Rivastigmin

Rivastigmin ublažava nedostatke u kognitivnoj funkciji zbog poremećenog kolinergičkog prijenosa kod demencije uzrokovane Alzheimerovom ili Parkinsonovom bolešću.

Indikacije rivastigmin

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije uzrokovane Alzheimerovom bolešću.

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

Farmakodinamiku

Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilkolinesteraze karbamatnog tipa; smatra se da potiče kolinergički prijenos usporavanjem razgradnje acetilkolina koji se oslobađa iz kolinergičkih neurona s neporemećenom funkcijom.

Rivastigmin stupa u interakciju s ciljnim enzimima stvarajući kovalentni kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilkolinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za približno 40% tijekom prvih 1,5 sati. Aktivnost enzima vraća se na početne vrijednosti otprilike 9 sati nakon što je postignut maksimalni inhibitorni učinak. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, supresija aktivnosti AChE rivastigminom u likvoru bila je ovisna o dozi, do najveće ispitivane doze, 6 mg dva puta dnevno. Supresija aktivnosti butirilkolinesteraze u likvoru 14 pacijenata s Alzheimerovom bolešću liječenih rivastigminom bila je slična supresiji aktivnosti AChE.

Farmakokinetika

Apsorpcija: Rivastigmin se brzo i potpuno apsorbira. Maksimalna koncentracija ( Cmax) u plazmi se postiže za otprilike 1 sat. Kao posljedica interakcije lijeka s ciljnim enzimom, može se očekivati ​​oko 1,5 puta veća bioraspoloživost nego kod povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon primjene doze

3 mg - približno 36% ± 13%. Primjena rivastigmina hranom usporava apsorpciju ( tmax) za 90 minuta, smanjuje Cmax i povećava AUC za približno 30%.

Distribucija: Rivastigmin se veže za proteine ​​oko 40%. Lako prolazi krvno-moždanu barijeru; prividni volumen distribucije je 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolizam -- Rivastigmin se brzo i opsežno pretvara (poluvijek u plazmi približno 1 sat), uglavnom hidrolizom, u dekarbamilirani produkt posredovan kolinesterazom. In vitro,ovaj metabolit blago inhibira acetilkolinesterazu (

Na temelju in vitro studija, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju pomoću sljedećih izoenzima citokroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na temelju podataka iz in vitroU pokusima i studijama na životinjama, glavni izoenzimi citokroma P450 minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme nakon intravenske primjene u dozi od 0,2 mg bio je približno 130 L/sat i smanjio se na 70 L/sat nakon intravenske doze od 2,7 mg.

Eliminacija: Rivastigmin se ne nalazi nepromijenjen u urinu; glavni put izlučivanja je izlučivanje putem bubrega u obliku metabolita. Nakon primjene 14C-rivastigmin, bubrežno izlučivanje bilo je brzo i gotovo potpuno (>90%) unutar 24 h.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se fecesom. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije otkriveno nakupljanje rivastigmina ili njegovog dekarbamiliranog metabolita.

Farmakokinetička analiza pokazala je da je primjena nikotina povećala oralni klirens rivastigmina za 23% u bolesnika s Alzheimerovom bolešću nakon primjene rivastigmina u kapsulama u dozama do 12 mg/dan.

Starije odrasle osobe -- Dok je bioraspoloživost rivastigmina u starijih osoba veća nego u mladih zdravih dobrovoljaca, studije na pacijentima s Alzheimerovom bolešću u dobi od 50 do 92 godine nisu pokazale promjenu bioraspoloživosti s godinama.

Bolesnici s disfunkcijom jetre. U bolesnika s blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre Cmax rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC - više nego dvostruko veći nego u zdravih ispitanika.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega: u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega Cmax i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko viši nego u zdravih ispitanika. Međutim, nema promjena u Cmax i AUC rivastigmina pronađeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Koristite rivastigmin tijekom trudnoće

Kod životinja rivastigmin i/ili metaboliti prodiru kroz placentu. Nema kliničkih podataka o primjeni rivastigmina tijekom trudnoće. Tijekom peri- i postnatalnih studija na životinjama utvrđeno je produljenje trudnoće. Rivastigmin se ne smije primjenjivati ​​u trudnica osim ako nije apsolutno neophodno.

Razdoblje dojenja: utvrđeno je da se rivastigmin izlučuje u mlijeko životinja. Nije poznato izlučuje li se rivastigmin u majčino mlijeko. Stoga žene koje primaju rivastigmin ne smiju dojiti.

