Sinteza, izlučivanje i metabolizam hormona adrenalnog korteksa

Razlike između kemijske strukture glavnih steroidnih spojeva sintetiziranih u nadbubrežnim žlijezdama svode se na nejednaku zasićenost atoma ugljika i prisutnost dodatnih grupacija. Za označavanje steroidnih hormona, ne samo sustavna kemijska nomenklatura (često vrlo glomazna), nego i trivijalna imena.

Početna struktura za sintezu steroidnih hormona je kolesterol. Količina proizvedenih steroida ovisi o aktivnosti enzima koji kataliziraju pojedine faze odgovarajućih transformacija. Ovi enzimi su lokalizirani u različitim staničnim frakcijama - mitohondrijima, mikrosomima i citosolima. Kolesterol se koristi za sintezu steroidnih hormona, proizveden u nadbubrežne žlijezde se acetata i djelomično ulazi u željezo molekule lipoproteina (LDL) i visoke gustoće (HDL) sintetiziran u jetri. Različiti izvori kolesterola u tim stanicama različito se mobiliziraju pod različitim uvjetima. Tako, povećanje proizvodnje steroidnih hormona u akutne stimulacije ACTH pruža pretvaranje malu količinu slobodnog kolesterola proizvedene hidrolizom estera. Istodobno se povećava sinteza kolesterola iz acetata. Tijekom duljeg stimulaciju sinteze nadbubrežne kore kolesterola, s druge strane, se smanjuje, a njegov glavni izvor lipoproteina u plazmi su (u svjetlu povećanja broja LDL receptora). Uz abetalipoproteinemiju (nedostatak LDL), nadbubrežne žlijezde reagiraju na ACTH s nižim otpuštanjem kortizola nego što je to normalno.

U mitohondrijima je transformacija kolesterola u pregnenolon, koji je prekursor svih steroidnih hormona kralješnjaka. Sinteze - proces u više stupnjeva. To ograničava brzina biosinteze nadbubrežne steroide je predmet regulacije (po ACTH, angiotenzin II i kalij cm. Ispod). U različitim područjima kore nadbubrežne pregnenolona ona prolazi razne transformacije. Glomerularfil zona se pretvara u pretežno progesterona i dalje do 11-deoxycorticosterone (DOC), a greda - 17a-u hydroxypregnenolone, kortizol služi prekursor, androgena i estrogena. Prema sinteze kortizola za 17a-17a-hidroksiprogesterona hydroxypregnenolone formiran koji sukcesivno hidroksilirana 21- i 11 beta-hidroksilaze u 11-deoksi-hidrokortizonom (korteksolona, ili smjesa), a zatim (u mitohondrijima) - u kortizol (hidrokortizon ili spoj F).

Glavni produkt zona glomerulosa iz kore nadbubrežne žlijezde se aldosterona sinteza staza što uključuje međuprodukte korake stvaranja progesteron, pkd, kortikosteron (spoj B) i 18 oksikortikosterona. Potonji pod djelovanjem mitohondrijske 18-hidroksisteroid dehidrogenaze dobiva aldehidno grupiranje. Ovaj enzim je prisutan samo u glomerularnoj zoni. S druge strane, nedostaje 17a-hidroksilaza, koja sprječava stvaranje kortizola u ovoj zoni. MLC se može sintetizirati u sve tri zone korteksa, ali najveća količina se proizvodi u zračnoj zoni.

Postoji C-19 steroidi imaju androgenu aktivnost između grede i izlučevine neto zona dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS), androstenedion (i 11-beta-analog) i testosteron. Svi oni su formirani od 17a-oksipregnenolona. U kvantitativnom smislu, su glavni nadbubrežne androgena DHEA i DHEA-S, u kojem željeza može se pretvoriti u svaku drugu. Sinteza DHEA odvija uz sudjelovanje 17a-hidroksilaze, koja je odsutna u glomerularne zoni. Androgena aktivnost nadbubrežnih steroida uglavnom je rezultat njihove sposobnosti da se pretvore u testosteron. Sami nadbubrežne žlijezde proizvode vrlo malo tvari, kao i estrogene (estron i estradiol). Međutim, nadbubrežne androgena može biti izvor estrogena proizvedene u potkožnom masnom tkivu, folikula, dojke. U zoni fetalnog ovojnice 3p-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivnost je odsutan, pa su glavni produkti DHEA i DHEA-S, se pretvaraju u estrogen u placenti, dajući 90% estriol produkta i 50% estradiol i estron tijela dojke.

Steroidni hormoni adrenalnog korteksa različito su vezani proteinima plazme. Što se tiče kortizola, 90-93% hormona prisutnog u plazmi je u vezanom obliku. Oko 80% tog vezivanja je rezultat specifičnog globulina koji vezuje kortikosteroid (transkortin), koji ima visoki afinitet za kortizol. Manja količina hormona povezana je s albuminom i vrlo malo - s drugim proteinima plazme.

