Navirel

Medicinski pripravak farmakološke skupine antineoplastičnih i imunomodulatornih lijekova Navirel proizvodi njemačka farmaceutska tvrtka Medak GmbH. Navirel je organski spoj biljnog podrijetla i izravni alkaloid zimzelena. Međunarodni naziv je Vinorelbin.

Indikacije Navirel

Lijek su razvili liječnici i farmaceuti za strogo ciljanu svrhu, stoga su indikacije za uporabu Navirela ograničene na:

• Upotreba lijeka kao samostalne terapije za posljednji IV stadij malignog tumora mliječne žlijezde, kompliciranog metastazama.
• Kao druga faza djelovanja na stanice raka, nakon neuspješne kemoterapije na bazi lijekova taksana ili antraciklina. A također i u slučaju ako takva metoda, iz nekog razloga, ne odgovara pacijentu.
• Nemikrocelularni karcinom pluća, teški oblik (stadij III, IV bolesti).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Otpustite obrazac

Glavni i jedini oblik oslobađanja do danas je koncentrirana tvar koja se koristi po potrebi za pripremu infuzijske otopine. Glavni aktivni sastojak farmakološkog lijeka je vinorelbin, koji je uključen u njegov sastav u obliku vinorelbin tartarata. Kvantitativna koncentracija aktivne tvari je 10 mg u jednom mililitru koncentrata. Pomoćni kemijski spoj može se nazvati pročišćenom destiliranom vodom koja se koristi za injekcije.

Farmakodinamiku

Vinorelbin je imunomodulatorni i antineoplastični farmakološki lijek, otuda i farmakodinamika Navirela. Lijek je tvar s antitumorskim djelovanjem iz porodice alkaloida zimzelena, ali, za razliku od drugih lijekova koji su alkaloidi ove biljke, rezidualni katarantin u vinorelbinu podliježe strukturnoj modifikaciji. Aktivna tvar Navirel na molekularno-staničnoj razini utječe na krhku dinamičku ravnotežu tubulina u sustavu staničnih mikrotubula.

Navirel ne ometa proces stvaranja visokomolekularnih tvari (polimera) višestrukim dodavanjem molekula niskomolekularnih kemijskih spojeva (monomera), naime tubulina. Lijek se uglavnom selektivno veže s mitotičkim mikrotubulima, tek s velikom kvantitativnom komponentom počinje utjecati na aksonske mikrotubule. Spiralizacija tubulina događa se u manjoj mjeri nego u slučaju korištenja vinkristina u protokolu liječenja. Navirel u G2-M fazi uspješno blokira jednostavnu diobu patološki promijenjenih stanica, što dovodi do njihove smrti. To se događa ili tijekom razdoblja "mirovanja" stanice (interfaza) ili tijekom sljedećeg ciklusa reprodukcije (mitoze).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Farmakokinetika

Nakon intravenske bolusne injekcije ili infuzije, koncentracije vinorelbina u plazmi karakterizirane su trostrukom krivuljom eliminacije. Terminalna faza eliminacije rezultira prilično dugim poluživotom od preko četrdeset sati. Farmakokinetika Navirela omogućuje visoki ukupni klirens: od 0,97 do 1,26 l/h/kg. Aktivni sastojak se široko distribuira u tijelu s volumenom distribucije od 25,4 - 40,1 l/kg. Penetracija vinorelbina u plućno tkivo je značajna, s omjerom koncentracije u tkivu i plazmi u studiji kirurške biopsije većim od 300. Vezanje za proteine plazme je prilično umjereno, samo oko 13,5%, dok je vezanje za trombocite 78%. Linearna farmakološka kinetika uočena je intravenskom primjenom Navirela u dozama do 45 mg/ ^m2.

Vinorelbin se metabolizira prvenstveno putem citokroma P450 CYP3A4. Svi metaboliti su identificirani i svi su neaktivni, s izuzetkom 4-O-deacetilvinorelbina, koji je glavni metabolit u krvi.

