Sinteza, sekrecija i metabolizam hormona nadbubrežne kore

Razlike između kemijske strukture glavnih steroidnih spojeva sintetiziranih u nadbubrežnim žlijezdama svode se na nejednaku zasićenost atoma ugljika i prisutnost dodatnih skupina. Za označavanje steroidnih hormona koristi se ne samo sustavna kemijska nomenklatura (često prilično glomazna), već i trivijalna imena.

Početna struktura za sintezu steroidnih hormona je kolesterol. Količina proizvedenih steroida ovisi o aktivnosti enzima koji kataliziraju pojedinačne faze odgovarajućih transformacija. Ti su enzimi lokalizirani u različitim frakcijama stanice - mitohondrijima, mikrosomima i citosolu. Kolesterol koji se koristi za sintezu steroidnih hormona nastaje u samim nadbubrežnim žlijezdama iz acetata i djelomično ulazi u žlijezdu s molekulama lipoproteina niske gustoće (LDL) ili lipoproteina visoke gustoće (HDL), sintetiziranih u jetri. Različiti izvori kolesterola u tim stanicama mobiliziraju se različito pod različitim uvjetima. Dakle, povećanje proizvodnje steroidnih hormona u uvjetima akutne stimulacije ACTH-a osigurava se pretvorbom male količine slobodnog kolesterola nastalog kao rezultat hidrolize ovih estera. Istodobno se povećava i sinteza kolesterola iz acetata. Uz produljenu stimulaciju kore nadbubrežne žlijezde, sinteza kolesterola, naprotiv, se smanjuje, a njegov glavni izvor postaju lipoproteini u plazmi (na pozadini povećanja broja LDL receptora). Kod abetalipoproteinemije (odsutnosti LDL-a), nadbubrežne žlijezde reagiraju na ACTH manjim oslobađanjem kortizola nego što je normalno.

U mitohondrijima se kolesterol pretvara u pregnenolon, koji je prekursor svih steroidnih hormona kralježnjaka. Njegova sinteza je višestupanjski proces. Ograničava brzinu biosinteze nadbubrežnih steroida i podložan je regulaciji (pomoću ACTH-a, angiotenzina II i kalija, vidi dolje). U različitim zonama nadbubrežne kore, pregnenolon prolazi kroz različite transformacije. U zoni glomerulosa pretvara se uglavnom u progesteron, a zatim u 11-deoksikortikosteron (DOC), a u zoni fasciculata u 17a-oksipregnenolon, koji služi kao prekursor kortizola, androgena i estrogena. U putu sinteze kortizola, 17a-hidroksiprogesteron nastaje iz 17a-hidroksipregnenolona, koji se sekvencijalno hidroksilira pomoću 21- i 11 beta-hidroksilaza u 11-deoksikortizol (korteksolon ili spoj S), a zatim (u mitohondrijima) u kortizol (hidrokortizon ili spoj F).

Glavni produkt zone glomeruloze kore nadbubrežne žlijezde je aldosteron, čiji put sinteze uključuje međufaze stvaranja progesterona, DOC-a, kortikosterona (spoj B) i 18-hidroksikortikosterona. Potonji, pod djelovanjem mitohondrijske 18-hidroksisteroid dehidrogenaze, dobiva aldehidnu skupinu. Ovaj enzim prisutan je samo u zoni glomeruloze. S druge strane, nedostaje mu 17a-hidroksilaza, što sprječava stvaranje kortizola u ovoj zoni. DOC se može sintetizirati u sve tri zone kore, ali najveća količina se proizvodi u zoni fasciculata.

Među sekretornim produktima fascikularne i retikularne zone nalaze se i C-19 steroidi s androgenim djelovanjem: dehidroepiandrosteron (DHEA), dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S), androstenedion (i njegov 11beta-analog) i testosteron. Svi se oni formiraju iz 17a-oksipregnenolona. U kvantitativnom smislu, glavni androgeni nadbubrežnih žlijezda su DHEA i DHEA-S, koji se mogu pretvoriti jedan u drugi u žlijezdi. DHEA se sintetizira uz sudjelovanje 17a-hidroksilaze, koja je odsutna u glomerularnoj zoni. Androgena aktivnost nadbubrežnih steroida uglavnom je posljedica njihove sposobnosti pretvorbe u testosteron. Same nadbubrežne žlijezde proizvode vrlo malo ove tvari, kao i estrogene (estron i estradiol). Međutim, nadbubrežni androgeni mogu poslužiti kao izvor estrogena koji se formiraju u potkožnom masnom tkivu, folikulima dlake i mliječnoj žlijezdi. U fetalnoj zoni nadbubrežne kore, aktivnost 3beta-hidroksisteroid dehidrogenaze je odsutna, te su stoga glavni produkti DHEA i DHEA-S, koji se u posteljici pretvaraju u estrogene, osiguravajući 90% proizvodnje estriola i 50% estradiola i estrona u majčinom tijelu.

Steroidni hormoni kore nadbubrežne žlijezde vežu se za proteine plazme na različite načine. Što se tiče kortizola, 90-93% hormona prisutnog u plazmi je vezano. Oko 80% ovog vezanja posljedica je specifičnog globulina koji veže kortikosteroide (transkortina), koji ima visoki afinitet za kortizol. Manja količina hormona veže se za albumin, a vrlo mala količina za druge proteine plazme.

