Rivastigmin

Rivastigmin ublažava deficit u kognitivnoj funkciji zbog oštećenog kolinergičkog prijenosa u demenciji zbog Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti.

Indikacije rivastigmin

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije zbog Alzheimerove bolesti.

Simptomatsko liječenje blage do umjerene demencije u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću.

Farmakodinamiku

Rivastigmin je inhibitor acetil-i butirilkolinesteraze tipa karbamata; Smatra se da promiče kolinergički prijenos usporavanjem razgradnje acetilkolina oslobođenog iz kolinergičkih neurona s neometanom funkcijom.

Rivastigmin djeluje s ciljnim enzimima kako bi tvorio kovalentni kompleks koji privremeno inaktivira enzime. U zdravih mladih mužjaka oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost acetilholinesteraze (ACHE) u cerebrospinalnoj tekućini (CSF) za oko 40% tijekom prvih 1,5 sati. Aktivnost enzima vraća se na početne vrijednosti otprilike 9 sati nakon postizanja maksimalnog inhibicijskog učinka. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću, suzbijanje aktivnosti ACHE rivastigminom u CSF-u bilo je ovisno o dozi, do najviša proučavane doze, 6 mg dva puta dnevno. Suzbijanje aktivnosti butirilholinesteraze u CSF-u 14 Alzheimerovih bolesnika liječenih rivastigminom bilo je slično suzbijanju aktivnosti ACHE.

Farmakokinetika

Apsorpcija: Rivastigmin se brzo i potpuno apsorbira. Maksimalna koncentracija (CMAX) u plazmi postiže se za otprilike 1 sat. Kao posljedica interakcije lijeka s ciljnim enzimom, može se očekivati oko 1,5 puta veću bioraspoloživost nego s povećanjem doze. Apsolutna bioraspoloživost nakon primjene doze

3 mg - otprilike 36% ± 13%. Primjena hrane rivastigmina usporava apsorpciju (TMAX) za 90 minuta, smanjuje CMAX i povećava AUC za oko 30%.

Raspodjela: Vezanje rivastigmina na proteine je oko 40%. Lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru; Prividni volumen distribucije je 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolizam-Rivastigmin se brzo i opsežno pretvara (poluživot u plazmi otprilike 1 sat), uglavnom hidrolizom, u dekarbamilirani proizvod posredovanog holinesterazom. In vitro, ovaj metabolit lagano inhibira acetilholinesterazu (& lt; 10%).

Na temelju studija in vitro, ne očekuje se farmakokinetička interakcija s lijekovima koji su metabolizirani sljedećim citohromima izoenzima: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B2. Na temelju podataka iz in vitro eksperimenata i studija na životinjama, glavni citohrom P450 izoenzimi minimalno su uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina iz plazme nakon intravenske primjene u dozi od 0,2 mg bio je približno 130 l/sat i smanjio se na 70 l/sat nakon doze od 2,7 mg intravenski.

Eliminacija: Rivastigmin se ne nalazi nepromijenjen u urinu; Glavni put izlučivanja je izlučivanje bubrega u obliku metabolita. Nakon primjene L4C-rivastigmin, bubrežno izlučivanje bilo je brzo i gotovo kompletno (& gt; 90%) u roku od 24 sata.

Manje od 1% primijenjene doze izlučuje se u izmetu. U bolesnika s Alzheimerovom bolešću nije otkriveno nakupljanje rivastigmina ili njegovog dekarbamiliranog metabolita.

Farmakokinetička analiza pokazala je da primjena nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% u bolesnika s Alzheimerovom bolešću nakon primjene rivastigmina u kapsulama u dozama do 12 mg/dan.

Stariji odrasli - budući da je bioraspoloživost rivastigmina u starijih osoba veća nego kod mladih zdravih volontera, studije na bolesnika s Alzheimerovom bolešću u dobi od 50 do 92 godine nisu pokazale promjenu bioraspoloživosti s godinama.

