febrilnih pacijenata i osipa kod juvenilnog idiopatskog artritisa. Erythema annulare kod Lymeove bolesti (erythema chronicum migrans) također može nalikovati erythema annulare kod reumatske groznice.

Klinički manji kriteriji za reumatsku groznicu

Artralgija i vrućica označene su kao "manje" kliničke manifestacije reumatske groznice u dijagnostičkim kriterijima T. Jonesa ne zato što su rjeđe od pet glavnih kriterija, već zato što imaju nižu dijagnostičku specifičnost. Vrućica se opaža na početku gotovo svih reumatskih napadaja i obično iznosi 38,4-40 C. U pravilu, postoje fluktuacije tijekom dana, ali ne postoji karakteristična temperaturna krivulja. Djeca koja imaju samo blagi karditis bez artritisa mogu imati subfebrilnu temperaturu, a pacijenti s "čistom" korejom su afebrilni. Vrućica rijetko traje dulje od nekoliko tjedana. Artralgija bez objektivnih promjena često se nalazi kod reumatske groznice. Bol se obično javlja u velikim zglobovima i može biti neznatna ili vrlo jaka (do nemogućnosti kretanja), može trajati od nekoliko dana do tjedana, mijenjajući intenzitet.

Iako se bol u trbuhu i krvarenje iz nosa primjećuju kod otprilike 5% pacijenata s cirozom trbuha (LC), ne smatraju se dijelom T. Jonesovih kriterija zbog nedostatka specifičnosti ovih simptoma. Međutim, mogu biti klinički značajni, budući da se pojavljuju nekoliko sati ili dana prije razvoja glavnih manifestacija LC-a. Bol u trbuhu obično je lokalizirana u epigastriju ili periumbilikalnoj regiji, može biti popraćena simptomima mišićnog štitnja i često simulira različite akutne bolesti trbušnih organa.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kliničko promatranje

Pacijentica S., 43 godine, konzultirana je u Moskovskom gradskom reumatološkom centru 20. siječnja 2008., kamo je upućena iz gradske klinike radi razjašnjenja dijagnoze.

Tijekom pregleda žalila se na opću slabost, znojenje, brzi umor i kratkoću daha pri fizičkom naporu. U prosincu 2007. godine oboljela je od akutnog faringitisa, za koji nije primila antibakterijski tretman. Nakon 3-4 tjedna pojavili su se kratkoća daha i palpitacije pri laganom fizičkom naporu, bolovi u prekordijalnoj regiji različite prirode, porast tjelesne temperature na 37,2 C i porast ESR-a na 30 mm/h.

Iz anamneze je također poznato da je od djetinjstva pod nadzorom kardiologa zbog primarnog prolapsa mitralne valvule; tijekom auskultacije srca stalno se čuo srednjodijastolički klik i kasnosistolički šum na vrhu srca. Tijekom proteklog mjeseca kardiolog je primijetio pojačanje sistoličkog šuma s pojavom pansistoličkog zvuka, što je postalo osnova za sumnju na ARF i upućivanje na konzultacije u reumatološki centar.

Objektivno: koža je normalne boje, ishranjenost je normalna. Nema perifernih edema. Tonzile su hipertrofirane, opuštene. Vezikularno disanje u plućima, nema piskanje. Granice relativne srčane tuposti nisu proširene. Slabljenje prvog srčanog tona iznad vrha srca, čuju se pansistolički šum koji se širi u lijevu aksilarnu regiju i interskapularnu regiju 5. stupnja, kao i sistolički šum iznad trikuspidalne valvule i valvule plućne arterije 3. stupnja. Ekstrasistola. SF je 92 otkucaja u minuti, krvni tlak je 130/70 mm Hg. Trbuh je mekan i bezbolan na palpaciju. Perkusijom se otkriva da jetra i slezena nisu povećane.

Klinički nalaz krvi od 16.01.2008.: Hb ~ 118 g/l, leukociti - 9,4x109 ^/ l, SE - 30 mm/h

Opća analiza urina od 16.01.08. bez patoloških promjena. U imunološkoj analizi krvi od 16.01.08.: C-reaktivni protein - 24 mg/l, antistreptolizin-O - 600 U.