Transkortin se sintetizira u jetri. To je glikozilirani protein relativne molekularne težine od oko 50 000, koji se u zdrave osobe veže do 25 μg% kortizola. Stoga, pri visokim koncentracijama hormona, razina slobodnog kortizola više neće biti proporcionalna njegovom ukupnom sadržaju u plazmi. Dakle, pri ukupnoj koncentraciji kortizola u plazmi od 40 μg%, koncentracija slobodnog hormona (oko 10 μg%) bit će 10 puta veća nego pri ukupnoj razini kortizola od 10 μg%. U pravilu, transkortin, zbog svog najvećeg afiniteta za kortizol, veže se samo na ovaj steroid, ali na kraju trudnoće čak 25% steroida vezanog transkortinom predstavlja progesteron. Priroda steroida u kombinaciji s transkortinom može se promijeniti i kod kongenitalne adrenalne hiperplazije, kada potonja proizvodi velike količine kortikosterona, progesterona, 11-deoksikortizola, DOC-a i 21-deoksikortizola. Većina sintetskih glukokortikoida slabo se veže za transkortin. Njegova razina u plazmi regulirana je raznim čimbenicima (uključujući hormonske). Dakle, estrogeni povećavaju sadržaj ovog proteina. Hormoni štitnjače imaju slično svojstvo. Povećanje razine transkortina primjećuje se kod dijabetes melitusa i niza drugih bolesti. Na primjer, promjene jetre i bubrega (nefroza) popraćene su smanjenjem sadržaja transkortina u plazmi. Sinteza transkortina također može biti inhibirana glukokortikoidima. Genetski određene fluktuacije u razini ovog proteina obično nisu popraćene kliničkim manifestacijama hiper- ili hipokorticizma.

Za razliku od kortizola i niza drugih steroida, aldosteron ne stupa u specifičnu interakciju s proteinima plazme. Vrlo slabo se veže za albumin i transkortin, kao i za eritrocite. U fiziološkim uvjetima, samo oko 50% ukupne količine hormona veže se za proteine plazme, a 10% je povezano s transkortinom. Stoga se s porastom razine kortizola i potpunom zasićenošću transkortina razina slobodnog aldosterona može neznatno promijeniti. Veza aldosterona s transkortinom je jača nego s drugim proteinima plazme.

Adrenalni androgeni, s izuzetkom testosterona, vežu se pretežno na albumin, i to prilično slabo. Testosteron, s druge strane, gotovo u potpunosti (98%) specifično interagira s globulinom koji veže testosteron i estradiol. Koncentracija potonjeg u plazmi povećava se pod utjecajem estrogena i hormona štitnjače, a smanjuje se pod utjecajem testosterona i STH.

Hidrofobni steroidi se filtriraju bubrezima, ali se gotovo u potpunosti (95% kortizola i 86% aldosterona) reapsorbiraju u tubulima. Njihovo izlučivanje urinom zahtijeva enzimske transformacije koje povećavaju njihovu topljivost. Uglavnom se svode na prijelaz ketonskih skupina u karboksilne i C-21 skupine u kisele oblike. Hidroksilne skupine mogu stupiti u interakciju s glukuronskom i sumpornom kiselinom, što dodatno povećava topljivost steroida u vodi. Među mnogim tkivima u kojima se odvija njihov metabolizam, najvažnije mjesto zauzima jetra, a tijekom trudnoće - posteljica. Dio metaboliziranih steroida ulazi u sadržaj crijeva, odakle se može reapsorbirati nepromijenjen ili modificiran.

Kortizol nestaje iz krvi s poluživotom od 70-120 minuta (ovisno o primijenjenoj dozi). Oko 70% označenog hormona ulazi u urin dnevno; 90% ovog hormona izlučuje se urinom u 3 dana. Oko 3% se nalazi u stolici. Nepromijenjeni kortizol čini manje od 1% izlučenih označenih spojeva. Prva važna faza razgradnje hormona je nepovratna obnova dvostruke veze između 4. i 5. atoma ugljika. Ovom reakcijom nastaje 5 puta više 5a-dihidrokortizola nego njegovog 5beta oblika. Pod djelovanjem 3-hidroksisteroidne cehidrogenaze, ovi spojevi se brzo pretvaraju u tetrahidrokortizol. Oksidacija 11beta-hidroksilne skupine kortizola dovodi do stvaranja kortizona. U principu, ova transformacija je reverzibilna, ali zbog manje količine kortizona koju proizvode nadbubrežne žlijezde, pomiče se prema stvaranju ovog određenog spoja. Naknadni metabolizam kortizona odvija se slično kao i kod kortizola i prolazi kroz faze dihidro- i tetrahidroforma. Stoga je omjer između ove dvije tvari u urinu očuvan i za njihove metabolite. Kortizol, kortizon i njihovi tetrahidro derivati mogu proći kroz druge transformacije, uključujući stvaranje kortola i kortolona, kortolne i kortolne kiseline (oksidacija na 21. položaju) i oksidaciju bočnog lanca na 17. položaju. Mogu se stvoriti i β-hidroksilirani metaboliti kortizola i drugih steroida. Kod djece, kao i kod niza patoloških stanja, ovaj put metabolizma kortizola dobiva primarnu važnost. 5-10% metabolita kortizola su C-19, 11-hidroksi i 17-ketosteroidi.

Poluvrijeme eliminacije aldosterona u plazmi ne prelazi 15 minuta. Jetra ga gotovo u potpunosti izlučuje jednim prolaskom krvi, a manje od 0,5% nativnog hormona nalazi se u urinu. Oko 35% aldosterona izlučuje se kao tetrahidroaldosteron glukuronid, a 20% kao aldosteron glukuronid. Ovaj metabolit naziva se kiselo-labilni ili 3-okso-konjugat. Dio hormona nalazi se u urinu kao 21-deoksitetrahidroaldosteron, koji nastaje iz tetrahidroaldosterona izlučenog žuči pod utjecajem crijevne flore i ponovno se apsorbira u krv.