Transcortin se sintetizira u jetri. To je glikozilirani protein s relativnom molekularnom težinom od oko 50.000, vezanje u zdravih osoba do 25 ug% kortizola. Stoga, pri visokim koncentracijama hormona, razina slobodnog kortizola više neće biti proporcionalna njegovom ukupnom sadržaju u plazmi. Tako, kada je ukupna koncentracija kortizola u plazmi koncentracija 40 mg% slobodnog hormona (oko 10%) ig biti 10 puta veća od ukupne razine kortizola od 10 mg%. U pravilu, transcortin zbog svog najvećeg afiniteta prema kortizol je povezan samo s ovog steroida, ali u kasnoj trudnoći koliko 25% povezano transcortin steroidni zastupa progesterona. Priroda steroida u kompleksu s može varirati i transcortin kongenitalne adrenalne hiperplazije, kad se potonji proizvoditi velike količine kortikosterona, progesterona, 11-deoxycortisol, pkd i 21-deoxycortisol. Većina sintetičkih glukokortikoida slabo je povezana s transkortinom. Njegova razina u plazmi regulirana je različitim (uključujući hormonalne) čimbenike. Dakle, estrogeni povećavaju sadržaj ovog proteina. Thiroidni hormoni također imaju sličnu svojinu. Porast razine transkortina uočen je kod dijabetes melitusa i brojnih drugih bolesti. Na primjer, promjene jetrene i renalne (nefroze) prate smanjenje sadržaja transkortina u plazmi. Sinteza transkortina može biti inhibirana glukokortikoidima. Genetski određene fluktuacije u razini ovog proteina obično nisu popraćene kliničkim manifestacijama hiper- ili hipokorticizma.

Za razliku od kortizola i niza drugih steroida, aldosteron ne interpretira specifično s proteinima u plazmi. Samo je vrlo slabo vezan za albumin i transkortin, kao i na crvene krvne stanice. Pod fiziološkim uvjetima samo je oko 50% ukupne količine hormona povezano na proteine plazme, a 10% je povezano s transkortinom. Stoga, s povećanjem razine kortizola i potpune zasićenosti transkortina, razina slobodnog aldosterona može varirati beznačajno. Udruga aldosterona s transkortinom je jača nego kod ostalih proteina plazme.

Adrenalni androgeni, uz izuzetak testosterona, pretežno su vezani za albumin, i vrlo slab. Testosteron je gotovo potpuno (98%) specifično djeluje u interakciji sa globulinom koji veže testosteron-estradiol. Koncentracija potonjeg u plazmi povećava se pod utjecajem estrogena i hormona štitnjače i smanjuje se pod djelovanjem testosterona i STH.

Hidrofobni steroidi su filtrirani bubrega, ali gotovo u cijelosti (95% kortizol i 86% aldosteron) ponovno se apsorbiraju u tubulama. Za njihovu izolaciju s urinom potrebno je enzimske transformacije, povećavajući njihovu topljivost. Oni uglavnom smanjuju prijelaz ketonskih skupina u karboksilne i C-21 skupine u kisele oblike. Hidroksilne skupine mogu komunicirati s glukuronskim i sumpornim kiselinama, što dodatno povećava topivost steroida u vodi. Među mnogim tkivima u kojima se njihov metabolizam javlja, najvažnije mjesto zauzima jetra, au trudnoći - od posteljice. Dio metaboliziranih steroida ulazi u intestinalni sadržaj, odakle se mogu ponovno apsorbirati u nepromijenjenom ili modificiranom obliku.

Nestajanje kortizola iz krvi događa se s pola razdoblja od 70-120 minuta (ovisno o primijenjenoj dozi). Tijekom dana, oko 70% označenog hormona pada u urin; za 3 dana s urinom, 90% takvog hormona se izlučuje. Oko 3% se nalazi u stolici. Nepromijenjeni kortizol je manje od 1% izlučenih označenih spojeva. Prva važna faza degradacije hormona je nepovratna redukcija dvostruke veze između četvrtog i petog atoma ugljika. Kao rezultat ove reakcije, 5 puta više 5a-dihidrokortiza je formirana od njegovih 5-beta-oblika. Pod djelovanjem 3-hidroksisteroid-hidrogenaze, ti spojevi se brzo transformiraju u tetrahidrokortiol. Oksidacija 11β-hidroksilne skupine kortizola dovodi do stvaranja kortizona. U načelu, ta transformacija je reverzibilna, ali zbog manjeg iznosa kortizona koji proizvodi nadbubrežne žlijezde, pomaknut je do formiranja tog posebnog spoja. Naknadni metabolizam kortizona javlja se i kod kortizola i prolazi kroz stupnjeve dihidro- i tetrahidroforme. Stoga, omjer između tih dviju tvari u mokraći se održava za njihove metabolite. Kortizol, kortizon, a njihova tetrahidro može biti izložena i druge transformacije, uključujući i obrazovanju kortolov kortolonov i kortolovoy kortolonovoy kiseline (oksidacija na 21-poziciji i) oksidacija bočnog lanca na poziciji 17. Također mogu nastati beta-hidroksilirani metaboliti kortizola i drugih steroida. U djece, kao iu mnogim patološkim uvjetima, ovaj put metabolizma kortizola postaje od primarne važnosti. 5-10% metabolita kortizola su C-19, ll-hidroksi i 17-ketosteroidi.

Poluživot aldosterona u plazmi ne prelazi 15 minuta. Gotovo je potpuno izlučeno jetrom u jednom prolazu krvi, a manje od 0,5% prirodnog hormona nalazi se u urinu. Otprilike 35% aldosterona izlučuje se kao tetrahidroldosteron glukuronid, a 20% aldosteron glukuronid. Taj se metabolizam naziva kiselinski labilni ili 3-okso-konjugat. Hormon dio nalaze u mokraći kao dezoksitetragidroaldosterona 21, koji je formiran od izlučen žučne tetragidroaldosterona pod djelovanjem crijevne flore i re-apsorbira u krv.