EKG pokazuje normalan položaj električne osi srca, sinusni ritam, srčana frekvencija - 70 u minuti, izolirane atrijske ekstrasistole, PQ - 0,14 s, QRS - 0,09 s.

Doppler ehokardiografija od 20.01.08. pokazala je prolaps oba mitralna zaliska u lijevi atrij, rubno zadebljanje prednjeg zaliska, njihove pokrete u antifazi. Vlaknasti prsten - 30 mm, veličina otvora 39x27 mm, vršni gradijent - 5,8 mmHg, mitralna regurgitacija 3. stupnja. Lijevi atrij 44 mm, dilatacija lijeve klijetke: krajnja dijastolička dimenzija (EDD) - 59 mm, krajnja sistolička dimenzija (ESD) - 38 mm, krajnji dijastolički volumen (EDV) - 173 ml, krajnji sistolički volumen (ESV) - 62 ml, udarni volumen - 11 ml, ejekcijska frakcija (EF) - 64%. Aorta 28 mm, nepromijenjena. Aortni zalistak je trikuspidalni, s blagim rubnim zadebljanjem kuspisa, vlaknasti prsten je 24 mm, a vršni gradijent tlaka je 4 mm Hg. Desni atrij je 48 mm, desna klijetka je blago proširena (volumenski jednaka lijevoj), izračunati tlak je 22 mm Hg. Plućna arterija je umjereno proširena, plućni zalistak je nepromijenjen, fibrozni prsten je 29 mm, sistolički gradijent tlaka na zalistku plućne arterije je 3 mm Hg, nema regurgitacije. Trikuspidalni zalistak je prolabiran, fibrozni prsten je 30 mm, te 1. stupanj regurgitacije. Zaključak: prolaps oba kuspisa mitralne valvule, rubno zadebljanje kuspisa mitralne i aortne valvule, mitralna regurgitacija 3. stupnja, trikuspidalna regurgitacija 1. stupnja i proširenje srčanih šupljina.

Uzimajući u obzir povezanost pogoršanja stanja pacijenta s prethodnim akutnim faringitisom te dokaze o prethodnoj A-streptokoknoj infekciji (otkrivanje povišenog titra antistreptolizina-O), porast postojećeg sistoličkog šuma iznad vrha srca, kao i kardiomegaliju otkrivenu ehokardiografijom, porast razine C-reaktivnog proteina i porast SE, postavljena je sljedeća dijagnoza: "Akutna reumatska groznica: umjereni karditis (mitralni i aortni valvulitis). Mitralna regurgitacija 3. stupnja. Trikuspidalna regurgitacija 1. stupnja. Supraventrikularna ekstrasistola. HF stadij 1, FC II."

Pacijentica je hospitalizirana u Gradskoj kliničkoj bolnici broj 52, gdje je liječena od streptokokne infekcije amoksicilinom u dozi od 1500 mg/dan tijekom 10 dana, diklofenakom u dozi od 100 mg/dan tijekom 14 dana, te je strogo mirovanje u krevetu trajalo 2 tjedna, a zatim je režim vježbanja proširen. Stanje pacijentice se poboljšalo, veličina srca se smanjila. U trenutku otpusta iz bolnice na ambulantno praćenje, pacijentica nije imala tegoba. Krvne pretrage pokazale su ESR od 7 mm/h, C-reaktivni protein od 5 mg/l i antistreptolizin-O manji od 250 U. Sekundarna profilaksa reumatske groznice započeta je benzatin benzilpenicilinom u dozi od 2,4 milijuna U intramuskularno jednom svaka 4 tjedna, što je preporučeno provoditi sljedećih 10 godina.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Klasifikacija reumatske groznice

Trenutno je Ruska Federacija usvojila nacionalnu klasifikaciju reumatske groznice.

Klasifikacija reumatske groznice (APR, 2003.)