Više od 80% androstendiona i samo oko 40% testosterona eliminira se u jednom prolazu krvi kroz jetru. Uglavnom androgeni konjugati ulaze u urin. Mali dio njih se izlučuje kroz crijeva. DHEA-S se može izlučivati nepromijenjen. DHEA i DHEA-S sposobni su za daljnji metabolizam hidroksilacijom na 7- i 16-pozicijama ili pretvorbom 17-keto skupine u 17-hidroksi skupinu. DHEA se također ireverzibilno transformira u androstendion. Potonji se može pretvoriti u testosteron (uglavnom izvan jetre), kao i u androsteron i etiokolanolon. Daljnja redukcija ovih steroida dovodi do stvaranja androstandiola i etiokolandiola. Testosteron se u ciljnim tkivima pretvara u 5a-dihidrotestosteron, koji se ireverzibilno inaktivira, pretvarajući se u 3a-androstandiol, ili reverzibilno u 5a-androstendion. Obje ove tvari mogu se transformirati u androsteron. Svaki od navedenih metabolita sposoban je za stvaranje glukuronida i sulfata. Kod muškaraca testosteron i androstenedion nestaju iz plazme 2-3 puta brže nego kod žena, što se vjerojatno objašnjava učinkom spolnih steroida na razinu proteina koji veže testosteron i estradiol u plazmi.

Fiziološki učinci hormona kore nadbubrežne žlijezde i njihov mehanizam djelovanja

Spojevi koje proizvode nadbubrežne žlijezde utječu na mnoge metaboličke procese i tjelesne funkcije. Sama imena - gluko- i mineralokortikoidi - ukazuju na to da obavljaju važne funkcije u regulaciji različitih aspekata metabolizma.

Višak glukokortikoida povećava stvaranje glikogena i proizvodnju glukoze u jetri te smanjuje unos i iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima. To rezultira hiperglikemijom i smanjenom tolerancijom glukoze. Nasuprot tome, nedostatak glukokortikoida smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i povećava osjetljivost na inzulin, što može dovesti do hipoglikemije. Učinci glukokortikoida su suprotni učincima inzulina, čije se lučenje povećava u uvjetima steroidne hiperglikemije. To dovodi do normalizacije razine glukoze u krvi natašte, iako poremećena tolerancija ugljikohidrata može potrajati. Kod dijabetes melitusa, višak glukokortikoida pogoršava poremećenu toleranciju glukoze i povećava potrebu tijela za inzulinom. Kod Addisonove bolesti, manje inzulina se oslobađa kao odgovor na unos glukoze (zbog malog porasta razine šećera u krvi), pa se tendencija prema hipoglikemiji ublažava, a razina šećera natašte obično ostaje normalna.

Stimulacija proizvodnje glukoze u jetri pod utjecajem glukokortikoida objašnjava se njihovim djelovanjem na procese glukoneogeneze u jetri, oslobađanjem supstrata glukoneogeneze iz perifernih tkiva i glukoneogenim učinkom drugih hormona. Dakle, kod dobro hranjenih adrenalektomiranih životinja bazalna glukoneogeneza je očuvana, ali se gubi njezina sposobnost povećanja pod utjecajem glukagona ili kateholamina. Kod gladnih životinja ili životinja sa šećernom bolešću, adrenalektomija dovodi do smanjenja intenziteta glukoneogeneze, koji se obnavlja uvođenjem kortizola.

Pod utjecajem glukokortikoida aktiviraju se gotovo sve faze glukoneogeneze. Ovi steroidi povećavaju ukupnu sintezu proteina u jetri s povećanjem stvaranja brojnih transaminaza. Međutim, najvažnije faze glukoneogeneze za djelovanje glukokortikoida očito se javljaju nakon reakcija transaminacije, na razini funkcioniranja fosfoenolpiruvat karboksikinaze i glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, čija se aktivnost povećava u prisutnosti kortizola.

U mišićima, masnom i limfoidnom tkivu, steroidi ne samo da inhibiraju sintezu proteina, već i ubrzavaju njihovu razgradnju, što dovodi do oslobađanja aminokiselina u krv. Kod ljudi se akutni učinak glukokortikoida očituje selektivnim i izraženim povećanjem sadržaja aminokiselina razgranatog lanca u plazmi. Kod produljenog djelovanja steroida povećava se samo razina alanina. Na pozadini gladovanja, razina aminokiselina povećava se samo kratkotrajno. Brzi učinak glukokortikoida vjerojatno se objašnjava njihovim antiinzulinskim djelovanjem, a selektivno oslobađanje alanina (glavnog supstrata glukoneogeneze) posljedica je izravne stimulacije procesa transaminacije u tkivima. Pod utjecajem glukokortikoida povećava se i oslobađanje glicerola iz masnog tkiva (zbog stimulacije lipolize) i laktata iz mišića. Ubrzanje lipolize dovodi do povećanog protoka slobodnih masnih kiselina u krv, koje, iako ne služe kao izravni supstrati za glukoneogenezu, osiguravajući ovom procesu energiju, štede druge supstrate koji se mogu pretvoriti u glukozu.

Važan učinak glukokortikoida u sferi metabolizma ugljikohidrata je i inhibicija apsorpcije i iskorištavanja glukoze od strane perifernih tkiva (uglavnom masnog i limfoidnog). Ovaj učinak može se manifestirati čak i ranije od stimulacije glukoneogeneze, zbog čega se, nakon uvođenja kortizola, glikemija povećava čak i bez povećanja proizvodnje glukoze u jetri. Postoje i podaci o stimulaciji lučenja glukagona i inhibiciji lučenja inzulina glukokortikoidima.

Preraspodjelu tjelesne masti uočenu kod Itsenko-Cushingovog sindroma (naslage na vratu, licu i trupu te nestanak na udovima) moguće je povezati s nejednakom osjetljivošću različitih masnih depoa na steroide i inzulin. Glukokortikoidi olakšavaju lipolitičko djelovanje drugih hormona (somatotropni hormon, kateholamini). Učinak glukokortikoida na lipolizu posredovan je inhibicijom apsorpcije i metabolizma glukoze u masnom tkivu. Kao rezultat toga, smanjuje se količina glicerola potrebna za reesterifikaciju masnih kiselina, a u krv ulazi više slobodnih masnih kiselina. Potonje uzrokuje sklonost ketozi. Osim toga, glukokortikoidi mogu izravno stimulirati ketogenezu u jetri, što je posebno izraženo u uvjetima nedostatka inzulina.