Plodnost: Studije na životinjama nisu pokazale štetne učinke na plodnost i razvoj embrija i fetusa. Nije poznat učinak rivastigmina na plodnost ljudi.

Kontraindikacije

Ovaj lijek je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na rivastigmin, druge derivate karbamata ili bilo koju od pomoćnih tvari u formulaciji.

Kontaktni alergijski dermatitis u anamnezi, koji se pojavio u pozadini primjene lijeka koji sadrži rivastigmin u obliku flastera.

Nuspojave rivastigmin

Najčešće nuspojave uključuju gastrointestinalne poremećaje, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), osobito tijekom titracije doze. Kliničke studije su pokazale da su žene osjetljivije na gastrointestinalne nuspojave i gubitak težine nego muškarci.

Učestalost nuspojava kategorizirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); rijetko (≥1/1000,

U bolesnika s demencijom uzrokovanom Alzheimerovom bolešću primijećene su nuspojave tijekom liječenja rivastigminom:

Infekcije i Infekcije.

Vrlo rijetko: infekcije mokraćnog sustava.

Mentalni poremećaji.

Često: uznemirenost, zbunjenost, noćne more, tjeskoba.

Rijetko: nesanica, depresija.

Vrlo rijetko: halucinacije.

Nepoznata učestalost: agresija, nemir.

Strana živčanog sustava.

Vrlo često:vrtoglavica.

Često: glavobolja, pospanost, tremor.

Rijetko: sinkopa.

Rijetko: napadaji.

Vrlo rijetko:ekstrapiramidalne simptome (uključujući pogoršanje Parkinsonove bolesti).

Kardiovaskularni sustav.

Rijetko: angina pektoris.

Vrlo rijetko:aritmije (uključujući bradikardiju, blok atrija-ventrikularnog čvora, fibrilaciju atrija i tahikardiju), arterijska hipertenzija.

Nepoznata učestalost: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često:mučnina, povraćanje, proljev.

Često: bolovi u trbuhu i dispepsija.

Rijetko: čira na želucu i dvanaesniku.

Ekstremno rijetko:krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, pankreatitis.

Nepoznata učestalost:neki slučajevi teškog povraćanja povezani su s rupturom jednjaka.

Metabolički i nutritivni poremećaji.

Vrlo često: anoreksija.

Često: smanjen apetit.

Nepoznata učestalost: dehidracija.

Hepatobilijarni sustav.

Rijetko: povišenje jetrenih parametara.

Nepoznata učestalost: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Često: pojačano znojenje.

Rijetko: osipa.

Nepoznata učestalost: svrbež, alergijski dermatitis (rasprostranjeni).

Opći poremećaji.

Često: povećan umor, astenija, malaksalost.

Rijetko: slučajni pad.

Rezultati istraživanja.

Često:smanjenje tjelesne težine.

U bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću primijećene su nuspojave tijekom liječenja rivastigminom:

Mentalni poremećaji.

Često: nesanica, tjeskoba, nemir, halucinacije, depresija.

Nepoznata učestalost: agresija.

Strana živčanog sustava.

Vrlo često:tremor.

Često: vrtoglavica, pospanost, glavobolja, pogoršanje Parkinsonove bolesti, bradikinezija, diskinezija, hipokinezija, fenomen zupčanika.

Rijetko: distonija.

Kardiovaskularni sustav.

Često:bradikardija, arterijska hipertenzija.

Rijetko: fibrilacija atrija, blokada atrijalnog ventrikularnog čvora, arterijska hipotenzija.

Nepoznata učestalost: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često:mučnina, povraćanje.

Često: proljev, smanjen apetit, bolovi u trbuhu i dispepsija, pojačano lučenje sline.

Hepatobilijarni sustav.

Nepoznata učestalost: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Često: pojačano znojenje.

Nepoznata učestalost: alergijski dermatitis (diseminirani).

Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo:

Često: ukočenost mišića.

Metabolički i nutritivni poremećaji.

Često: anoreksija, dehidracija.

Opći poremećaji.

Vrlo često:slučajni pad.

Često: povećan umor, astenija, poremećaj hoda, parkinsonski hod.

Predozirati

Simptomi: većina slučajeva predoziranja nije imala nikakve kliničke znakove ili simptome, a gotovo su svi bolesnici nastavili liječenje rivastigminom unutar 24 sata.