Bolesnici s jetrenom disfunkcijom. U bolesnika s blagom do umjerenom disfunkcijom jetre CMAX rivastigmina bio je oko 60% veći, a AUC - više nego dvostruko veći nego kod zdravih ispitanika.

Bolesnici s oštećenom bubrežnom funkcijom: U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega CMAX i AUC rivastigmina bili su više nego dvostruko veći od zdravih ispitanika. Međutim, nisu pronađene promjene u CMAX-u i AUC rivastigmina u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Koristite rivastigmin tijekom trudnoće

U životinja rivastigmine i/ili metaboliti prodiru kroz placentu. Ne postoje klinički podaci o korištenju rivastigmina tijekom trudnoće. Tijekom peri- i postnatalne studije na životinjama pronađeno je produljenje trudnoće. Rivastigmin se ne smije koristiti u trudnica, osim ako je apsolutno neophodno.

Razdoblje dojenja: Otkriveno je da se rivastigmin izlučuje u mlijeko kod životinja. Nije poznato je li rivastigmin izlučen u majčino mlijeko. Stoga žene koje primaju rivastigmin ne bi trebale dojiti.

Plodnost: Studije na životinjama nisu pokazale štetne učinke na plodnost i razvoj embrija i fetusa. Učinak rivastigmina na ljudsku plodnost nije poznat.

Kontraindikacije

Ovaj lijek je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na rivastigmin, ostale derivate karbamata ili bilo koji od uzbuđenja u formulaciji.

Kontaktirajte alergijski dermatitis u anamnezi, koji se dogodio u pozadini primjene lijeka koji sadrži rivastigmin u obliku flastera.

Nuspojave rivastigmin

Najčešće nuspojave uključuju gastrointestinalne poremećaje, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), posebno tijekom titracije doze. Kliničke studije pokazale su da su žene osjetljivije na gastrointestinalne nuspojave i gubitak težine od muškaraca.

Učestalost nuspojava kategorizirana je na sljedeći način: vrlo česta (≥1/10); česta (≥1/100, & lt; 1/10); rijetko (≥1/1000, & lt; 1/100); rijetki (≥1/10000 do & lt; 1/1000); vrlo rijetko (& lt; 1/10000); Učestalost nepoznata (ne može se odrediti iz dostupnih podataka).

U bolesnika s demencijom zbog Alzheimerove bolesti primijećene su nuspojave tijekom liječenja rivastigminom:

Infekcije i infekcije.

Vrlo rijetko: infekcije mokraćnog sustava.

Mentalni poremećaji.

Česta: uznemirenost, zbrka, noćne more, tjeskoba.

Rijesna: nesanica, depresija.

Vrlo rijetko: halucinacije.

Učestalost nepoznata: agresija, nemir.

Na strani živčanog sustava.

Vrlo često: vrtoglavica.

Česta: glavobolja, pospanost, drhtanje.

Rijetko: Syncope.

Rijetko: napadaji.

Vrlo rijetko: ekstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje Parkinsonove bolesti).

Kardiovaskularni sustav.

Rijetko: angina pectoris.

Vrlo rijetke: aritmije (uključujući bradikardiju, blok atrijsko-ventrikularnog čvora, atrijsku fibrilaciju i tahikardiju), arterijsku hipertenziju.

Učestalost nepoznata: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev.

Česta: bol u trbuhu i dispepsija.

Rijetko: ulkusi želuca i dvanaesnika.

Izuzetno rijetko: krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, pankreatitisa.

Učestalost nepoznata: Neki su slučajevi teškog povraćanja povezani s puknulom jednjaka.

Metabolički i prehrambeni poremećaji.

Vrlo česta: anoreksija.

Česta: smanjeni apetit.

Učestalost nepoznata: dehidracija.

Hepatobiliarni sustav.

Rijetko: Povišenje jetrenih parametara.

Učestalost nepoznata: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Česta: povećano znojenje.

Rijetko: osip.