Za jedan prolaz krvi kroz jetru uklanja se više od 80% androstenediona i samo oko 40% testosterona. U urinu se pronalazi uglavnom konjugata androgena. Mali dio njih izlučuje se kroz crijeva. DHEA-C može se prikazati nepromijenjenim. DHEA i DHEA-C su sposobni za daljnji metabolizam kroz hidroksilaciju na 7. I 16. Pozicijama ili pretvaranje 17-keto skupine u 17-hidroksi skupinu. DHEA je nepovratno pretvoren u androstenedion. Potonji se mogu pretvoriti u testosteron (uglavnom izvan jetre), kao i na androsterone i etiocholanolone. Daljnji oporavak ovih steroida dovodi do stvaranja androstanediola i etiookoladijata. Testosterona tkanyah- „meta” se prevodi u 5a-dihidrotestosteron, koji ireverzibilno inaktivira, postaje Iza androstandiol ili reverzibilno - 5a-androstendion. Obje ove tvari mogu se pretvoriti u androsteron. Svaki od tih metabolita može oblikovati glukuronide i sulfate. U muškaraca, testosteron i androstendion nestaju iz plazme u 2-3 puta brže nego kod žena, vjerojatno zbog utjecaja spolnih steroida u testosteron-estradiolsvyazyvayuschego proteina u plazmi.

Fiziološki učinci nadbubrežnih hormona korteksa i mehanizam njihova djelovanja

Spojevi koje proizvode nadbubrežne žlijezde utječu na mnoge metaboličke procese i tjelesne funkcije. Već sami nazivi - gluko- i mineralokortikoidi - pokazuju da obavljaju važne funkcije u regulaciji različitih aspekata metabolizma.

Višak glukokortikoida povećava stvaranje glikogena i proizvodnju glukoze jetrom i smanjuje apsorpciju i iskorištavanje glukoze perifernim tkivima. Kao rezultat toga, postoji hiperglikemija i smanjenje tolerancije glukoze. Nasuprot tome, manjak glukokortikoida smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i povećava osjetljivost na inzulin, što može dovesti do hipoglikemije. Učinci glukokortikoida su suprotni onima inzulina, čija izlučivanje raste u uvjetima steroidne hiperglikemije. To dovodi do normalizacije razine glukoze u krvi u krvi, iako može doći do kršenja tolerancije na ugljikohidrate. U uvjetima dijabetesa melitusa, višak glukokortikoida otežava kršenje tolerancije glukoze i povećava potrebu tijela za inzulinom. Kada Addison bolest kao odgovor na primanje glukoze proizvodi manje inzulina (zbog malog prirasta u razini šećera u krvi), gdje se sklonost hipoglikemiji omekšavala i post šećeru obično ostaju normalne.

Poticanje proizvodnje glukoze u jetri pod utjecajem glukokortikoida se zbog djelovanja na glukoneogeneze u jetri, oslobađanje supstrate glukoneogeneze iz perifernih tkiva i glyukoneogennyi učinak drugih hormona. Dakle, kod osnovnih adrenalektomiranih životinja, bazalna glukoneogeneza i dalje postoji, ali njegova sposobnost povećanja pod djelovanjem glukagona ili kateholamina je izgubljena. Kod gladnih ili dijabetičnih životinja, adrenalektomija dovodi do smanjenja intenziteta glukoneogeneze, koji se vraća primjenom kortizola.

Pod utjecajem glukokortikoida aktivno se aktiviraju sve faze glukoneogeneze. Ti steroidi povećavaju ukupnu sintezu bjelančevina u jetri povećavajući stvaranje brojnih transaminaza. Međutim, najvažnija djelovanje glukokortikoida glukoneogeneze koraka dogodi, pretpostavlja se, nakon reakcije, na transaminaciji rada fosfoenolpiruvatkarboksikinazy i glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, čija aktivnost se povećava u prisustvu kortizol.

U mišićima, masnoćama i limfoidnim tkivima, steroidi ne samo da inhibiraju sintezu proteina već i ubrzavaju njegovo propadanje, što dovodi do oslobađanja aminokiselina u krv. Kod ljudi, akutni učinak glukokortikoida očituje se selektivnim i izraženim povećanjem sadržaja plazme aminokiselina razgranatog lanca. Uz dugotrajno djelovanje steroida, u njemu se samo povećava razina alanina. U pozadini posta, razina aminokiselina raste samo kratko. Brzo glukokortikoida efekt vjerojatno je posljedica njihovog djelovanja protiv inzulina i selektivno oslobađanje alanina (glukoneogenezom bulk supstrat) je s obzirom na izravnom stimulacijom transaminaciji procesa u tkivima. Pod utjecajem glukokortikoida povećava se i oslobađanje glicerola iz masnog tkiva (zbog stimulacije lipolize) i laktata iz mišića. Ubrzanje lipoliza dovodi do povećanog protoka krvi i slobodnih masnih kiselina, koje, iako ne služe kao izravne supstrata glukoneogenezu, ali pod uvjetom da je energija proces štedjeti druge podloge koje se mogu pretvoriti u glukozu.

Važan učinak glukokortikoida u polju ugljikohidratnog metabolizma je inhibicija unosa glukoze i korištenja perifernih tkiva (uglavnom masnih i limfoidnih). Taj se učinak može pojaviti čak i prije stimulacije glukoneogeneze, tako da nakon davanja kortizola, glikemija raste čak i bez povećanja proizvodnje glukoze u jetri. Postoji također dokaz glukokortikoidne stimulacije sekrecije glukagona i inhibicije izlučivanja inzulina.

Promatrano na Cushingov sindrom preraspodjele masnog tkiva u organizmu (taloženje na vratu, licu i trupu, a nestanak udova) može biti zbog nejednolikog osjetljivosti različitih masnih depoa na steroidima i inzulina. Glukokortikoidi olakšavaju lipolitičko djelovanje drugih hormona (hormon rasta, kateholamini). Učinak glukokortikoida na lipolizu posredovan je inhibicijom unosa glukoze i metabolizma u masnom tkivu. Rezultat toga smanjuje količinu glicerina potrebnu za ponovnu esterifikaciju masnih kiselina, a više slobodnih masnih kiselina ulazi u krvotok. Potonji uzrokuje tendenciju ketoze. Osim toga, glukokortikoidi mogu izravno stimulirati ketogenezu u jetri, što je posebno izraženo u uvjetima nedostatka inzulina.