Kliničke varijante	Klinički simptomi		Izlazak	Stadiji zatajenja cirkulacije (CF)
	Glavni	Dodatno		SWR*	NYHA**
Akutna reumatska groznica Recidivirajuća reumatska groznica	Karditis Artritis Koreja Eritema annulare	Vrućica Artralgija Abdominalni sindrom Serozitis	Oporavak Reumatska bolest srca bez srčane mane*** srčana mana****	0	0
				Ja	Ja
				IIA	Drugi
				IIB	III.
				III.	IV.

• * Prema klasifikaciji N. D. Strazheska i V. K. Vasilenka.
• ** Funkcionalna klasa zatajenja srca prema njujorškoj klasifikaciji.
• *** Moguća je postinflamatorna marginalna fibroza listića zaliska bez regurgitacije, što se pojašnjava ehokardiografijom.
• **** U prisutnosti „prvo otkrivene srčane mane“ potrebno je, ako je moguće, isključiti druge uzroke njezina nastanka (infektivni endokarditis, primarni antifosfolipidni sindrom, kalcifikacija zalistaka degenerativne geneze itd.).

[ 22 ], [ 23 ]

Dijagnoza reumatske groznice

U anamnezi pacijenata sa sumnjom na reumatski karditis potrebno je detaljno opisati obiteljsku i spolnu anamnezu na prisutnost reumatske groznice kod bliskih srodnika i dokumentiranu potvrdu ove dijagnoze, kao i utvrditi prisutnost ili odsutnost dokumentiranog tonzilofaringitisa, šarlaha, otitisa, rinitisa, limfadenitisa prednjih vratnih limfnih čvorova u posljednja 2-3 tjedna. Treba uzeti u obzir i prisutnost čimbenika rizika:

• nasljedna predispozicija (otkrivanje specifičnog B-limfocitnog antigena D8/17, kao i visoka prevalencija antigena klase II HLA sustava);
• "ranjiva" dob;
• prenapučenost;
• nezadovoljavajući stambeni i sanitarno-higijenski uvjeti života (mali životni prostor, velike obitelji);
• niska razina medicinske skrbi,

Trenutno se, u skladu s preporukama WHO-a, kao međunarodni kriteriji koriste dijagnostički kriteriji za reumatsku groznicu T. Jonesa, revidirani 2004. godine.

Dijagnostički kriteriji za reumatsku groznicu

Veliki kriteriji		Manji kriteriji				Dokazi o prethodnoj infekciji streptokokom A
Karditis Migrirajući poliartritis Sydenhamova koreja (manja koreja) Anularni eritem Potkožne reumatske nodule		Klinički: artralgija, vrućica Laboratorijski: povišene razine reaktanata akutne faze - SE, C-reaktivni protein Produljenje PQ intervala na EKG-u				Pozitivna kultura grla na streptokok tipa A ili pozitivan brzi test na streptokokni antigen tipa A; Povišeni ili rastući titri streptokoknih antitijela.

Potvrda primarnog napada bolesti zahtijeva glavne i sporedne kriterije reumatske groznice, laboratorijske abnormalnosti i dokaze prethodne streptokokne infekcije prema preporukama WHO-a iz 2004. U kontekstu prethodne streptokokne infekcije, dva glavna kriterija ili kombinacija jednog glavnog i dva sporedna kriterija dovoljna su za dijagnozu ARF-a. Dijagnoza rekurentne reumatske groznice u bolesnika s utvrđenim RHD-om može se postaviti na temelju sporednih kriterija u kombinaciji s dokazima nedavne streptokokne infekcije.

Dijagnostički kriteriji za reumatsku groznicu i reumatske bolesti srca (WHO, 2004., temeljeni na revidiranim kriterijima T. Jonesa)

Dijagnostičke kategorije	Kriteriji
0RL (a) Ponavljajući napadi reumatske groznice u bolesnika bez utvrđenog RHD-a (i) Ponavljajući napadi reumatske groznice u bolesnika s utvrđenim RHD-om Reumatska koreja; latentni reumatski karditis (i)	Dva glavna ili jedan glavni i dva sporedna kriterija + dokaz prethodne streptokokne infekcije skupinom A Dva glavna ili jedan glavni i dva sporedna kriterija + dokaz prethodne streptokokne infekcije skupinom A Dva sporedna kriterija + dokaz prethodne streptokokne infekcije skupinom A (c) Nisu potrebni drugi glavni kriteriji ili dokazi streptokokne infekcije skupinom A