Učestalost nepoznata: Pruritus, alergijski dermatitis (diseminirani).

Opći poremećaji.

Često: Povećani umor, astenija, slabost.

Rijetko: slučajni pad.

Rezultati istraživanja.

Česta: smanjenje tjelesne težine.

U bolesnika s demencijom zbog Parkinsonove bolesti primijećene su nuspojave tijekom liječenja rivastigminom:

Mentalni poremećaji.

Česta: nesanica, anksioznost, nemir, halucinacije, depresija.

Učestalost nepoznata: agresija.

Na strani živčanog sustava.

Vrlo uobičajeno: Tremor.

Česta: vrtoglavica, pospanost, glavobolja, pogoršanje Parkinsonove bolesti, bradikinezije, diskinezije, hipokinezije, fenomena kotača.

Rijetko: distonia.

Kardiovaskularni sustav.

Česta: Bradikardija, arterijska hipertenzija.

Rijesna: atrijska fibrilacija, blok atrijskog ventrikularnog čvora, arterijska hipotenzija.

Učestalost nepoznata: sindrom slabosti sinusnog čvora.

Gastrointestinalni trakt.

Vrlo često: mučnina, povraćanje.

Česta: proljev, smanjeni apetit, bol u trbuhu i dispepsija, povećana izlučivanje sline.

Hepatobiliarni sustav.

Učestalost nepoznata: hepatitis.

Koža i potkožno tkivo.

Česta: povećano znojenje.

Učestalost nepoznata: alergijski dermatitis (diseminirani).

Mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo:

Česta: krutost mišića.

Metabolički i prehrambeni poremećaji.

Česta: anoreksija, dehidracija.

Opći poremećaji.

Vrlo često: slučajni pad.

Česta: Povećani umor, astenija, poremećaj hodanja, Parkinsonijski hod.

Predozirati

Simptomi: Većina slučajeva predoziranja nije predstavila kliničke znakove ili simptome, a gotovo svi bolesnici nastavili su liječenje rivastigminom u roku od 24 sata.

In moderate poisonings, cholinergic toxicity with muscarinic symptoms such as miosis, flushes, digestive disorders including abdominal pain, nausea, vomiting and diarrhea, bradycardia, bronchospasm and increased bronchial secretions, hyperhidrosis, involuntary urination and/or defecation, lacrimation, hypotension and salivary hypersecretion have been izvijestio.

U težim slučajevima, mogu se razviti učinci nikotina poput mišićne slabosti, fascikulacija, napadaja i respiratornog uhićenja s mogućom smrću.

Osim toga, u razdoblju nakon marketinga primijećene su incidencije vrtoglavice, drhtanja, glavobolje, pospanosti, zbrke, arterijske hipertenzije, halucinacije i slabosti.

Liječenje: Budući da je poluživot rivastigmina iz krvne plazme otprilike 1 sat, a trajanje inhibicije acetilkolinesteraze otprilike 9 sati, u slučajevima asimptomatske predoziranja, ne preporučuje se da u roku od 24 sata uzima sljedeću dozu rivastigmina. U slučaju predoziranja s jakom mučninom i povraćanjem, antiemetiku treba razmotriti. U slučaju drugih štetnih događaja, potrebno je koristiti simptomatsku terapiju.

Atropin se može primijeniti u slučaju jake predoziranja. Preporučena početna doza atropin sulfata iznosi 0,03 mg/kg s naknadnim povećanjem ovisno o kliničkim znakovima. Upotreba skopolamina kao protuotrova ne preporučuje se.

Interakcije s drugim lijekovima

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može povećati učinke mišićnih relaksanata poput sukcinilkolina tijekom anestezije. Savjetuje se oprez u odabiru anestetičkih sredstava. Ako je potrebno, može se razmotriti podešavanje doze ili privremeno prekid liječenja.

Zbog svojih farmakodinamičkih učinaka, rivastigmin se ne smije koristiti s drugim kolinomimeticima; Također može komunicirati s antikolinergičkim lijekovima poput oksibutinina, tolterodina.