Za pojedinačna tkiva, detaljno se proučava učinak glukokortikoida na sintezu specifičnih RNA i proteina. Međutim, oni imaju više opće učinak na tijelo, što smanjuje stimulaciju RNK i sintezu proteina u jetri, inhibicija i poticanje raspada u perifernim tkivima poput mišića, kože, masti i limfnog tkiva, fibroblaste, ali ne i mozak ili srce.

Njihovi izravni učinci na stanice tijela glukokortikoidi, kao i ostali steroidni spojevi, vrše se kroz početnu interakciju s citoplazmskim receptorima. Oni imaju molekularnu masu od oko 90.000 daltona i asimetrični i eventualno fosforilirani proteini. U svakoj ciljnoj stanici postoji od 5000 do 100.000 citoplazmatskih receptora glukokortikoida. Afinitet vezanja ovih proteina s hormonom praktički se podudara s koncentracijom slobodnog kortizola u plazmi. To znači da zasićenje receptora normalno varira od 10 do 70%. Postoji izravna korelacija između vezanja steroida citoplazmatskim receptorima i glukokortikoidne aktivnosti hormona.

Interakcija s hormonom dovodi do promjene konformacije (aktivacije) receptora, što dovodi do 50-70% gormonretseptornyh kompleksi se vežu na specifična mjesta nuklearne kromatina (akceptora) koji sadrži DNA i eventualno neki proteina jezgre. Akceptorske stranice prisutne su u stanici u takvoj velikoj količini da nikada nisu potpuno zasićene hormonskim receptorskim kompleksima. Dio akceptora reagirati s ovim kompleksima, stvara signal koji dovodi do ubrzanja transkripciju specifičnih gena s naknadnim porastom razine mRNA u citoplazmi i povećane sinteze proteina kodiranih sa njima. Takvi proteini mogu biti enzimi (npr uključeni u proces glukoneogeneze), koji naznačuju specifičan odgovor hormona. U nekim slučajevima, smanjenje razine glukokortikoida specifične mRNA (na primjer, one koje kodiraju sintezu ACTH i beta-endorfinima). Prisutnost glukokortikoidne receptore u većini tkiva razlikuje od ovih hormona druge klase steroida, tkiva receptora na koje je zastupljenost znatno ograničen. Koncentracija glukokortikoid receptora u stanici ograničava reakcije tih steroida, koji ih razlikuje od drugih razreda hormona (polipeptida, kateholamina), za koje je „višak” površinskih receptora na stanične membrane. Jer glukokortikoidni receptori u različitim stanicama, naizgled identične, i kao odgovor na kortizola su ovisni o tipu stanice, ekspresija gena pod djelovanjem hormona određuje drugih čimbenika.

U posljednjih nekoliko godina akumulirane podatke o glukokortikoidima djelovanja ne samo moguće kroz mehanizme transkripcije gena, ali isto tako, na primjer, modificiranjem membranskih procesa, međutim, biološki značaj tih učinaka ostaje nejasno. Također postoje izvještaji o heterogenosti glukokortikoid-vezujućih staničnih proteina, ali jesu li svi istinski receptori nepoznat. Iako glukokortikoidni receptori mogu komunicirati i steroidi, koji pripadaju drugim razredima, ali njihov afinitet za ove receptore je općenito manje od specifičnim staničnim proteinima koji posreduju druge, posebno mincralokortikoid, efekte.

Mineralokortikoidi (aldosteron, kortizol i ponekad DOC) reguliraju ionsku homeostazu, koja utječu na bubrege, crijeva, žlijezde slinovnice i znojnice. Moguće je i njihovo izravno djelovanje na endotel u plućima, srcu i mozgu. Međutim, u svakom slučaju, broj tkiva osjetljivih na mineralokortikoide u tijelu je znatno manji od broja tkiva koji reagiraju na glukokortikoide.

Najvažniji od trenutno poznatih ciljanih organa mineralokortikoida su bubrezi. Većina tih učinaka steroida lokaliziran u kortikalnom skupljanje tubula tvari, gdje bi povećanje natrij i kalij resorpciju sekrecije i vodik (amonijak). Ti postupci se javljaju nakon mineralokortikoidni 0,5-2 sata nakon primjene, a zatim aktiviranjem sintezu RNA i proteina i pohraniti za 4-8 sata. U deficijencije mineralokortikoida u tijelu razvijaju gubitak natrij, kalij kašnjenja i metaboličke acidoze. Višak hormona uzrokuje suprotne smjene. Pod djelovanjem aldosterona reapsorbiraju samo dio filtrirane natrija putem bubrega, pa pod stresom soli taj hormon efekt manje naglašen. Osim toga, čak i u normalnim unos natrija uvjetima viška aldosterona bijeg fenomena proizlazi iz njegove djelovanje: natrij reapsorpcija u proksimalnim renalnim tubulima i smanjuje na kraju dolazi izlučivanje u skladu s potrošnjom. Prisutnost ovog fenomena može objasniti odsutnost edema s kroničnim viškom aldosterona. Međutim, u edem kardijalne, jetre ili bubrega porijekla izgubio sposobnost tijela da „pobjegne” od utjecaja mincralkortikoidni i razvija se u takvim okolnostima sekundarnog hiperaldosteronizma otežava zadržavanje tekućine.