Kod umjerenih trovanja, kolinergička toksičnost s muskarinskim simptomima kao što su mioza, valovi, probavni poremećaji uključujući bol u trbuhu, mučnina, povraćanje i proljev, bradikardija, bronhospazam i povećana bronhijalna sekrecija, hiperhidroza, nevoljno mokrenje i/ili defekacija, suzenje, hipotenzija i hipersekrecija sline su prijavljeni.

U težim slučajevima mogu se razviti učinci nikotina kao što su slabost mišića, fascikulacije, napadaji i zastoj disanja s mogućom smrću.

Osim toga, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet primijećene su učestalosti vrtoglavice, tremora, glavobolje, pospanosti, smetenosti, arterijske hipertenzije, halucinacija i malaksalosti.

Liječenje: budući da je poluvijek eliminacije rivastigmina iz krvne plazme približno 1 sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze približno 9 sati, u slučajevima asimptomatskog predoziranja ne preporučuje se uzimanje sljedeće doze rivastigmina unutar 24 sata. U slučaju predoziranja s teškom mučninom i povraćanjem treba razmotriti primjenu antiemetika. U slučaju drugih nuspojava potrebno je primijeniti simptomatsku terapiju.

U slučaju ozbiljnog predoziranja može se primijeniti atropin. Preporučena početna doza atropinsulfata je 0,03 mg/kg s naknadnim povećanjem ovisno o kliničkim znakovima. Ne preporučuje se primjena skopolamina kao protuotrova.

Interakcije s drugim lijekovima

Kao inhibitor kolinesteraze, rivastigmin može pojačati učinke mišićnih relaksansa kao što je sukcinilkolin tijekom anestezije. Savjetuje se oprez pri odabiru anestetika. Ako je potrebno, može se razmotriti prilagodba doze ili privremeni prekid liječenja.

Zbog svojih farmakodinamičkih učinaka, rivastigmin se ne smije koristiti s drugim kolinomimeticima; također može stupiti u interakciju s antikolinergičkim lijekovima kao što su oksibutinin, tolterodin.

Pri kombiniranoj primjeni različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina prijavljeni su aditivni učinci koji dovode do bradikardije (koja može dovesti do sinkope). Najveći rizik povezan je s kardiovaskularnim beta-blokatorima, ali postoje i izvješća o pacijentima koji su koristili druge beta-blokatore. Stoga je potreban oprez pri kombiniranju rivastigmina s beta-blokatorima, kao i s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. antiaritmici klase III, antagonisti kalcijevih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).

Budući da je bradikardija faktor rizika za razvoj paroksizmalne ventrikularne tahikardije (torsades de pointes), kombinirajte rivastigmin s lijekovima koji mogu dovesti do paroksizmalne ventrikularne tahikardije (torsades de pointes), kao što su antipsihotici, tj. neki fenotiazini (klorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difenamil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin treba primjenjivati ​​s oprezom i potrebno je kliničko praćenje (EKG) izvršiti ako je potrebno.

Tijekom ispitivanja na zdravim dobrovoljcima nisu pronađene farmakokinetičke interakcije između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluksetina. Rivastigmin ne utječe na povećanje protrombinskog vremena pod djelovanjem varfarina. Pri istodobnoj primjeni digoksina i rivastigmina nisu otkriveni neželjeni učinci na srčano provođenje.

Čini se da su metaboličke interakcije malo vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih lijekova posredovan butirilkolinesterazom.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi ne višoj od 25 °C izvan dohvata djece.

Posebne upute

Učestalost i težina nuspojava obično se povećavaju s povećanjem doze. Ako se liječenje prekine dulje od nekoliko dana, treba ga nastaviti u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava (npr. povraćanje).

Tijekom postregistracijske primjene lijeka dobiveni su podaci o razvoju alergijskog dermatitisa (diseminiranog) kod nekih bolesnika pri primjeni rivastigmina bez obzira na način primjene (oralno, transdermalno). U tim slučajevima treba prekinuti primjenu lijeka.

Bolesnike i njihove skrbnike treba na odgovarajući način obavijestiti o mogućnosti razvoja relevantnih reakcija.

Titracija doze: nuspojave (npr. arterijska hipertenzija i halucinacije u bolesnika s demencijom zbog Alzheimerove bolesti i pogoršanje ekstrapiramidnih simptoma, osobito tremora, u bolesnika s demencijom zbog Parkinsonove bolesti) primijećene su kratko nakon povećanja doze. Mogu se smanjiti nakon smanjenja doze. U drugim slučajevima, lijek je prekinut.