Učinak glukokortikoida na sintezu specifičnih RNA i proteina detaljno je proučavan za pojedinačna tkiva. Međutim, oni imaju i općenitiji učinak u tijelu, koji se svodi na poticanje sinteze RNA i proteina u jetri, njezino inhibiranje i poticanje njezine razgradnje u perifernim tkivima poput mišića, kože, masnog i limfoidnog tkiva, fibroblasta, ali ne i mozga ili srca.

Glukokortikoidi, kao i drugi steroidni spojevi, izravno djeluju na stanice tijela tako što u početku stupaju u interakciju s citoplazmatskim receptorima. Imaju molekularnu težinu od oko 90 000 daltona i asimetrični su i moguće fosforilirani proteini. Svaka ciljna stanica sadrži od 5 000 do 100 000 citoplazmatskih glukokortikoidnih receptora. Afinitet vezanja ovih proteina za hormon gotovo je identičan koncentraciji slobodnog kortizola u plazmi. To znači da zasićenost receptora normalno varira od 10 do 70%. Postoji izravna korelacija između vezanja steroida za citoplazmatske receptore i glukokortikoidne aktivnosti hormona.

Interakcija s hormonom uzrokuje konformacijsku promjenu (aktivaciju) receptora, uslijed čega se 50-70% hormonsko-receptorskih kompleksa veže na određena područja nuklearnog kromatina (akceptore) koji sadrže DNA i, moguće, neke nuklearne proteine. Akceptorska područja prisutna su u stanici u tako velikim količinama da nikada nisu potpuno zasićena hormonsko-receptorskim kompleksima. Neki od akceptora koji međudjeluju s tim kompleksima generiraju signal koji dovodi do ubrzanja transkripcije specifičnih gena s naknadnim povećanjem razine mRNA u citoplazmi i povećanom sintezom proteina koje oni kodiraju. Takvi proteini mogu biti enzimi (na primjer, oni uključeni u glukoneogenezu), koji će odrediti specifične reakcije na hormon. U nekim slučajevima, glukokortikoidi smanjuju razinu specifične mRNA (na primjer, one koje kodiraju sintezu ACTH i beta-endorfina). Prisutnost glukokortikoidnih receptora u većini tkiva razlikuje ove hormone od steroida drugih klasa, čija je tkivna zastupljenost receptora mnogo ograničenija. Koncentracija glukokortikoidnih receptora u stanici ograničava veličinu odgovora na ove steroide, što ih razlikuje od hormona drugih klasa (polipeptid, kateholamini), za koje postoji "višak" površinskih receptora na staničnoj membrani. Budući da su glukokortikoidni receptori u različitim stanicama naizgled isti, a odgovori na kortizol ovise o vrsti stanice, ekspresiju određenog gena pod utjecajem hormona određuju drugi čimbenici.

Nedavno se akumuliraju podaci o mogućem djelovanju glukokortikoida ne samo putem mehanizama transkripcije gena, već i, na primjer, modificiranjem membranskih procesa; međutim, biološki značaj takvih učinaka ostaje nejasan. Postoje i izvješća o heterogenosti staničnih proteina koji vežu glukokortikoide, ali nije poznato jesu li svi oni pravi receptori. Iako steroidi koji pripadaju drugim klasama također mogu stupiti u interakciju s glukokortikoidnim receptorima, njihov afinitet za te receptore obično je niži nego za specifične stanične proteine koji posreduju u drugim učincima, posebno mineralokortikoidnim.

Mineralokortikoidi (aldosteron, kortizol, a ponekad i DOC) reguliraju ionsku homeostazu utječući na bubrege, crijeva, slinovnice i znojne žlijezde. Njihov izravan učinak na vaskularni endotel, srce i mozak ne može se isključiti. Međutim, u svakom slučaju, broj tkiva u tijelu koja su osjetljiva na mineralokortikoide mnogo je manji od broja tkiva koja reagiraju na glukokortikoide.

Od trenutno poznatih ciljnih organa mineralokortikoida najvažniji su bubrezi. Većina učinaka ovih steroida lokalizirana je u sabirnim kanalićima korteksa, gdje potiču povećanu reapsorpciju natrija, kao i izlučivanje kalija i vodika (amonija). Ova djelovanja mineralokortikoida javljaju se 0,5-2 sata nakon njihove primjene, popraćena su aktivacijom sinteze RNA i proteina te traju 4-8 sati. S nedostatkom mineralokortikoida u tijelu se razvija gubitak natrija, zadržavanje kalija i metabolička acidoza. Višak hormona uzrokuje suprotne promjene. Pod utjecajem aldosterona, reapsorbira se samo dio natrija filtriranog bubrezima, pa je u uvjetima opterećenja solju ovaj učinak hormona slabiji. Štoviše, čak i uz normalan unos natrija, u uvjetima viška aldosterona dolazi do fenomena bijega od njegovog djelovanja: reapsorpcija natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima se smanjuje i na kraju se njegovo izlučivanje usklađuje s unosom. Prisutnost ovog fenomena može objasniti odsutnost edema kod kroničnog viška aldosterona. Međutim, kod edema srčanog, jetrenog ili bubrežnog podrijetla, gubi se sposobnost tijela da "izbjegne" djelovanje mineralokortikoida, a sekundarni hiperaldosteronizam koji se razvija u takvim stanjima pogoršava zadržavanje tekućine.