S obzirom na izlučivanje kalija kroz bubrežne kanale, fenomen bijega je odsutan. Taj efekt aldosterona uglavnom ovisi o unosa natrija i postaje vidljiv tek pod uvjetima koji su dovoljni opskrbe potonjeg u distalnom renalnim tubulima gdje mineralokortikoidni djelovanje očituje svoju resorpcija. Tako, kod pacijenata sa smanjenom brzinom glomerularne filtracije te povećane natrij reapsorpcija u proksimalnim renalnim tubulima (srčane insuficijencije, nephrosis, ciroza) kaliyuretichesky aldosterona učinka praktično nema.

Mineralokortikoidi također povećavaju izlučivanje magnezija i kalcija u urinu. Ovi učinci, zauzvrat, povezani su s djelovanjem hormona na dinaturnu dinamiku natrija.

Važni učinci mineralokortikoida u području hemodinamike (osobito promjene krvnog tlaka) uglavnom su posredovani bubrežnim djelovanjem.

Mehanizam stanične učinke aldosterona - općenito kao i ostale steroidne hormone. U kletkah- „mete” su prisutni citosolne mineralokortikoidne receptore. Njihova sklonost aldosterona i DOC je puno veći od afiniteta za kortizol. Nakon reakcije s prožete u staničnom gormonre steroid-akceptorskih kompleksi se vežu na nuklearnu kromatina, povećava transkripciju specifičnih gena kako bi se dobilo specifične mRNA. Daljnje reakcije sinteze zbog specifičnih proteina, vjerojatno povećati broj natrijevih kanala na površini stanice gornju. Nadalje, pod djelovanjem aldosterona u bubrezima povećao omjer NAD-H / NAD i djelovanje više mitohondrijalnih enzima (tsitratsintetaza, glutamat dehidrogenaze, malat dehidrogenaze i glutamatoksalatsetattransaminaza) sudjeluju u stvaranju biološke energije potrebne za rad natrij pumpi (na serozne površine distalni bubrežne tubule) , To je također učinak na aldosterona fosfolipaze i aciltransferaze, pri čemu se mijenja sastava fosfolipida stanične membrane i transport iona. Mehanizam djelovanja na kalijeve i mineralokortikoida vodikov ion sekreciju u bubrezima manje istražena.

Učinci i mehanizam djelovanja nadbubrežnih androgena i estrogena opisani su u poglavljima o spolnom steroidu.

Regulacija sekrecije hormona od strane adrenalnog korteksa

Proizvodnja adrenalnih androgena i glukokortikoida kontrolira hipotalamo-hipofizno sustava, dok se za proizvodnju aldosterona - uglavnom renin-angiotenzin i kalij iona.

U hipotalamusu proizvodi se kortikarbonin koji ulazi kroz portalne žile u prednju hipofizu, gdje stimulira proizvodnju ACTH. Vasopresin također ima sličnu aktivnost. Izlučivanje ACTH-om regulirano je s tri mehanizma: endogenog ritma oslobađanja kortikobakterina, njegovog oslobađanja otpornosti na stres i negativnog mehanizma povratne sprege, koji je uglavnom ostvaren kortizolom.

ACTH uzrokuje brze i nagle pomake u kortikalnom sloju nadbubrežnih žlijezda. Protok krvi u žlijezdi i sinteza kortizola raste samo 2-3 minute nakon uvođenja ACTH. Za nekoliko sati, masa nadbubrežnih žlijezda može se udvostručiti. Lipidi nestaju iz stanica bala i retikularnih zona. Postupno, granica između tih zona je izglađena. Stanice zglobne zone se uspoređuju s stanicama retikularne stanice, što stvara dojam oštrog širenja potonjeg. Dugotrajna stimulacija ACTH uzrokuje i hipertrofiju i hiperplaziju adrenalnog korteksa.

Povećanje sinteze glukokortikoida (kortizola) uzrokovano je ubrzavanjem konverzije kolesterola u pregnenolon u zraku i retikularnim zonama. Vjerojatno su aktivirane druge faze biosinteze kortizola, kao i njegovo izlučivanje u krv. Istovremeno, male količine biosinteze intermedijera kortizola ulaze u krvotok. Duljem stimulacijom korteksa povećava se stvaranje ukupnog proteina i RNA, što dovodi do hipertrofije žlijezde. Već nakon 2 dana možete registrirati povećanje količine DNA u njemu, koja i dalje raste. U slučaju atrofije nadbubrežne žlijezde (kao kod razina smanjenja ACTH) reagiraju u novije endogene ACTH mnogo sporije: Stimulacija steroidogenezu dolazi gotovo dnevno, a dosiže svoj maksimum samo do 3 dana nakon početka liječenja, naznačen time, da je smanjen je apsolutna vrijednost reakcije.