(a) - Pacijenti mogu imati poliartritis (ili samo poliartralgiju ili monoartritis) i nekoliko (3 ili više) drugih blažih manifestacija, kao i dokaze nedavne GABHS infekcije. Neki od ovih slučajeva mogu naknadno napredovati do LC. Mogu se smatrati slučajevima "mogućeg LC" (ako se isključe druge dijagnoze). U tim slučajevima preporučuje se redovita sekundarna profilaksa. Takve pacijente treba promatrati i redovito im se provode kardiološki pregledi. Ovaj oprezni pristup posebno je važan kod pacijenata "osjetljive" dobi.

(b) - Infektivni endokarditis mora se isključiti.

(c) - Neki pacijenti s ponavljajućim napadima možda ne ispunjavaju u potpunosti ove kriterije.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratorijska dijagnostika reumatske groznice

U prisutnosti reumatske groznice u aktivnoj fazi, krvni test otkriva porast nespecifičnih "pokazatelja akutne faze", koji uključuju:

• neutrofilna leukocitoza (ne više od 12 000-15 000);
• disproteinemija s povećanim razinama a-2 i gama globulina;
• povećana ESR (već u prvim danima bolesti);
• povećane razine C-reaktivnog proteina (od prvih dana bolesti).

Bakteriološki pregled brisa grla omogućuje detekciju GABHS-a, ali ne razlikuje aktivnu infekciju od streptokoknog nosioštva.

Dokaz nedavno preboljele streptokokne infekcije je porast titra streptokoknih antitijela određenih u parnim serumima, koji se opaža tijekom prvog mjeseca od početka bolesti, obično traje 3 mjeseca i normalizira se nakon 4-6 mjeseci.

Normalne, granične i visoke razine streptokoknih antitijela

Antitijela	Titri, U/ml
	Normalan	Granica	Visok
ASL-0	<250	313-500	>625
ASG	<250	330-500	>625
PITANJA	<200	300-500	>600
ADNK-8	<600	800-1200	>1200

Instrumentalna dijagnostika reumatske groznice

EKG pregledom mogu se otkriti poremećaji ritma i provođenja: prolazni atrioventrikularni blok (produljenje PQ-a) 1., rjeđe 2. stupnja, ekstrasistola, promjene T vala u obliku smanjenja njegove amplitude sve do pojave negativnih valova. Gore navedene EKG promjene karakteriziraju nestabilnost i brzo nestaju tijekom liječenja.

Fonokardiografski pregled pomaže u razjašnjavanju podataka auskultacije srca i može se koristiti za objektivizaciju promjena tonova i šumova tijekom dinamičkog promatranja.

Rendgenski snimak prsnog koša izvodi se kako bi se utvrdila kardiomegalija i znakovi zastoja u plućnoj cirkulaciji.

EchoCG kriteriji za endokarditis mitralne valvule su:

• rubno zadebljanje mitralne valvule u obliku palice;
• hipokinezija stražnjeg mitralnog zaliska;
• mitralna regurgitacija;
• prolazno zakrivljenje prednjeg mitralnog listića tijekom dijastoličke fleksure.

Reumatski endokarditis aortne valvule karakterizira se:

• marginalno zadebljanje listića ventila;
• prolazni prolaps zaliska;
• aortna regurgitacija.

Treba imati na umu da izolirano oštećenje aortnog zaliska bez šuma mitralne regurgitacije nije karakteristično za akutni reumatski karditis, ali ne isključuje njegovu prisutnost.

Primjer formulacije dijagnoze

• Akutna reumatska groznica: umjereni karditis (mitralni valvulitis), MR I. stupnja, migratorni poliartritis. NC 0, 0 FC.
• Akutna reumatska groznica: blagi karditis, koreja. NC 0, 0 FC.
• Recidivirajuća reumatska groznica: karditis, teška RHD: kombinirana mitralna bolest srca: blaga insuficijencija mitralne valvule, blaga stenoza lijeve atrioventrikularne valvule. NC IIA, FC II.