Što se tiče izlučivanja kalija bubrežnim tubulima, fenomen bijega je odsutan. Ovaj učinak aldosterona uvelike ovisi o unosu natrija i postaje očit samo u uvjetima dovoljnog unosa natrija u distalnim bubrežnim tubulima, gdje se očituje učinak mineralokortikoida na njegovu reapsorpciju. Dakle, kod pacijenata sa smanjenom brzinom glomerularne filtracije i povećanom reapsorpcijom natrija u proksimalnim bubrežnim tubulima (zatajenje srca, nefroza, ciroza jetre), kaliuretski učinak aldosterona praktički je odsutan.

Mineralokortikoidi također povećavaju izlučivanje magnezija i kalcija urinom. Ti su učinci, pak, povezani s djelovanjem hormona na dinamiku natrija u bubrezima.

Važni hemodinamski učinci mineralokortikoida (posebno promjene krvnog tlaka) uvelike su posredovani njihovim djelovanjem na bubrege.

Mehanizam staničnih učinaka aldosterona općenito je isti kao i kod drugih steroidnih hormona. Citosolni mineralokortikoidni receptori prisutni su u ciljnim stanicama. Njihov afinitet za aldosteron i DOC mnogo je veći od afiniteta za kortizol. Nakon interakcije sa steroidom koji je prodro u stanicu, hormonsko-receptorski kompleksi vežu se za nuklearni kromatin, povećavajući transkripciju određenih gena stvaranjem specifične mRNA. Naknadne reakcije, uzrokovane sintezom specifičnih proteina, vjerojatno se sastoje od povećanja broja natrijevih kanala na apikalnoj površini stanice. Osim toga, pod utjecajem aldosterona, u bubrezima se povećava omjer NAD-H/NAD i aktivnost niza mitohondrijskih enzima (citrat sintetaza, glutamat dehidrogenaza, malat dehidrogenaza i glutamat oksalat transaminaza) koji sudjeluju u stvaranju biološke energije potrebne za funkcioniranje natrijevih pumpi (na seroznoj površini distalnih bubrežnih tubula). Ne može se isključiti utjecaj aldosterona na aktivnost fosfolipaze i aciltransferaze, uslijed čega se mijenja sastav fosfolipida stanične membrane i transport iona. Mehanizam djelovanja mineralokortikoida na izlučivanje kalija i vodikovih iona u bubrezima je manje proučen.

Učinci i mehanizam djelovanja nadbubrežnih androgena i estrogena raspravljaju se u poglavljima o spolnim steroidima.

Regulacija lučenja hormona korom nadbubrežne žlijezde

Proizvodnju nadbubrežnih glukokortikoida i androgena kontrolira hipotalamičko-hipofizni sustav, dok proizvodnju aldosterona prvenstveno kontroliraju renin-angiotenzinski sustav i kalijevi ioni.

Hipotalamus proizvodi kortikoliberin koji kroz portalne žile ulazi u prednji režanj hipofize, gdje stimulira proizvodnju ACTH-a. Vazopresin ima sličnu aktivnost. Lučenje ACTH-a regulirano je trima mehanizmima: endogenim ritmom oslobađanja kortikoliberina, njegovim oslobađanjem izazvanim stresom i mehanizmom negativne povratne sprege, koji se ostvaruje uglavnom kortizolom.

ACTH uzrokuje brze i oštre promjene u kori nadbubrežne žlijezde. Protok krvi u žlijezdi i sinteza kortizola povećavaju se unutar 2-3 minute nakon primjene ACTH-a. Za nekoliko sati masa nadbubrežnih žlijezda može se udvostručiti. Lipidi nestaju iz stanica fascikularne i retikularne zone. Postupno se granica između tih zona izglađuje. Stanice fascikularne zone nalikuju stanicama retikularne zone, što stvara dojam oštrog širenja potonje. Dugotrajna stimulacija ACTH-a uzrokuje i hipertrofiju i hiperplaziju kore nadbubrežne žlijezde.

Povećana sinteza glukokortikoida (kortizola) posljedica je ubrzanja pretvorbe kolesterola u pregnenolon u fascikularnim i retikularnim zonama. Vjerojatno se aktiviraju i druge faze biosinteze kortizola, kao i njegovo izlučivanje u krv. Istodobno, male količine međuprodukata biosinteze kortizola ulaze u krv. Duljom stimulacijom korteksa povećava se stvaranje ukupnih proteina i RNA, što dovodi do hipertrofije žlijezde. Već nakon 2 dana može se zabilježiti povećanje količine DNA u njoj, koja i dalje raste. U slučaju atrofije nadbubrežne žlijezde (kao i kod smanjenja razine ACTH), potonje reagiraju na endogeni ACTH mnogo sporije: stimulacija steroidogeneze javlja se gotovo dan kasnije i doseže maksimum tek 3. dana nakon početka nadomjesne terapije, a apsolutna vrijednost reakcije se smanjuje.