Na membranama nadbubrežnih stanica nalaze se mjesta povezivanja ACTH s različitim afinitetima. Broj ovih mjesta (receptora) se smanjuje na visokim temperaturama i povećava se s malom koncentracijom ACTH ("smanjenje regulacije"). Ipak, opća osjetljivost nadbubrežnih žlijezda ACTH-u u uvjetima visokog sadržaja ne samo da se ne smanjuje, već se, naprotiv, povećava. Nije isključeno da ACTH u takvim uvjetima potiče pojavu nekih drugih čimbenika, čiji učinak na nadbubrežnu žlijezu "nadvlada" učinak smanjenja regulacije. Kao i drugi peptidni hormoni, ACTH aktivira adenilat ciklazu u ciljnim stanicama, što je praćeno fosforiliranjem brojnih proteina. Međutim, učinak sterogennoe ACTH, može biti posredovan drugim mehanizmima, na primjer, aktivacijom kaliyzavisimoy nadbubrežne za fosfolipaze ₂. Što god bilo, ali pod utjecajem ACTH-a povećava se aktivnost esteraze, oslobađa kolesterol iz njegovih estera i inhibira sintezu estera kolesterola. Također se povećava oduzimanje lipoproteina nadbubrežnim stanicama. Zatim slobodni kolesterol na proteinu nosača ulazi u mitohondrije, gdje se pretvara u pregnenolon. Učinak ACTH na enzime metabolizma kolesterola ne zahtijeva aktivaciju sinteze proteina. Pod utjecajem ACTH-a konverzija kolesterola u pregnenolon očito je ubrzana. Ovaj učinak više se ne očituje u uvjetima inhibicije sinteze proteina. Mehanizam trofičkog utjecaja ACTH-a nije jasan. Iako je hipertrofija jednog od adrenala nakon uklanjanja druge vjerojatno povezana s aktivnošću hipofize, ali specifični antiserum ACTH-u ne sprečava takvu hipertrofiju. Štoviše, uvođenje ACTH-a tijekom tog perioda čak smanjuje sadržaj DNA u hipertrofiranoj žlijezdi. In vitro ACTH također inhibira rast adrenalnih stanica.

Postoji cirkadijanski ritam izlučivanja steroida. Razina kortizola u plazmi počinje se povećavati nakon nekoliko sati nakon pojave noćnog sna, nakon što se ubrzo probudi i pada u jutarnjim satima. Nakon podneva i do večeri, sadržaj kortizola ostaje vrlo nizak. Ove se epizode preklapaju s epizodnim "praskama" kortizola, koje se javljaju u različitim intervalima - od 40 minuta do 8 sati ili više. Ove emisije čine oko 80% svih kortizola nadbubrežne žlijezde. Oni su sinkronizirani s ACTH maksimumima u plazmi i, očigledno, s otpuštanjem hipotalamskog kortikarbonina. Regije prehrane i spavanja igraju važnu ulogu u određivanju periodičke aktivnosti hipotalamus-hipofiza-nadbubrežnog sustava. Pod utjecajem različitih farmakoloških sredstava, kao iu patološkim uvjetima, cirkadijani ritam ACTH i izlučivanje kortizola je poremećen.

Značajno mjesto u regulaciji aktivnosti sustava kao cjeline preuzima mehanizam negativne povratne sprege između glukokortikoida i stvaranja ACTH. Prvi inhibiraju izlučivanje kortikoterina i ACTH. U uvjetima stresa, oslobađanje ACTH u adrenalectomiziranim osobama mnogo je veće nego kod netaknutih, dok egzogena primjena glukokortikoida značajno ograničava povećanje koncentracije ACTH u plazmi. Čak iu nedostatku stresa, nedostatak nadbubrežne žlijezde popraćen je povećanjem razine ACTH od 10-20 puta. Redukcija potonjeg u ljudi promatrana je samo 15 minuta nakon primjene glukokortikoida. Ovaj rani inhibitorni učinak ovisi o brzini povećanja koncentracije potonjeg i posreduje, vjerojatno, njihovim djelovanjem na membranu hipofize. Kasnija inhibicija aktivnosti hipofize ovisi uglavnom o dozi (a ne stopi) injektiranih steroida i manifestira se samo pod uvjetima netaknute sinteze RNA i proteina u kortikotropima. Postoje podaci koji upućuju na mogućnost posredovanja ranih i kasnih inhibicijskih učinaka glukokortikoida različitim receptorima. Relativna uloga ugnjetavanja sekrecije kortikarbamina i same ACTH u mehanizmu povratne veze zahtijeva daljnje pojašnjenje.

Nadbubrežne mineralokortikoida proizvodi uređena drugih čimbenika, među kojima je najvažnija renin-angiotenzinski sustav. Izlučivanje renina od bubrega kontrolira prvenstveno klor koncentracije iona u tekućini koja okružuje jukstaglomerularnih stanicu, i posuda pod tlakom u bubrežnim i beta-adrenergični tvari. Renin katalizira pretvorbu angiotenzinogena u dekapeptidnog angiotenzina I, koji se dijeli, tvori oktapeptid angiotensin II. Kod nekih vrsta, potonji reagira dalje s otpuštanjem heptapeptidne angiotensina III, koji je također u stanju da stimuliraju proizvodnju aldosterona i drugi mineralkortikoidnu (MLC, 18 i 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). U humanim plazmatske razine angiotenzina III je manji od 20% razine angiotenzina I P. Ne stimuliraju samo pretvorba kolesterola u pregnenolon, ali je u 18-kortikosterona i aldosterona oksikortikosteron. Smatra se da su rani učinci stimuliranja angiotenzin uzrokuje sintezu uglavnom početnoj fazi aldosterona, dok je u mehanizmu dugotrajnih učinaka angiotenzina igra važnu ulogu njezin utjecaj na kasnijim fazama sinteze steroida. Na površini stanica glomerularne zone, postoje angiotenzinski receptori. Zanimljivo, u prisustvu suviška angiotenzina II broja receptora od njih se ne smanjuje, već povećana. Kalijev ioni imaju sličan učinak. Nasuprot tome, angiotenzin II ACTH nadbubrežne ne aktiviraju adenilat ciklazu. Njegovo djelovanje ovisi o koncentraciji i kalcija posredovanog vjerojatno redistribucije iona između izvanstanične i unutarstanične okruženju. Ulogu u posredovanju učinak angiotenzina na nadbubrežne žlijezde može igrati sintezu prostaglandina. Tako, prostaglandin E serije (u serumu nakon davanja povećava angiotenzina II), za razliku od P1T, sposoban stimulirati izlučivanje aldosterona i inhibitora sinteze prostaglandina (indometacin) smanjuju izlučivanje aldosterona i svoj odgovor na angiotenzina II. Potonji također imaju trofički učinak na glomerularnu zonu adrenalnog korteksa.