Liječenje reumatske groznice

Glavni cilj liječenja reumatske groznice je iskorjenjivanje beta-hemolitičkog streptokoka iz nazofarinksa, kao i suzbijanje aktivnosti reumatskog procesa i sprječavanje teških onesposobljavajućih komplikacija reumatske groznice (RHS sa srčanim bolestima).

Sve pacijente sa sumnjom na akutnu reumatsku groznicu treba hospitalizirati radi dijagnoze i liječenja.

Liječenje reumatske groznice lijekovima

Od trenutka kada se uspostavi reumatske groznice, propisuje se liječenje penicilinima kako bi se osiguralo uklanjanje BGS-a iz nazofarinksa. Od penicilina se najčešće koriste benzatin benzilpenicilin ili fenoksimetilpenicilin. Preporučene dnevne doze benzatin benzilpenicilina su: za djecu - 400 000-600 000 IU, za odrasle - 1,2-2,4 milijuna IU intramuskularno jednokratno. Fenoksimetilpenicilin se preporučuje odraslima u dozi od 500 mg oralno 3 puta dnevno tijekom 10 dana.

Algoritam liječenja streptokoknog faringitisa:

• Fenoksimetilpenicilin (Ospen 750) 1,5 g/dan, 10 dana: 500 mg (tablete) 3 puta dnevno oralno ili 750 000 IU/5 ml (sirup) 2 puta dnevno.
• Amoksicilin 1,5 g/dan, 10 dana: - 500 tisuća (tableta) 2-3 puta dnevno oralno, bez obzira na unos hrane.
• Benzatin benzilpenicilin 1,2-2,4 milijuna jedinica intramuskularno jednom. Preporučljivo je propisati za:
  • upitna suradljivost pacijenata u pogledu oralnog uzimanja antibiotika;
  • prisutnost reumatske groznice u medicinskoj anamnezi pacijenta ili kod bliskih srodnika;
  • nepovoljni društveni i životni uvjeti;
  • izbijanja A-streptokokne infekcije u predškolskim ustanovama, školama, internatima, fakultetima, vojnim jedinicama itd.
• Cefaleksin - 10 dana: - 500 mg 2 puta dnevno oralno.
• U slučaju intolerancije na ß-laktamske antibiotike - makrolide - 10 dana (uključujući azitromicin - 5 dana).
• U slučaju intolerancije na ß-laktamske antibiotike i makrolide - klindamicin 300 mg 2 puta dnevno oralno, s puno vode, tijekom 10 dana.

Peniciline uvijek treba smatrati lijekovima izbora u liječenju ARF-a, osim u slučajevima individualne intolerancije, kada se propisuju makrolidi ili linkozamidi. Od makrolida, eritromicin se najčešće koristi u dozi od 250 mg oralno 4 puta dnevno.

Pacijentima s intolerancijom na ß-laktame i makrolide propisuju se linkozanidi, posebno lipkomicin 0,5 g oralno 3 puta dnevno (10 dana).

Prilikom proučavanja dugoročne prognoze reumatske groznice i analize učestalosti srčanih mana tijekom godine nakon napada, prema Cochraneovom pregledu, nije pronađen pouzdan učinak protuupalnog liječenja. Međutim, zaključak o neučinkovitosti tog učinka nije dovoljno potkrijepljen, budući da je u meta-analizi osam studija koje su autori naveli, većina njih bila iz 50-ih i 60-ih godina XX. stoljeća. Tim radovima nedostajali su najvažniji principi visokokvalitetne kliničke prakse, poput principa randomizacije. U tom smislu, autori meta-analize smatraju potrebnim provesti multicentrične randomizirane placebom kontrolirane studije kako bi se proučila učinkovitost protuupalnih učinaka kod reumatskog karditisa.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Prevencija reumatske groznice

Cilj prevencije je spriječiti recidiv reumatske groznice. Recidivi su najčešći unutar 5 godina nakon prvog napada. Iako se broj recidiva smanjuje s porastom dobi pacijenta, mogu se razviti u bilo kojem trenutku.