Na membranama nadbubrežnih stanica pronađena su mjesta koja vežu ACTH s različitim afinitetom. Broj tih mjesta (receptora) smanjuje se pri visokim, a povećava se pri niskim koncentracijama ACTH-a („snižena regulacija“). Ipak, ukupna osjetljivost nadbubrežnih žlijezda na ACTH u uvjetima njegovog visokog sadržaja ne samo da se ne smanjuje, već, naprotiv, povećava se. Moguće je da ACTH u takvim uvjetima potiče pojavu nekih drugih čimbenika, čiji učinak na nadbubrežnu žlijezdu „nadvladava“ učinak smanjene regulacije. Poput drugih peptidnih hormona, ACTH aktivira adenilat ciklazu u ciljnim stanicama, što je popraćeno fosforilacijom niza proteina. Međutim, sterogeni učinak ACTH-a može biti posredovan drugim mehanizmima, na primjer, kalij-ovisnom aktivacijom nadbubrežne fosfolipaze A2 _. Bilo kako bilo, pod utjecajem ACTH-a povećava se aktivnost esteraze, koja oslobađa kolesterol iz svojih estera, a inhibira se sintetaza kolesterolnih estera. Također se povećava hvatanje lipoproteina od strane nadbubrežnih stanica. Zatim, slobodni kolesterol na proteinu nosaču ulazi u mitohondrije, gdje se pretvara u pregnenolon. Učinak ACTH-a na enzime metabolizma kolesterola ne zahtijeva aktivaciju sinteze proteina. Pod utjecajem ACTH-a, očito se ubrzava pretvorba kolesterola u sam pregnenolon. Taj se učinak više ne manifestira u uvjetima inhibicije sinteze proteina. Mehanizam trofičkog učinka ACTH-a nije jasan. Iako je hipertrofija jedne od nadbubrežnih žlijezda nakon uklanjanja druge sigurno povezana s aktivnošću hipofize, specifični antiserum na ACTH ne sprječava takvu hipertrofiju. Štoviše, uvođenje samog ACTH-a tijekom tog razdoblja čak smanjuje sadržaj DNA u hipertrofičnoj žlijezdi. In vitro, ACTH također inhibira rast nadbubrežnih stanica.

Postoji cirkadijalni ritam lučenja steroida. Razina kortizola u plazmi počinje rasti nekoliko sati nakon početka noćnog sna, doseže maksimum ubrzo nakon buđenja i pada ujutro. Poslijepodne i do večeri sadržaj kortizola ostaje vrlo nizak. Ove fluktuacije superponiraju se epizodnim "eksplozijama" razine kortizola, koje se javljaju s različitom periodičnošću - od 40 minuta do 8 sati ili više. Takve emisije čine oko 80% ukupnog kortizola koji izlučuju nadbubrežne žlijezde. Sinkronizirane su s vrhovima ACTH-a u plazmi i, očito, s emisijama kortikoliberina iz hipotalamusa. Prehrana i obrasci spavanja igraju značajnu ulogu u određivanju periodične aktivnosti hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnog sustava. Pod utjecajem različitih farmakoloških sredstava, kao i u patološkim stanjima, cirkadijalni ritam lučenja ACTH-a i kortizola je poremećen.

Značajno mjesto u regulaciji aktivnosti sustava u cjelini zauzima mehanizam negativne povratne sprege između glukokortikoida i stvaranja ACTH-a. Prvi inhibiraju lučenje kortikoliberina i ACTH-a. Pod stresom je oslobađanje ACTH-a kod adrenalektomiranih osoba mnogo veće nego kod intaktnih, dok egzogena primjena glukokortikoida značajno ograničava porast koncentracije ACTH-a u plazmi. Čak i u odsutnosti stresa, adrenalna insuficijencija popraćena je 10-20 puta većim porastom razine ACTH-a. Smanjenje potonjeg kod ljudi opaža se već 15 minuta nakon primjene glukokortikoida. Ovaj rani inhibitorni učinak ovisi o brzini povećanja koncentracije potonjeg i vjerojatno je posredovan njihovim učinkom na membranu hipofize. Kasnija inhibicija aktivnosti hipofize uglavnom ovisi o dozi (a ne o brzini) primijenjenih steroida i manifestira se samo u uvjetima intaktne sinteze RNA i proteina u kortikotrofima. Postoje podaci koji ukazuju na mogućnost posredovanja ranih i kasnih inhibitornih učinaka glukokortikoida različitim receptorima. Relativna uloga inhibicije lučenja kortikoliberina i izravno ACTH u mehanizmu povratne veze zahtijeva daljnje pojašnjenje.

Nadbubrežna proizvodnja mineralokortikoida regulirana je drugim čimbenicima, od kojih je najvažniji renin-angiotenzinski sustav. Lučenje renina bubrezima prvenstveno je kontrolirano koncentracijom kloridnog iona u tekućini koja okružuje jukstaglomerularne stanice, kao i tlakom u bubrežnim krvnim žilama i beta-adrenergičkim tvarima. Renin katalizira pretvorbu angiotenzinogena u dekapeptid angiotenzin I, koji se cijepa i tvori oktapeptid angiotenzin II. Kod nekih vrsta, potonji prolazi kroz daljnje transformacije dajući heptapeptid angiotenzin III, koji je također sposoban stimulirati proizvodnju aldosterona i drugih mineralokortikoida (DOC, 18-hidroksikortikosteron i 18-oksideoksikortikosteron). U ljudskoj plazmi, razina angiotenzina III nije veća od 20% razine angiotenzina II. Oba stimuliraju ne samo pretvorbu kolesterola u pregnenolon, već i kortikosterona u 18-hidroksikortikosteron i aldosteron. Smatra se da su rani učinci angiotenzina uglavnom posljedica stimulacije početne faze sinteze aldosterona, dok u mehanizmu dugoročnih učinaka angiotenzina veliku ulogu igra njegov utjecaj na sljedeće faze sinteze ovog steroida. Receptori angiotenzina nalaze se na površini stanica glomerularne zone. Zanimljivo je da se u prisutnosti viška angiotenzina II broj tih receptora ne smanjuje, već naprotiv, povećava. Kalijevi ioni imaju sličan učinak. Za razliku od ACTH-a, angiotenzin II ne aktivira nadbubrežnu adenilat ciklazu. Njegovo djelovanje ovisi o koncentraciji kalcija i vjerojatno je posredovano preraspodjelom ovog iona između ekstra- i intracelularnog okruženja. Sinteza prostaglandina može igrati određenu ulogu u posredovanju učinka angiotenzina na nadbubrežne žlijezde. Dakle, prostaglandini serije E (njihova razina u serumu raste nakon uvođenja angiotenzina II), za razliku od P1T, sposobni su stimulirati lučenje aldosterona, a inhibitori sinteze prostaglandina (indometacin) smanjuju lučenje aldosterona i njegov odgovor na angiotenzin II. Potonji također ima trofički učinak na glomerularnu zonu kore nadbubrežne žlijezde.