Izlučivanje putem bubrega je vrlo nisko, manje od 20% primijenjene količine. Niske koncentracije deacetilvinorelbina otkrivene su kod osoba s oštećenjem bubrega, ali Navirel se uglavnom nalazi u urinu kao nepromijenjeni spoj. Izlučivanje djelatne tvari odvija se uglavnom putem žučnog kanala i sastoji se od metabolita, uglavnom nepromijenjenog vinorelbina.

Učinak bubrežne disfunkcije na distribuciju aktivne tvari nije proučavan, ali zbog niskog stupnja bubrežne ekskrecije nema razloga za smanjenje količine primijenjenog lijeka. U bolesnika s metastazama na jetri, promjene prosječnog klirensa vinorelbina uočene su samo kada je zahvaćeno više od 75% jetre.

Studije lijeka kod starijih pacijenata (starijih od 70 godina) s nemikrocelularni karcinom pluća proveo je proizvođač inovativnog lijeka. Pokazale su da dob ne utječe na farmakokinetiku Navirela. Međutim, budući da je tijelo "ostarjelog" pacijenta uvelike oslabljeno istodobnom patologijom, povećanje doze vinorelbina treba provoditi s oprezom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Doziranje i administracija

Antitumorski lijek Navirel koristi se isključivo pod nadzorom onkologa koji ima iskustva u kemoterapijskom liječenju. Način primjene i doziranje propisuju primjenu vinorelbina intravenski i samo u obliku infuzija. Intratekalna primjena lijeka je strogo kontraindicirana.

Kod nemikrocelularnog karcinoma pluća. U slučaju primjene kao terapijskog tretmana koji se temelji isključivo na primjeni Navirela, doza za odrasle pacijente propisuje se od 25 do 20 mg po kvadratnom metru. Lijek se pacijentu daje jednom tjedno.

Ako se koristi kompleksna terapija, zajedno s drugim citostaticima, točna količina primijenjenog vinorelbina određuje se u skladu s protokolom liječenja. Uglavnom se Navirel propisuje u istim dozama kao i u monoterapiji (25-30 mg/m2 tjelesne površine). Interval između primjene lijeka se prilagođava i može se odabrati kao prvi i peti dan liječenja, kao i prvi i osmi. Ovaj kriterij određuje liječnik. Trajanje kemoterapije obično je tri tjedna.

U slučaju malignih neoplazmi mliječne žlijezde, kompliciranih metastazama i široko rasprostranjenim, vinorelbin se uglavnom primjenjuje u količini od 25 do 30 mg/m2 tjelesne površine pacijenta jednom tijekom tjedna.

Maksimalna dopuštena pojedinačna doza Navirela je 35,4 mg/m2.

Antitumorski agens mora se pacijentu davati vrlo pažljivo, bolusnom infuzijom (tijekom pet do deset minuta), odmah nakon razrjeđivanja u 50 mg/ml 5%-tne otopine glukoze ili 0,9%-tne otopine natrijevog klorida u količini od 20-50 ml. Također i kratkom intravenskom penetracijom (dvadeset do trideset minuta) nakon razrjeđivanja u 125 ml 0,9%-tne otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze 50 mg/ml. Nakon završetka postupka davanja citostatika, obavezno je isprati venu 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida.

U pacijentica s rakom dojke koje imaju u anamnezi umjereno patološko oštećenje jetre (metastaze zauzimaju manje od 75% volumena jetre), klirens vinorelbina se ne mijenja. To jest, ne postoji farmakokinetičko opravdanje za smanjenje doze Navirela za takve pacijentice.

U prisutnosti opsežnih metastaza u jetri pacijenta (tj. više od 75% volumena organa zamijenjeno je malignim tumorom), stvarni utjecaj smanjenog volumena eliminacije lijeka putem jetre nije proučavan. Stoga je u ovoj situaciji predloženo empirijsko smanjenje količine primijenjenog Navirela za jednu trećinu. U ovom slučaju potrebno je pažljivo pratiti hematološku toksičnost.

Ako su pacijentovi bubrezi patološki zahvaćeni, nema farmakokinetičkog opravdanja za smanjenje količine uzetog vinorelbina.