Povećanje razine kalijuma u plazmi također potiče proizvodnju aldosterona, a nadbubrežne žlijezde su vrlo osjetljive na kalij. Dakle, promjena koncentracije od samo 0,1 meq / l, čak i unutar fizioloških fluktuacija, utječe na brzinu lučenja aldosterona. Kalij efekta ne ovisi o natriju ili angiotenzinu II. U nedostatku bubrega, vjerojatno je kalij koji igra važnu ulogu u regulaciji aldosteronske proizvodnje. Na funkciju zracne zone adrenalnog korteksa, njezini ioni ne utjecu na. Izravno djelujući na proizvodnju aldosterona, kalij istodobno smanjuje proizvodnju renina kod bubrega (a time i koncentracije angiotenzina II). Međutim, izravni učinak njegovih iona obično je jači od djelovanja protu-regulatora posredovanog smanjenjem renina. Kalij stimulira rano (pretvorbu kolesterola u pregnenolon) i kasnije (mijenja se kortikosterona ili MLC aldosterona) faze mineralkortikoidnu biosintezu. U hiperkalijemiji, omjer koncentracije 18-oksikortikosterona / aldosterona u plazmi se povećava. Učinci kalija na korteksa nadbubrežne žlijezde, poput djelovanja angiotenzina II, jako ovise o prisutnosti kalijevih iona.

Izlučivanje aldosterona kontrolirano je razinom natrija u serumu. Opterećenje soli smanjuje proizvodnju ovog steroida. U velikoj mjeri ovaj učinak posreduje djelovanjem natrijevog klorida na oslobađanje renina. Međutim, izravno djelovanje natrijevih iona na sintezu aldosterona također je moguće, ali zahtijeva vrlo velike razlike u koncentraciji kationa i ima manje fiziološko značenje.

Ni hypophysectomy ili potiskivanje lučenja ACTH pomoću deksametazona ne utječu na proizvodnju aldosterona. Međutim, to može smanjiti ili čak potpuno nestati tijekom duljeg Hipopituitarizam ili izoliranom ACTH nedostatka aldosterona odgovor na ograničenja natrija u prehrani. U ljudi, uvođenje ACTH-a privremeno povećava lučenje aldosterona. Zanimljivo je da je smanjenje njegove razine u bolesnika s izoliranom nedostatak ACTH se ne vide u glyukokortikoidnoi terapije, iako u sebi glukokortikoidi mogu spriječiti steroidogenezu glomerularne zoni. Uloga u regulaciji proizvodnje aldosterona je zabranjen, očito dopamina, kao agoniste (bromokriptin) inhibira steroidnu odgovor na angiotenzin II i ACTH i antagonisti (metoklopramid) povećanje razine u plazmi aldosterona.

Što se tiče lučenja kortizola, cirkadijanske i epizodne fluktuacije su karakteristične za razine aldosterona u plazmi, iako su mnogo manje izražene. Koncentracija aldosterona je najviša nakon ponoći - do 8-9 sati, a najniža od 16 do 23 sata. Učestalost izlučivanja kortizola ne utječe na ritam aldosteronskog otpuštanja.

Za razliku od potonjeg, proizvodnja androgena od nadbubrežnih žlijezda regulirana je uglavnom ACTH, iako drugi čimbenici mogu sudjelovati u regulaciji. Tako, kod predpubertetskih promatrana nerazmjerno izlučivanje nadbubrežnih androgena (u odnosu na kortizol), nazvan adrenarche. Međutim, moguće je da je to zbog ne toliko s različitim regulaciju proizvodnju glukokortikoida i androgena, kao i sa spontanim pregradnje putevima biosintezi steroida u nadbubrežne žlijezde u tom razdoblju. U žena, razina androgena u plazmi ovisi o fazi menstrualnog ciklusa i uvelike je određena aktivnošću jajnika. Međutim, u folikularnoj fazi podijeliti adrenalnog androgena steroida općenito koncentracija u obzir za gotovo 70% od testosterona, dihidrotestosterona, 50%, 55%, 80% androstendiona DHEA i 96% DHEA-S. U sredini ciklusa za ukupnu koncentraciju nadbubrežne androgena pada na 40% i 30% testosterona za androstendiona. U muškaraca, nadbubrežne žlijezde igraju vrlo malu ulogu u stvaranju ukupne koncentracije androgena u plazmi.