Povećanje kalija u plazmi također stimulira proizvodnju aldosterona, a nadbubrežne žlijezde su vrlo osjetljive na kalij. Dakle, promjena njegove koncentracije za samo 0,1 mEq/l, čak i unutar fizioloških fluktuacija, utječe na brzinu lučenja aldosterona. Učinak kalija ne ovisi o natriju ili angiotenzinu II. U nedostatku bubrega, kalij vjerojatno igra glavnu ulogu u regulaciji proizvodnje aldosterona. Njegovi ioni ne utječu na funkciju zone fasciculate kore nadbubrežne žlijezde. Izravno djelujući na proizvodnju aldosterona, kalij istovremeno smanjuje proizvodnju renina bubrezima (i, prema tome, koncentraciju angiotenzina II). Međutim, izravan učinak njegovih iona obično je jači od kontraregulacijskog učinka posredovanog smanjenjem renina. Kalij stimulira i ranu (pretvaranje kolesterola u pregnenolon) i kasnu (promjena kortikosterona ili DOC-a u aldosteron) fazu biosinteze mineralokortikoida. U uvjetima hiperkalemije, omjer koncentracije 18-hidroksikortikosterona/aldosterona u plazmi povećava se. Učinci kalija na koru nadbubrežne žlijezde, poput onih angiotenzina II, uvelike ovise o prisutnosti kalijevih iona.

Lučenje aldosterona također je kontrolirano razinom natrija u serumu. Opterećenje solju smanjuje proizvodnju ovog steroida. U velikoj mjeri, ovaj učinak je posredovan učinkom natrijevog klorida na oslobađanje renina. Međutim, moguć je i izravan učinak natrijevih iona na procese sinteze aldosterona, ali to zahtijeva vrlo oštre promjene u koncentraciji kationa i ima manji fiziološki značaj.

Ni hipofizektomija ni supresija lučenja ACTH deksametazonom ne utječu na proizvodnju aldosterona. Međutim, u uvjetima produljenog hipopituitarizma ili izoliranog nedostatka ACTH, odgovor aldosterona na ograničenje unosa natrija u prehrani može se smanjiti ili čak potpuno eliminirati. Kod ljudi, primjena ACTH prolazno povećava lučenje aldosterona. Zanimljivo je da se smanjenje njegove razine u bolesnika s izoliranim nedostatkom ACTH ne opaža tijekom terapije glukokortikoidima, iako sami glukokortikoidi mogu inhibirati steroidogenezu u glomerularnoj zoni. Dopamin očito igra određenu ulogu u regulaciji proizvodnje aldosterona, budući da njegovi agonisti (bromokriptin) inhibiraju steroidni odgovor na angiotenzin II i ACTH, a antagonisti (metoklopramid) povećavaju razinu aldosterona u plazmi.

Kao i kod lučenja kortizola, razine aldosterona u plazmi pokazuju cirkadijalne i epizodne oscilacije, iako u mnogo manjoj mjeri. Koncentracije aldosterona su najviše nakon ponoći - do 8-9 sati ujutro, a najniže od 16 do 23 sata. Periodičnost lučenja kortizola ne utječe na ritam oslobađanja aldosterona.

Za razliku od potonjeg, proizvodnju androgena nadbubrežnim žlijezdama regulira uglavnom ACTH, iako u regulaciji mogu sudjelovati i drugi čimbenici. Dakle, u predpubertetu postoji nesrazmjerno visoka sekrecija nadbubrežnih androgena (u odnosu na kortizol), što se naziva adrenharha. Međutim, moguće je da je to povezano ne toliko s drugačijom regulacijom proizvodnje glukokortikoida i androgena, koliko sa spontanim restrukturiranjem putova biosinteze steroida u nadbubrežnim žlijezdama tijekom tog razdoblja. Kod žena razina androgena u plazmi ovisi o fazi menstrualnog ciklusa i uvelike je određena aktivnošću jajnika. Međutim, u folikularnoj fazi udio nadbubrežnih steroida u ukupnoj koncentraciji androgena u plazmi iznosi gotovo 70% testosterona, 50% dihidrotestosterona, 55% androstendiona, 80% DHEA i 96% DHEA-S. Sredinom ciklusa, doprinos nadbubrežnih žlijezda ukupnim koncentracijama androgena pada na 40% za testosteron i 30% za androstendion. Kod muškaraca, nadbubrežne žlijezde igraju vrlo malu ulogu u stvaranju ukupne koncentracije androgena u plazmi.