Neutropenija može poslužiti kao ograničenje ili smanjenje primijenjene doze lijeka, zbog toksičnosti antitumorskog sredstva. 8. - 12. dana nakon upotrebe Navirela opaža se smanjenje razine neutrofila, ali se određuje kratko vrijeme i ne pokazuje tendenciju nakupljanja u tijelu.

Ako je broj neutrofila manji od 2 tisuće/mm3 ⁱ /ili je broj trombocita manji od 75 tisuća/mm3 ^, liječenje treba odgoditi dok se njihove razine ne vrate. Očekuje se da će se primjena lijeka odgoditi u prvom tjednu u otprilike 35% ciklusa liječenja. Maksimalna pojedinačna doza lijeka je 60 mg.

Kliničko iskustvo nije otkrilo značajne razlike u rezultatima i značajkama komplikacija kod starijih pacijenata, iako se ne može isključiti da neki od njih imaju veću osjetljivost i utjecaj istodobnih patologija povezanih sa starenjem. Dob ne utječe na farmakološku kinetiku aktivne tvari Navirel.

Prilikom korištenja lijekova protiv raka moraju se poduzeti posebne sigurnosne mjere.

Ako se Navirel raspršuje pod tlakom, postoji rizik od teške iritacije, pa čak i ulceracije rožnice. Vrlo je važno izbjegavati kontakt lijeka s očima. Ako lijek dospije u oči, moraju se odmah i temeljito isprati izotoničnom otopinom natrijevog klorida ili s puno vode. Nakon pripreme otopine, svaku površinu koja je došla u kontakt s lijekom treba obrisati, a ruke i lice oprati.

Pripremu i primjenu vinorelbina provodi samo iskusno osoblje koje je sposobno raditi s takvim tvarima. Prije postupka potrebno je obući zaštitnu odjeću: jednokratne rukavice, zaštitne naočale i odjeću. Ako se otopina prolije, mora se pažljivo pokupiti i mjesto temeljito oprati. Neiskorišteni lijek mora se uništiti u skladu sa standardima za zbrinjavanje otrovnih kemijskih spojeva.

1. Antitumorski lijek treba primjenjivati intravenozno vrlo pažljivo. Prije početka infuzije vinorelbina potrebno je provjeriti je li kanila točno postavljena u kubitalnu venu. Ekstravazacija lijeka tijekom intravenske primjene može uzrokovati jaku lokalnu iritaciju. U takvoj situaciji, infuzija se odmah prekida, zahvaćena vena se ispire 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida, a preostali lijek se ubrizgava u venu druge ruke. U slučaju ekstravazacije, glukokortikosteroidi se mogu primijeniti intravenozno kako bi se smanjio rizik od flebitisa.
2. Liječenje treba započeti određivanjem hematoloških parametara (broj leukocita, razina hemoglobina, granulociti i trombociti prije svake nove injekcije). Ako je broj neutrofila manji od 2000/mm3 ⁱ /ili je broj trombocita manji od 75000/mm3 ^, liječenje treba odgoditi dok se njihove razine ne vrate u normalu, a stanje pacijenta treba stalno pratiti.
3. Ako pacijent pokazuje znakove ili simptome koji ukazuju na infekciju, treba odmah provesti temeljitu procjenu.
4. U prisutnosti značajnog oštećenja jetre, dozu treba smanjiti (ali to smije učiniti samo liječnik - onkolog): preporučuje se oprez i obvezno pažljivo praćenje hematoloških parametara.
5. U slučaju oštećenja bubrega, nije potrebna prilagodba doze zbog niske brzine izlučivanja putem bubrega.
6. Navirel se ne daje u kombinaciji s radioterapijom ako područje liječenja uključuje jetru.
7. Jake inhibitore ili induktore CYP3A4 treba koristiti s oprezom zbog rizika od promjena u koncentracijama vinorelbina.
8. U pravilu, ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu u kombinaciji sa živim atenuiranim cjepivima.
9. U pravilu, ovaj lijek se ne preporučuje za upotrebu u kombinaciji s itrakonazolom i fenitoinom.
10. Vinorelbin može imati genotoksične učinke. Stoga se muškarcima koji se liječe savjetuje da ne začeću tijekom cijelog razdoblja liječenja, kao ni sljedećih šest mjeseci nakon završetka liječenja.
11. Kako bi se izbjegao bronhospazam, posebno kada se primjenjuje istodobno s mitomicinom C, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza. Pacijentima koji se liječe ambulantno treba savjetovati da se obrate svom liječniku ako se pojavi dispneja.
12. Preporučuje se posebno pažljivo odmjeriti dozu primijenjenog lijeka ako pacijent ima anamnezu ishemijske bolesti srca.
13. Budući da liječenje lijekovima protiv raka može dovesti do nepovratne neplodnosti, muškarcima koji žele iskusiti radost očinstva u budućnosti savjetuje se da igraju na sigurno i pribjegnu krioprezervaciji sperme prije početka liječenja.
14. Prilikom korištenja Navirela u medicinskoj terapiji, postoji mogućnost njegovog utjecaja na kvalitetu reakcije i pažnje u slučaju rada s pokretnim mehanizmima i prilikom vožnje vozila.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Koristite Navirel tijekom trudnoće