Primarna prevencija reumatske groznice uključuje niz strateških aspekata:

• dijagnoza streptokokne infekcije;
• liječenje streptokokne infekcije;
• imunizacija protiv streptokoka;
• društveno-ekonomske aktivnosti;
• razvoj metoda za predviđanje bolesti.

Sekundarna prevencija je skup mjera usmjerenih na sprječavanje akutne respiratorne streptokokne infekcije kod pacijenata koji su preboljeli reumatski napad.

Prevenciju recidiva reumatske groznice treba odmah propisati u bolnici nakon završetka 10-dnevnog liječenja penicilinima (makrolidi, linkozamidi). Klasični parenteralni režim je benzatin benzilpenicilin 1,2-2,4 milijuna jedinica intramuskularno jednom svaka 3-4 tjedna. U slučaju alergije na peniciline, eritromicin 250 mg može se primijeniti dva puta dnevno.

Sekundarna prevencija reumatske groznice

Priprema		Doziranje
Benzagina benzilpenicilij		1,2-2,4 milijuna IU svaka 3-4 tjedna intramuskularno
Za alergije na peniciline - eritromicin		250 mg 2 puta dnevno

Pacijenti koji su podvrgnuti operaciji srca zbog reumatske bolesti srca podvrgavaju se sekundarnoj prevenciji doživotno.

Trajanje sekundarne prevencije reumatske groznice

Kategorija pacijenata	Trajanje
RL s karditisom i bolešću zalistaka	Najmanje 10 godina nakon posljednje epizode i barem do 40. godine života. Ponekad doživotna profilaksa
RL s karditisom, ali bez valvularnih lezija	10 godina ili do 21 godine
RL bez karditisa	5 godina ili do 21 godine

Prevencija infektivnog endokarditisa indicirana je svim pacijentima koji su imali reumatsku groznicu s nastankom srčane mane u sljedećim situacijama:

• stomatološki postupci koji uzrokuju krvarenje;
• operacije na ORL organima (tonzilektomija, adenoidektomija);
• postupci na dišnim putovima (bronhoskopija, biopsija sluznice);
• kirurške intervencije u trbušnoj šupljini, genitourinarnom traktu, ginekološkoj sferi.

Prognoza reumatske groznice

Recidivi reumatske groznice češći su u djetinjstvu, adolescenciji i ranoj odrasloj dobi, a javljaju se prvenstveno kod osoba koje su imale umjereni do teški karditis, posebno u slučajevima razvoja reumatske bolesti srca.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Reumatska groznica - povijest problema

Reumatska groznica jedna je od najstarijih ljudskih bolesti: spominje se u ranoj literaturi Kine, Indije i Egipta. Hipokratova Knjiga bolesti (460.-377. pr. Kr.) prvi je opisala tipični reumatski artritis: povremenu upalu mnogih zglobova, s oticanjem i crvenilom, jakom boli, koja nije opasna po život za pacijente i opažena je uglavnom kod mladih ljudi. Prva upotreba termina "reumatizam" za opis artritisa pripisuje se rimskom liječniku Galenu iz 2. stoljeća. Izraz "reumatizam" dolazi od grčke riječi "rheumatismos" i znači "širenje" (po cijelom tijelu). Budući da je bio aktivan predstavnik humoralnog koncepta podrijetla raznih bolesti, uključujući artritis, Galen je te bolesti smatrao vrstom katara. Galenov veliki autoritet i spor napredak znanja u ovom području pridonijeli su činjenici da je Galenovo razumijevanje biti kliničke slike bolesti trajalo sve do 17. stoljeća, kada se pojavio rad Bailloua (Bayou), koji se nazivao Balloniusom. Studiju "Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal" njegov je nećak posthumno objavio tek 1642. godine. Sadržavala je opis bolesti. "Reumatizam se nalazi po cijelom tijelu i prati ga bol, napetost, vrućina, znoj... kod artritisa se bolovi ponavljaju u određenim intervalima i u određenim razdobljima."