Nadbubrežna proizvodnja mineralokortikoida regulirana je drugim čimbenicima, od kojih je najvažniji renin-angiotenzinski sustav. Lučenje renina bubrezima prvenstveno je kontrolirano koncentracijom kloridnog iona u tekućini koja okružuje jukstaglomerularne stanice, kao i tlakom u bubrežnim krvnim žilama i beta-adrenergičkim tvarima. Renin katalizira pretvorbu angiotenzinogena u dekapeptid angiotenzin I, koji se cijepa i tvori oktapeptid angiotenzin II. Kod nekih vrsta, potonji prolazi kroz daljnje transformacije dajući heptapeptid angiotenzin III, koji je također sposoban stimulirati proizvodnju aldosterona i drugih mineralokortikoida (DOC, 18-hidroksikortikosteron i 18-oksideoksikortikosteron). U ljudskoj plazmi, razina angiotenzina III nije veća od 20% razine angiotenzina II. Oba stimuliraju ne samo pretvorbu kolesterola u pregnenolon, već i kortikosterona u 18-hidroksikortikosteron i aldosteron. Smatra se da su rani učinci angiotenzina uglavnom posljedica stimulacije početne faze sinteze aldosterona, dok u mehanizmu dugoročnih učinaka angiotenzina veliku ulogu igra njegov utjecaj na sljedeće faze sinteze ovog steroida. Receptori angiotenzina nalaze se na površini stanica glomerularne zone. Zanimljivo je da se u prisutnosti viška angiotenzina II broj tih receptora ne smanjuje, već naprotiv, povećava. Kalijevi ioni imaju sličan učinak. Za razliku od ACTH-a, angiotenzin II ne aktivira nadbubrežnu adenilat ciklazu. Njegovo djelovanje ovisi o koncentraciji kalcija i vjerojatno je posredovano preraspodjelom ovog iona između ekstra- i intracelularnog okruženja. Sinteza prostaglandina može igrati određenu ulogu u posredovanju učinka angiotenzina na nadbubrežne žlijezde. Dakle, prostaglandini serije E (njihova razina u serumu raste nakon uvođenja angiotenzina II), za razliku od P1T, sposobni su stimulirati lučenje aldosterona, a inhibitori sinteze prostaglandina (indometacin) smanjuju lučenje aldosterona i njegov odgovor na angiotenzin II. Potonji također ima trofički učinak na glomerularnu zonu kore nadbubrežne žlijezde.

Povećanje kalija u plazmi također stimulira proizvodnju aldosterona, a nadbubrežne žlijezde su vrlo osjetljive na kalij. Dakle, promjena njegove koncentracije za samo 0,1 mEq/l, čak i unutar fizioloških fluktuacija, utječe na brzinu lučenja aldosterona. Učinak kalija ne ovisi o natriju ili angiotenzinu II. U nedostatku bubrega, kalij vjerojatno igra glavnu ulogu u regulaciji proizvodnje aldosterona. Njegovi ioni ne utječu na funkciju zone fasciculate kore nadbubrežne žlijezde. Izravno djelujući na proizvodnju aldosterona, kalij istovremeno smanjuje proizvodnju renina bubrezima (i, prema tome, koncentraciju angiotenzina II). Međutim, izravan učinak njegovih iona obično je jači od kontraregulacijskog učinka posredovanog smanjenjem renina. Kalij stimulira i ranu (pretvaranje kolesterola u pregnenolon) i kasnu (promjena kortikosterona ili DOC-a u aldosteron) fazu biosinteze mineralokortikoida. U uvjetima hiperkalemije, omjer koncentracije 18-hidroksikortikosterona/aldosterona u plazmi povećava se. Učinci kalija na koru nadbubrežne žlijezde, poput onih angiotenzina II, uvelike ovise o prisutnosti kalijevih iona.

Lučenje aldosterona također je kontrolirano razinom natrija u serumu. Opterećenje solju smanjuje proizvodnju ovog steroida. U velikoj mjeri, ovaj učinak je posredovan učinkom natrijevog klorida na oslobađanje renina. Međutim, moguć je i izravan učinak natrijevih iona na procese sinteze aldosterona, ali to zahtijeva vrlo oštre promjene u koncentraciji kationa i ima manji fiziološki značaj.

Ni hipofizektomija ni supresija lučenja ACTH deksametazonom ne utječu na proizvodnju aldosterona. Međutim, u uvjetima produljenog hipopituitarizma ili izoliranog nedostatka ACTH, odgovor aldosterona na ograničenje unosa natrija u prehrani može se smanjiti ili čak potpuno eliminirati. Kod ljudi, primjena ACTH prolazno povećava lučenje aldosterona. Zanimljivo je da se smanjenje njegove razine u bolesnika s izoliranim nedostatkom ACTH ne opaža tijekom terapije glukokortikoidima, iako sami glukokortikoidi mogu inhibirati steroidogenezu u glomerularnoj zoni. Dopamin očito igra određenu ulogu u regulaciji proizvodnje aldosterona, budući da njegovi agonisti (bromokriptin) inhibiraju steroidni odgovor na angiotenzin II i ACTH, a antagonisti (metoklopramid) povećavaju razinu aldosterona u plazmi.

Kao i kod lučenja kortizola, razine aldosterona u plazmi pokazuju cirkadijalne i epizodne oscilacije, iako u mnogo manjoj mjeri. Koncentracije aldosterona su najviše nakon ponoći - do 8-9 sati ujutro, a najniže od 16 do 23 sata. Periodičnost lučenja kortizola ne utječe na ritam oslobađanja aldosterona.

Za razliku od potonjeg, proizvodnju androgena nadbubrežnim žlijezdama regulira uglavnom ACTH, iako u regulaciji mogu sudjelovati i drugi čimbenici. Dakle, u predpubertetu postoji nesrazmjerno visoka sekrecija nadbubrežnih androgena (u odnosu na kortizol), što se naziva adrenharha. Međutim, moguće je da je to povezano ne toliko s drugačijom regulacijom proizvodnje glukokortikoida i androgena, koliko sa spontanim restrukturiranjem putova biosinteze steroida u nadbubrežnim žlijezdama tijekom tog razdoblja. Kod žena razina androgena u plazmi ovisi o fazi menstrualnog ciklusa i uvelike je određena aktivnošću jajnika. Međutim, u folikularnoj fazi udio nadbubrežnih steroida u ukupnoj koncentraciji androgena u plazmi iznosi gotovo 70% testosterona, 50% dihidrotestosterona, 55% androstendiona, 80% DHEA i 96% DHEA-S. Sredinom ciklusa, doprinos nadbubrežnih žlijezda ukupnim koncentracijama androgena pada na 40% za testosteron i 30% za androstendion. Kod muškaraca, nadbubrežne žlijezde igraju vrlo malu ulogu u stvaranju ukupne koncentracije androgena u plazmi.