Do danas nema informacija o primjeni Navirela tijekom trudnoće i rezultatima tog učinka. U procesu studija provedenih na životinjama utvrđeno je da vinorelbin ima teratogeni učinak na biološki organizam, kao i embrioletalni i fetoletalni učinak. Ženama se snažno preporučuje da izbjegavaju začeće tijekom razdoblja terapije vinorelbinom. Tijekom tog vremena vrijedi se zaštititi korištenjem učinkovitih kontraceptiva. Ne biste ih trebali odbijati još tri mjeseca od datuma prestanka uzimanja dotičnog lijeka. Ovaj lijek se ne smije propisivati ženama tijekom trudnoće. Jedine iznimke mogu biti slučajevi zbog medicinskih indikacija povezanih s vitalnom potrebom za pacijenticu. Ako žena zatrudni tijekom terapije, nužno je obavijestiti svog liječnika i podvrgnuti se genetskom testiranju na rizik od patoloških promjena u fetusu.

Lijek Navirel može imati genotoksični učinak na tijelo pacijenta. Stoga se muškarcima koji se liječe vinorelbinom ne preporučuje začeće tijekom cijelog liječenja, kao ni još šest mjeseci nakon njegovog završetka.

Nema podataka o prodiranju aktivne tvari u majčino mlijeko. Stoga se dojenje novorođenčeta mora prekinuti prije primjene lijeka. Ovaj lijek se ne propisuje djeci.

Kontraindikacije

Svaki farmakološki lijek je kompleks kemijskih spojeva sposobnih utjecati na ljudski organizam, kako u pozitivnom tako i u negativnom polju. Stoga je prije uvođenja u protokol liječenja potrebno dobro poznavati ne samo razloge za upotrebu, već i kontraindikacije za upotrebu Navirela. U našem slučaju to su:

• Individualna netolerancija pacijentovog tijela na vinorelbin, kao i na druge alkaloide zimzelena.
• Niska razina neutrofila u krvi pacijenta (manje od 2 tisuće po kubnom milimetru).
• Teška trenutna ili nedavna, unutar posljednja dva tjedna, zarazna bolest.
• Razina trombocita u plazmi je ispod 75 tisuća po kubnom milimetru.
• Ne smije se davati u kombinaciji s drugim živim atenuiranim cjepivima.
• Teški oblik patoloških promjena u jetri, koji nije povezan s razvojem onkoloških neoplazmi.
• Navirel je kontraindiciran za primjenu u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice.
• Lijek se ne preporučuje uključiti u protokol liječenja za pacijentice reproduktivne dobi ako ne koriste učinkovitu kontracepcijsku zaštitu.
• Istodobna primjena s itrakonazolom i fenitoinom nije dopuštena.