Izvanredni liječnik 17. stoljeća Sydenham, nešto kasnije od Baililoua, jasno je opisao reumatski artritis: „Najčešće se bolest javlja u jesen i pogađa mlade i ljude srednje dobi - u najboljim godinama života... pacijenti osjećaju jake bolove u zglobovima; ta se bol pomiče s mjesta na mjesto, redom u svim zglobovima, i konačno zahvaća jedan zglob s crvenilom i oticanjem“, Sydenhamu se pripisuje prvi opis i prepoznavanje koreje kao reumatske bolesti.

Prva izvješća o oštećenju srca kod reumatskih bolesti zglobova pojavila su se krajem 18. stoljeća, ali te su se činjenice smatrale uobičajenom kombinacijom dviju različitih bolesti, a ne jednom bolešću.

Engleski liječnik Pitcairn (1788.) bio je jedan od prvih koji je prepoznao vezu između reumatske groznice i srčanih bolesti. Pitcairn je prvi primijetio česte srčane bolesti kod reume. Pretpostavio je zajednički uzrok srčanih i zglobnih bolesti te uveo termin "reumatizam srca".

NI. Sokolski i J. Bouillaud istovremeno su, ali neovisno jedan od drugoga, uspostavili izravnu organsku vezu između reumatskog poliartritisa i reumatskog karditisa. Većina znanstvenika tog vremena pridavala je primarnu važnost razvoju endokarditisa i perikarditisa kod reumatizma, profesor Moskovskog sveučilišta G. I. Sokolski u svom djelu „O reumatizmu mišićnog tkiva srca“ (1836.) identificirao je kliničke i anatomske oblike reumatskih bolesti srca - miokarditis, endokarditis i perikarditis, posvećujući posebnu pozornost reumatskom miokarditisu. ßouillaud u svom „Kliničkom vodiču za bolesti srca“ (Pariz, 1835.) i „Kliničkom vodiču za zglobni reumatizam i zakonu podudarnosti upale srca s ovom bolešću“ (Pariz, 1840.) primijetio je visoku prevalenciju reumatskih bolesti srca u obliku valvulitisa i perikarditisa te formulirao svoj poznati zakon podudarnosti reumatskog poliartritisa i bolesti srca.

Radovi Bouillauda i G. I. Sokolskog u povijesti razvoja teorije reumatske groznice imali su značaj znanstvenog podviga i postali su prekretnica u razumijevanju ove bolesti. S povijesnog i znanstvenog gledišta, definicija reumatske groznice kao Sokolsky-Buillotove bolesti je u potpunosti opravdana.

Godine 1894. Romberg je kod dva preminula pacijenta pronašao značajne infiltrate na mjestu pripoja zaliska te brojne male žuljeve vezivnog tkiva u miokardu, što je potvrdilo reumatsko oštećenje miokarda. To je kasnije dokazano u klasičnim djelima Aschoffa, koji je 1904. opisao reumatske granulome u miokardu. VT Talalaev (1929.) zaslužuje iznimne zasluge za proučavanje faza razvoja reumatskog procesa. „Značaj morfoloških kriterija reumatskog karditisa koje su razvili Aschoff i VT Talalaev“, napisao je A. I. Nesterov, „toliko je velik da se reumatski granulomi s pravom nazivaju Aschoff-Talalaevljevi granulomi.“