Gastrointestinalni poremećaji, poput mučnine i povraćanja, primijećeni su osobito na početku liječenja i s povećanjem doze. Nuspojave su češće kod žena.

U bolesnika koji razviju znakove dehidracije, kao posljedicu dugotrajnog proljeva ili povraćanja, preporučuje se intravenska primjena tekućine i smanjenje doze ili prekid liječenja rivastigminom zbog mogućeg rizika od ozbiljnih komplikacija.

Kod Alzheimerove bolesti može doći do smanjenja tjelesne težine povezanog s primjenom inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin. Tijekom terapije potrebno je pratiti tjelesnu težinu bolesnika.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s liječenjem rivastigminom, preporučuje se odgovarajuća prilagodba doze. Neki slučajevi teškog povraćanja povezani su s rupturom jednjaka. Osobito su takvi fenomeni primijećeni nakon povećanja doze ili primjene visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može dovesti do bradikardije, što je čimbenik rizika za razvoj paroksizmalne ventrikularne torsades de pointes, uglavnom u bolesnika s čimbenicima rizika. Lijek treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od razvoja paroksizmalne ventrikularne torsades de pointes (torsades de pointes), npr. bolesnika s nekompenziranim zatajenjem srca, bolesnika koji su nedavno preboljeli infarkt miokarda, bolesnika s bradiaritmijom, sklonosti hipokalemiji ili hipomagnezijemiji ili u istodobnoj primjeni s lijekovima koji induciraju QT interval i/ili s paroksizmalnom ventrikularnom tahikardijom (torsades de pointes).

Kao i kod drugih kolinomimetika, potreban je oprez pri propisivanju rivastigmina u bolesnika sa sindromom slabosti sinusnog čvora ili poremećajima provođenja (blokada sinusnog čvora, blokada atrija-ventrikularnog čvora).

Poput drugih kolinergičkih tvari, rivastigmin može povećati izlučivanje želučanog soka. Potreban je oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s aktivnim želučanim ili duodenalnim ulkusom ili sklonošću ovim stanjima.

Inhibitore kolinesteraze treba primjenjivati ​​s oprezom u bolesnika s astmom ili opstruktivnom plućnom bolešću u anamnezi.

Kolinomimetici mogu izazvati ili pogoršati opstrukciju mokraćnog sustava i napadaje. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika predisponiranih za ove patologije.

Nije ispitana mogućnost primjene rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom uzrokovanom Alzheimerovom ili Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama oštećenja pamćenja (npr. smanjenje kognitivnih funkcija povezano s dobi).

Kao i drugi kolinomimetici, rivastigmin može pogoršati ili izazvati ekstrapiramidne simptome. U bolesnika s demencijom uzrokovanom Parkinsonovom bolešću zabilježeni su slučajevi pogoršanja (uključujući bradikineziju, diskineziju, poremećaje hoda) i povećane učestalosti tremora. U nekim slučajevima je terapija rivastigminom morala biti prekinuta zbog ovih pojava (naime, stopa povlačenja lijeka zbog tremora bila je 1,7% u skupini koja je primala rivastigmin i 0% u skupini koja je primala placebo). Preporučuje se kliničko praćenje ovih događaja.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre i bubrega

Češći razvoj nuspojava može se primijetiti u bolesnika s klinički značajnom disfunkcijom jetre i bubrega. Preporuča se pažljivo titrirati dozu rivastigmina u skladu s individualnom podnošljivošću u ovoj kategoriji bolesnika. Primjena rivastigmina u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre nije ispitivana.

Bolesnici tjelesne težine manje od 50 kg

Bolesnici tjelesne težine manje od 50 kg skloniji su razvoju nuspojava, pa postoji velika vjerojatnost prekida liječenja lijekom u takvih bolesnika.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri vožnji motornog prijevoza ili drugih mehanizama.

Alzheimerova bolest može dovesti do postupnog pogoršanja sposobnosti upravljanja vozilima i strojevima. Osim toga, rivastigmin može uzrokovati omaglicu i pospanost, osobito na početku liječenja i s povećanjem doze. Kao rezultat toga, rivastigmin ima beznačajan ili umjeren učinak na sposobnost upravljanja vozilima i rada s mehanizmima. Stoga, sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin da upravljaju motornim vozilima ili rukuju složenim mehanizmima treba povremeno procjenjivati ​​liječnik.

Rok trajanja

5 godina.