Aditivni učinci koji vode do Bradikardije (što može dovesti do sinkopa) zabilježeni su s kombiniranom uporabom različitih beta blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Najveći rizik povezan je s kardiovaskularnim beta blokatorima, ali bilo je i izvještaja o pacijentima koji su koristili druge beta blokatore. Stoga bi trebalo biti oprezan pri kombiniranju rivastigmina s beta-blokarima, kao i s drugim lijekovima koji uzrokuju bradikardiju (npr. Antiaritmička sredstva klase III, antagonisti kalcijevih kanala, digitalis glikozide, pilokarpin).

Budući da je Bradycardija faktor rizika za razvoj paroksizmalne ventrikularne tahikardije (Torsades de Pointes), kombinirajte rivastigmin s lijekovima koji mogu dovesti do paroksizmilnog ventrikularnog tahikardija (torsades de Pointes), poput Antipsychomazina, tj. Neki fenotzini, tj. (sulpirid, sultoprid, asisulprid, tiaprid, velaliprid), pimozid, haloperidol, padridol, cisaprid, citalopram, difenamil, eritromicin IV, alofantrin, mizolastin, methadon, i moksifin i moksifin neophodno.

Nisu pronađene farmakokinetičke interakcije između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluksetina tijekom studija na zdravim volonterima. Rivastigmin ne utječe na porast vremena protrombina pod učinkom varfarina. Kada koadministracija digoksina i rivastigmina nije otkrivena nepoželjni učinak na srčanu kondukciju.

Metaboličke interakcije izgledaju malo vjerojatne, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih lijekova posredovanog butirilholinesterazom.

Uvjeti skladištenja

Čuvajte na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C izvan dosega djece.

Posebne upute

Učestalost i ozbiljnost nuspojava obično se povećavaju s povećanjem doze. Ako se liječenje prekida više od nekoliko dana, trebalo bi ga nastaviti u dozi od 1,5 mg dva puta dnevno kako bi se smanjila vjerojatnost nuspojava (npr. Povratak).

Tijekom uporabe lijeka nakon registracije, dobiveni su podaci o razvoju alergijskog dermatitisa (diseminiranog) kod nekih bolesnika kada se koriste rivastigmin bez obzira na put primjene (oralni, transdermalni). U tim slučajevima uporabu lijeka treba prekinuti.

Pacijenti i njihovi njegovatelji trebali bi biti informirani o mogućnosti razvoja relevantnih reakcija na odgovarajući način.

Titracija doze: Nuspojave (npr. Arterijska hipertenzija i halucinacije u bolesnika s demencijom zbog Alzheimerove bolesti i pogoršanja ekstrapiramidalnih simptoma, posebno drhtanja, u bolesnika s demencijom zbog Parkinsonove bolesti), primjećene su nakon povećanja doze. Oni se mogu smanjiti nakon smanjenja doze. U drugim slučajevima lijek je prekinut.

Gastrointestinalni poremećaji, poput mučnine i povraćanja, primijećeni su posebno na početku liječenja i eskalaciji doze. Nuspojave su češće kod žena.

U bolesnika koji razvijaju znakove dehidracije, kao rezultat produljene proljeva ili povraćanja, preporučuju se intravenska davanja tekućine i smanjenja doze ili prekida liječenja rivastigminom zbog mogućeg rizika od ozbiljnih komplikacija.

Kod Alzheimerove bolesti može doći do smanjenja tjelesne težine povezane s uporabom inhibitora kolinesteraze, uključujući rivastigmin. Tijekom terapije treba pratiti težinu pacijenta.

U slučaju teškog povraćanja povezanih s tretmanom rivastigminom, preporučuje se odgovarajuće podešavanje doze. Neki su slučajevi teškog povraćanja povezani s puknulom jednjaka. Konkretno, takve su pojave primijećene nakon eskalacije doze ili uporabe visokih doza rivastigmina.