Strogo je zabranjeno davati lijek intratekalno (davanje lijeka u subarahnoidni prostor leđne moždine i mozga ili u ventrikule mozga).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Nuspojave Navirel

Farmakološko sredstvo klasificirano je kao otrovna kemikalija. Stoga su nuspojave Navirela prilično opsežne u monoterapiji i najčešće utječu na gastrointestinalni trakt i koštanu srž. Također je potrebno razumjeti da primjena aktivne tvari u kombiniranoj kemoterapiji zajedno s drugim antitumorskim lijekovima češće uzrokuje nuspojave navedene u nastavku nego u slučaju monoterapije. Istodobno, intenzitet njihove manifestacije je mnogo jači. Ne treba zanemariti specifične nuspojave i tandemske lijekove u tijeku liječenja.

• Sekundarna infekcija s progresivnom superinfekcijom - gljivična, virusna ili bakterijska infekcija različitih lokalizacija.
• Anemija.
• Rjeđe se može uočiti teška sepsa s otkazivanjem unutarnjih organa.
• U izoliranim slučajevima dijagnosticira se komplicirana sepsa.
• Paralitički ileus. Supresija funkcije koštane srži, koja u većini slučajeva rezultira neutropenijom (trećeg ili četvrtog stupnja – uz monoterapiju).
• Akutne manifestacije trombocitopenije.
• Alergija koja se manifestira kao reakcija kože - crvenilo, svrbež i osip, kao i problemi s dišnim sustavom.
• Postoje izolirani slučajevi Quinckeovog edema i anafilaktičkog šoka.
• Hiponatremija je niska razina natrijevih iona u krvi.
• Zatvor.
• Smanjen odgovor dubokih tetivnih refleksa.
• Neurološki poremećaji.
• Parestezija gastrointestinalnog trakta sa senzornim i motornim simptomima.
• Slabljenje mišićne aktivnosti u donjim udovima.
• U rijetkim slučajevima mogu se primijetiti negativni simptomi iz kardiovaskularnog sustava: ishemijska bolest srca, tahikardija, infarkt miokarda, poremećaji srčanog ritma.
• Arterijska hipotenzija.
• Oštećena osjetljivost u udovima.
• Poremećaj termoregulacije ekstremiteta.
• Dispneja.
• Grčevi bronhijalnog tkiva. Takva se reakcija može manifestirati i odmah nakon ulaska lijeka u tijelo i nakon nekoliko sati.
• Intersticijska bolest pluća.
• Postoje izolirani slučajevi respiratorne insuficijencije.
• Disfunkcija jetre (povišene razine alkalne fosfataze, aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze i ukupnog bilirubina).
• Osip.
• Eritematozna lezija kože lokalizirana na dlanovima i tabanima.
• Mijalgija je bolan simptom u mišićnom tkivu.
• Artralgija je pojava boli u zglobovima.
• Manje česta je bol u području čeljusti.
• Povećana razina kreatinina.
• Smanjen ukupni tonus tijela, brzi umor.
• Vrućica.
• Crvenilo, bol i flebitis na mjestu injekcije. Manje često - celulitis i nekroza tkiva oko mjesta injekcije.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Predozirati

Sa svim antitumorskim lijekovima potreban je izuzetan oprez. To se odnosi i na Navirel. Kada se primijeni povećana doza lijeka, dolazi do predoziranja i pacijentovo tijelo može reagirati patološkim simptomima. To može biti:

• Hipoplazija koštane srži je nerazvijenost tkiva.
• Može biti popraćeno sekundarnom infekcijom - superinfekcijom.
• Vrućica.
• Paralitička crijevna opstrukcija.

Takvi simptomi predoziranja liječe se potpornom simptomatskom terapijom, poput transfuzija krvi ili antibiotika širokog spektra. Trenutno nije poznat jedinstveni antidot.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Predmetni lijek ponaša se u mnogočemu slično kao i svi citotoksični lijekovi. Budući da se koristi u kemoterapiji onkoloških bolesti, potrebno je s posebnom pažnjom proučavati interakcije Navirela s drugim lijekovima.