Nadbubrežne mineralokortikoida proizvodi uređena drugih čimbenika, među kojima je najvažnija renin-angiotenzinski sustav. Izlučivanje renina od bubrega kontrolira prvenstveno klor koncentracije iona u tekućini koja okružuje jukstaglomerularnih stanicu, i posuda pod tlakom u bubrežnim i beta-adrenergični tvari. Renin katalizira pretvorbu angiotenzinogena u dekapeptidnog angiotenzina I, koji se dijeli, tvori oktapeptid angiotensin II. Kod nekih vrsta, potonji reagira dalje s otpuštanjem heptapeptidne angiotensina III, koji je također u stanju da stimuliraju proizvodnju aldosterona i drugi mineralkortikoidnu (MLC, 18 i 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). U humanim plazmatske razine angiotenzina III je manji od 20% razine angiotenzina I P. Ne stimuliraju samo pretvorba kolesterola u pregnenolon, ali je u 18-kortikosterona i aldosterona oksikortikosteron. Smatra se da su rani učinci stimuliranja angiotenzin uzrokuje sintezu uglavnom početnoj fazi aldosterona, dok je u mehanizmu dugotrajnih učinaka angiotenzina igra važnu ulogu njezin utjecaj na kasnijim fazama sinteze steroida. Na površini stanica glomerularne zone, postoje angiotenzinski receptori. Zanimljivo, u prisustvu suviška angiotenzina II broja receptora od njih se ne smanjuje, već povećana. Kalijev ioni imaju sličan učinak. Nasuprot tome, angiotenzin II ACTH nadbubrežne ne aktiviraju adenilat ciklazu. Njegovo djelovanje ovisi o koncentraciji i kalcija posredovanog vjerojatno redistribucije iona između izvanstanične i unutarstanične okruženju. Ulogu u posredovanju učinak angiotenzina na nadbubrežne žlijezde može igrati sintezu prostaglandina. Tako, prostaglandin E serije (u serumu nakon davanja povećava angiotenzina II), za razliku od P1T, sposoban stimulirati izlučivanje aldosterona i inhibitora sinteze prostaglandina (indometacin) smanjuju izlučivanje aldosterona i svoj odgovor na angiotenzina II. Potonji također imaju trofički učinak na glomerularnu zonu adrenalnog korteksa.

Povećanje razine kalijuma u plazmi također potiče proizvodnju aldosterona, a nadbubrežne žlijezde su vrlo osjetljive na kalij. Dakle, promjena koncentracije od samo 0,1 meq / l, čak i unutar fizioloških fluktuacija, utječe na brzinu lučenja aldosterona. Kalij efekta ne ovisi o natriju ili angiotenzinu II. U nedostatku bubrega, vjerojatno je kalij koji igra važnu ulogu u regulaciji aldosteronske proizvodnje. Na funkciju zracne zone adrenalnog korteksa, njezini ioni ne utjecu na. Izravno djelujući na proizvodnju aldosterona, kalij istodobno smanjuje proizvodnju renina kod bubrega (a time i koncentracije angiotenzina II). Međutim, izravni učinak njegovih iona obično je jači od djelovanja protu-regulatora posredovanog smanjenjem renina. Kalij stimulira rano (pretvorbu kolesterola u pregnenolon) i kasnije (mijenja se kortikosterona ili MLC aldosterona) faze mineralkortikoidnu biosintezu. U hiperkalijemiji, omjer koncentracije 18-oksikortikosterona / aldosterona u plazmi se povećava. Učinci kalija na korteksa nadbubrežne žlijezde, poput djelovanja angiotenzina II, jako ovise o prisutnosti kalijevih iona.

Izlučivanje aldosterona kontrolirano je razinom natrija u serumu. Opterećenje soli smanjuje proizvodnju ovog steroida. U velikoj mjeri ovaj učinak posreduje djelovanjem natrijevog klorida na oslobađanje renina. Međutim, izravno djelovanje natrijevih iona na sintezu aldosterona također je moguće, ali zahtijeva vrlo velike razlike u koncentraciji kationa i ima manje fiziološko značenje.

Ni hypophysectomy ili potiskivanje lučenja ACTH pomoću deksametazona ne utječu na proizvodnju aldosterona. Međutim, to može smanjiti ili čak potpuno nestati tijekom duljeg Hipopituitarizam ili izoliranom ACTH nedostatka aldosterona odgovor na ograničenja natrija u prehrani. U ljudi, uvođenje ACTH-a privremeno povećava lučenje aldosterona. Zanimljivo je da je smanjenje njegove razine u bolesnika s izoliranom nedostatak ACTH se ne vide u glyukokortikoidnoi terapije, iako u sebi glukokortikoidi mogu spriječiti steroidogenezu glomerularne zoni. Uloga u regulaciji proizvodnje aldosterona je zabranjen, očito dopamina, kao agoniste (bromokriptin) inhibira steroidnu odgovor na angiotenzin II i ACTH i antagonisti (metoklopramid) povećanje razine u plazmi aldosterona.

Što se tiče lučenja kortizola, cirkadijanske i epizodne fluktuacije su karakteristične za razine aldosterona u plazmi, iako su mnogo manje izražene. Koncentracija aldosterona je najviša nakon ponoći - do 8-9 sati, a najniža od 16 do 23 sata. Učestalost izlučivanja kortizola ne utječe na ritam aldosteronskog otpuštanja.

Za razliku od potonjeg, proizvodnja androgena od nadbubrežnih žlijezda regulirana je uglavnom ACTH, iako drugi čimbenici mogu sudjelovati u regulaciji. Tako, kod predpubertetskih promatrana nerazmjerno izlučivanje nadbubrežnih androgena (u odnosu na kortizol), nazvan adrenarche. Međutim, moguće je da je to zbog ne toliko s različitim regulaciju proizvodnju glukokortikoida i androgena, kao i sa spontanim pregradnje putevima biosintezi steroida u nadbubrežne žlijezde u tom razdoblju. U žena, razina androgena u plazmi ovisi o fazi menstrualnog ciklusa i uvelike je određena aktivnošću jajnika. Međutim, u folikularnoj fazi podijeliti adrenalnog androgena steroida općenito koncentracija u obzir za gotovo 70% od testosterona, dihidrotestosterona, 50%, 55%, 80% androstendiona DHEA i 96% DHEA-S. U sredini ciklusa za ukupnu koncentraciju nadbubrežne androgena pada na 40% i 30% testosterona za androstendiona. U muškaraca, nadbubrežne žlijezde igraju vrlo malu ulogu u stvaranju ukupne koncentracije androgena u plazmi.