Rivastigmin može dovesti do Bradikardije, što je faktor rizika za razvoj paroksizmalnih ventrikularnog torsades de Pointesa, uglavnom u bolesnika s čimbenicima rizika. Lijek bi se trebao upotrijebiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od razvoja paroksizmalnih torsades de Pointesa (Torsades de Pointes), npr. Bolesnici s nekompenziranim zatajenjem srca, bolesnici koji su nedavno podvrgnuti infarktu miokarda, bolesnika s bradiaritmijom, tendencijom hipokalemije ili hipomagnesemije ili u istodobnoj uporabi s lijekovima koji induciraju interval QT i/ili s paroksizmalnim ventrizijskim tahikardom (Torsades de boos).

Kao i kod ostalih kolinomimetika, prilikom propisivanja rivastigmina treba biti oprezan i pri propisivanju rivastigmina u bolesnika s sindromom slabosti sinusnog čvora ili poremećajima provođenja (blok sinusnog čvora, blok atrijsko-ventrikularnog čvora).

Kao i druge kolinergičke tvari, rivastigmin može povećati izlučivanje želučanog soka. Prilikom propisivanja lijeka treba biti oprezan pacijentima s aktivnom čirom želuca ili dvanaesnikom ili predispozicijom za ta stanja.

Inhibitori holinesteraze trebaju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s poviješću astme ili opstruktivne plućne bolesti.

Kolinomimetika može inducirati ili pogoršati opstrukciju i napadaje mokraćnog sustava. Prilikom liječenja pacijenata predisponirano je oprezno oprez.

Mogućnost korištenja rivastigmina u bolesnika s teškom demencijom zbog Alzheimerove ili Parkinsonove bolesti, drugih vrsta demencije ili drugih vrsta oštećenja memorije (npr. Pad kognitivne funkcije povezane s dobi) nije ispitivana.

Kao i drugi kolinomimetika, rivastigmin može pogoršati ili inducirati ekstrapiramidalne simptome. U bolesnika s demencijom zbog Parkinsonove bolesti bilo je slučajeva pogoršanja (uključujući bradikinesiju, diskineziju, poremećaje hodanja) i povećanu učestalost drhtanja. U nekim slučajevima, terapija rivastigminom morala je prekinuti zbog ovih pojava (naime, stopa povlačenja lijekova uslijed drhtanja bila je 1,7% u grupi rivastigmina i 0% u skupini koja je placebo). Preporučuje se kliničko praćenje ovih događaja.

Pacijenti s oštećenom funkcijom jetre i bubrega

Češćeg razvoja nuspojava može se primijetiti u bolesnika s klinički značajnom jetrenom i bubrežnom disfunkcijom. Preporučuje se pažljivo titrirati dozu rivastigmina prema individualnoj podnošljivosti u ovoj kategoriji bolesnika. Upotreba rivastigmina u bolesnika s teškom jetrenom disfunkcijom nije proučavana.

Pacijenti s tjelesnom težinom manjom od 50 kg

Pacijenti s tjelesnom težinom manjom od 50 kg skloniji su razvoju nuspojava, tako da postoji velika vjerojatnost prekida liječenja lijekom kod takvih bolesnika.

Sposobnost utjecaja na brzinu reakcije pri pokretanju motoričkog transporta ili drugih mehanizama.

Alzheimerova bolest može dovesti do postupnog pogoršanja sposobnosti vožnje i upravljanja strojevima. Pored toga, rivastigmin može izazvati vrtoglavicu i pospanost, posebno na početku liječenja i s povećanjem doze. Kao rezultat toga, rivastigmine ima beznačajan ili umjeren učinak na sposobnost vožnje vozila i upravljanja mehanizmima. Stoga bi sposobnost liječnika povremeno procjenjivala sposobnost bolesnika s demencijom koji primaju rivastigmin da upravljaju motornim vozilima ili upravljaju složenim mehanizmima.

Rok trajanja

5 godina.