Primjena vinorelbina u kombinaciji s cisplatinom (prilično često korištena kombinacija) ne utječe na farmakokinetička svojstva oba lijeka. Međutim, vjerojatnost razvoja granulocitopenije pri primjeni kombinacije Navirela s cisplatinom veća je nego kod monoterapije dotičnim lijekom.

L-asparaginaza može smanjiti klirens vinorelbina u jetri, povećavajući njegovu toksičnost. Kako bi se smanjile manifestacije ove interakcije, Navirel treba primijeniti 12-24 sata prije upotrebe L-asparaginaze.

Prilikom propisivanja takrolimusa ili ciklosporina mora se uzeti u obzir rizik od razvoja pretjerane imunosupresije s limfoproliferacijom.
Istodobna primjena s vinka alkaloidima i mitomicinom C povećava rizik od razvoja bronhospazma i dispneje. U izoliranim slučajevima, posebno kada se primjenjuje u kombinaciji s mitomicinom, uočeni su slučajevi intersticijske pneumonije.

Budući da je CYP3A4 primarno uključen u metabolizam vinorelbina, kombinacija s induktorima (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom) ili inhibitorima ovog enzima (npr. ketokonazolom, ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom i klaritromicinom) može rezultirati promjenama u farmakološkoj kinetici vinorelbina.

Itrakonazol se ne smije primjenjivati istodobno s Naverelom zbog mogućnosti progresivne neurotoksičnosti.

Vinorelbin je supstrat P-glikoproteina, stoga njegova istodobna primjena s inhibitorima (na primjer, kinidinom, ciklosporinom, verapamilom) ili induktorima ovog transportnog proteina može utjecati na koncentraciju aktivne tvari dotičnog lijeka.

Ako pacijent prima antikoagulantnu terapiju, potrebno je povećati učestalost praćenja indeksa koagulacije (INR) zbog velike individualne varijabilnosti razine koagulacije tijekom tijeka bolesti i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanata i kemoterapije protiv raka.

Vjeruje se da Navirel povećava vezanje metotreksata za stanice kada se lijekovi koriste istodobno. U toj situaciji, kako bi se postigao terapijski učinak, potrebno je smanjiti količinu primijenjenog metotreksata. Tijekom liječenja Naverelom ne smiju se koristiti cjepiva protiv žute groznice zbog prilično velike vjerojatnosti razvoja patologije koja može dovesti do smrti pacijenta. Druga živa atenuirana cjepiva ne smiju se koristiti paralelno (osobito kod pacijenata sa slabom imunološkom zaštitom zbog postojeće bolesti) zbog potencijalnog rizika od razvoja sistemske, moguće fatalne bolesti. Inaktivirana cjepiva treba koristiti ako postoje (na primjer, protiv poliomielitisa).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Uvjeti skladištenja

Uvjeti skladištenja lijeka protiv raka Navirel zahtijevaju prostoriju koja ispunjava određene zahtjeve.

• Temperatura u sobi je između dva i osam stupnjeva iznad nule (hladnjak).
• Lijek se ne smije zamrzavati.
• Zaštita od svjetlosti i izravne sunčeve svjetlosti.
• Mjesto mora biti nedostupno djeci.

[ 32 ], [ 33 ]

Rok trajanja

Tri godine je rok trajanja dotičnog lijeka. Datum proizvodnje i rok valjanosti moraju biti navedeni na pakiranju, a potrebno je vrlo pažljivo pratiti rok valjanosti. Ako lijek nije korišten u preporučenom roku, njegova naknadna upotreba je strogo zabranjena.

Nakon što je otopina pripremljena, fizikalna i kemijska stabilnost Navirela promatra se još jedan dan (24 sata), ako je temperatura skladištenja varirala između dva i osam stupnjeva iznad nule. S mikrobiološkog stajališta, proizvod se mora upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Odgovornost za relevantne pokazatelje leži na specijaliziranom medicinskom djelatniku.

[ 34 ], [ 35 ]