Mnogi izvanredni kliničari 20. stoljeća posvetili su se proučavanju problema reumatske groznice i reumatskih bolesti srca (RSS) (Botkin SP, Davydovsky IV, Nesterov AI, Strukov AI, itd.). Studije M.A. Skvorcova od velike su važnosti za kliničke i anatomske karakteristike reumatskog karditisa u djece. Godine 1944. T. Jones predstavio je prvu klasifikaciju RL-a, koja se u poboljšanom obliku koristi do danas. Međutim, proučavanjem domaće literature bilo je moguće utvrditi da je 5 godina prije pojave rada T. Jonesa, izvanredni sovjetski pedijatar A.A. Kisel opisao 5 glavnih kriterija T. Jonesa, nazvavši ih "apsolutnim znakovima reumatizma". Tvrdio je da su "za reumu apsolutni znakovi reumatski čvorići, kružni eritem, koreja i poseban oblik artritisa koji brzo prelazi s jednog zgloba na drugi. Prisutnost samo jednog od ovih znakova konačno rješava pitanje prisutnosti reume kod djeteta. Možda bi apsolutni znakovi trebali uključivati i potpuno jedinstvenu srčanu leziju kod reume, budući da ne opažamo sličnu kliničku sliku kod djece sa srčanom lezijom iz drugih uzroka. Srčana lezija reumatskog podrijetla karakterizirana je stalnim napredovanjem srčane mane, a često se pacijent ni na što ne žali. Ova značajka gotovo se nikada ne javlja kod srčane lezije drugog podrijetla."

Otkriće glavnog sustava histokompatibilnosti od strane francuskog znanstvenika J. Dassa 1958. godine i klinički razvoj teme "Povezanost HLA s raznim bolestima" koji je započeo 1967. godine postali su preduvjeti za proučavanje povezanosti HLA s reumatskom groznicom. Akademik A. I. Nesterov je 1976. godine napisao da "modernim konceptima reumatizma nedostaje nešto vrlo važno, intimno, ugrađeno, vjerojatno, u pojedinačne značajke molekularne strukture limfocita ili značajke pojedinačnog genskog fonda". Ova izjava najvećeg ruskog znanstvenika, reumatologa svjetskog imena, pokazala se proročanskom. Od 1978. godine u inozemstvu i kod nas pojavljuje se novi smjer u proučavanju mehanizama predispozicije za reumatsku groznicu.

Zahvaljujući radu izvanrednog znanstvenika i našeg učitelja, akademika A. I. Nesterova, razvijeni su dodaci dijagnostičkim kriterijima za reumatsku groznicu, čime je povećan njihov diferencijalno-dijagnostički značaj. Temeljito proučavanje etiologije, kliničke slike i dijagnostike reumatske groznice omogućilo je A. I. Nesterovu da postavi problem aktivnog patološkog procesa i razvije klasifikaciju stupnjeva aktivnosti reumatskog procesa, odobrenu na simpoziju socijalističkih zemalja 1964. godine i koja je poslužila kao osnova za stvaranje sličnih klasifikacija za druge reumatske bolesti. Napisao je: "Svaka nova klasifikacija nije potpuno dovršen sustav znanja i iskustva, već samo ključna faza u znanstvenom napretku, koja će, kako se znanje bude akumuliralo, biti zamijenjena novom fazom koja će otkriti i objasniti nove činjenice i nove znanstvene i praktične horizonte." Uzimajući u obzir etiološku ulogu streptokoka u razvoju reumatske groznice, u Institutu za reumatizam Akademije medicinskih znanosti SSSR-a (Državna ustanova „Institut za reumatologiju Ruske akademije medicinskih znanosti“), koji je osnovao akademik A. I. Nesterov, razvijena je originalna metoda prevencije recidiva bolesti bicilinom i aspirinom.

Ideje o prirodi reumatske groznice i njezinim kliničkim i anatomskim oblicima koje su se razvile u različitim zemljama dovele su do različitih naziva bolesti u povijesnom aspektu: "reumatska groznica" (rheumatska groznica) od strane anglosaksonskih autora, "akutni zglobni reumatizam" (rhumatisme areiculaire aigu) ili, rjeđe, Bouillaudova bolest (maladie de Bouillaud) od strane francuskih autora, reumatski poliartritis ili akutna reumatska groznica od strane njemačkih autora. Trenutno je općenito prihvaćeno nazivati bolest reumatskom groznicom.

Danas je akutna reumatska groznica jedna od rijetkih reumatskih bolesti čija je etiologija dokazana. Nesumnjivo je da ovu bolest uzrokuje beta-hemolitički streptokok skupine A (GABHS). Prema figurativnom izrazu akademika A. I. Nesterova, "bez streptokoka nema ni reume ni njegovih recidiva".