Strategije liječenja dijabetičke nefropatije

Strategija liječenja dijabetičke nefropatije može se podijeliti u tri faze:

• primarna prevencija dijabetičke nefropatije, usmjerena na sprječavanje razvoja bubrežne patologije u bolesnika s normoalbuminurijom;
• sekundarna prevencija dijabetičke nefropatije (liječenje bolesnika s mikroalbuminurijom radi sprječavanja teškog proteinuričnog stadija dijabetičke nefropatije);
• tercijarna prevencija dijabetičke nefropatije (terapijske mjere u bolesnika s dijabetesom melitusom s proteinurijom kako bi se usporio pad funkcije bubrežne filtracije i progresija kroničnog zatajenja bubrega).

Primarna prevencija

Cilj primarne prevencije dijabetičke nefropatije je spriječiti razvoj mikroalbuminurije u bolesnika s dijabetesom melitusom s normoalbuminurijom, koji imaju visok rizik od razvoja dijabetičke bolesti bubrega. Rizična skupina za razvoj mikroalbuminurije uključuje bolesnike s dijabetesom melitusom s:

• nezadovoljavajuća kompenzacija metabolizma ugljikohidrata (HbA1c>7%);
• trajanje dijabetesa melitusa dulje od 5 godina;
• hiperfiltracija i smanjena funkcionalna bubrežna rezerva;
• prisutnost retinopatije;
• prisutnost hiperlipidemije.

Kompenzacija metabolizma ugljikohidrata postiže se racionalnim odabirom hipoglikemijskih lijekova. Podaci iz velikih studija pokazuju da je optimalna kompenzacija metabolizma ugljikohidrata (smanjenje HbA1c na razinu manju od 7,5%) omogućila smanjenje rizika od mikroalbuminurije za 34%, a proteinurije za 43% u DCCT studiji te smanjenje rizika od mikroangiopatije za 25% u UKPDS studiji.

Raspravlja se o primjeni ACE inhibitora za normalizaciju intrarenalne hemodinamike u supresorskoj dozi (5 mg/dan). U studijama M. V. Šestakove kod pacijenata sa šećernom bolešću s hiperfiltracijom i nedostatkom funkcionalne bubrežne rezerve, liječenje ACE inhibitorima u supresorskoj dozi tijekom 1 mjeseca dovelo je do obnove intraglomerularnih hemodinamskih parametara. Međutim, za konačni razvoj taktike liječenja potrebne su velike kontrolirane randomizirane studije.

Dakle, glavnim načelima primarne prevencije dijabetičke nefropatije smatraju se idealna (optimalna) kompenzacija metabolizma ugljikohidrata - održavanje HbA1c <7,5% i propisivanje ACE inhibitora u prisutnosti znakova intraglomerularne hipertenzije (u odsutnosti funkcionalne bubrežne rezerve) čak i uz normalan krvni tlak.

Sekundarna prevencija

Sekundarna prevencija dijabetičke nefropatije uključuje terapijske mjere usmjerene na sprječavanje progresije patoloških promjena u bubrezima kod pacijenata s dijabetesom melitusom s dijabetičkom nefropatijom u fazi mikroalbuminurije. Kao što je ranije navedeno, ovo je posljednja, reverzibilna faza dijabetičke nefropatije, stoga je izuzetno važno pravovremeno je dijagnosticirati i poduzeti sve potrebne preventivne mjere.

Može se identificirati nekoliko najvažnijih čimbenika rizika za brzo napredovanje dijabetičke nefropatije u fazi mikroalbuminurije:

• HbA1c>7,5%; albuminurija više od 100 mg/dan;
• krvni tlak > 130/85 mmHg;
• ukupni kolesterol u serumu veći od 5,2 mmol/l.

Kao i u prethodnoj fazi, glavni terapijski principi usmjereni na sprječavanje prijelaza mikrolbuminurije u proteinuriju uključuju kompenzaciju metabolizma ugljikohidrata, korekciju intrarenalne hemodinamike i, ako je potrebno, antihipertenzivnu i terapiju za snižavanje lipida.

Za kompenzaciju metabolizma ugljikohidrata u bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1, praksa intenzivne inzulinske terapije trebala bi biti temeljna u postizanju visokokvalitetne metaboličke kontrole. Do danas je provedeno više od 5 velikih multicentričnih randomiziranih studija koje potvrđuju prednosti intenzivne inzulinske terapije u usporedbi s tradicionalnom terapijom u postizanju dobre kompenzacije dijabetesa melitusa i sprječavanju progresije dijabetičke nefropatije u fazi mikroalbuminurije.

Prilikom analize rezultata studija pokazalo se da nije svaka razina mikroalbuminurije reverzibilna čak ni uz optimalnu kompenzaciju metabolizma ugljikohidrata. Tako je u Steno studijama pokazano da je s razinom mikroalbuminurije manjom od 100 mg/dan, kompenzacija dijabetesa melitusa dovela do smanjenja izlučivanja albumina u urinu na normalne vrijednosti, s mikroalbuminurijom > 100 mg/dan, čak ni uz dugotrajnu kompenzaciju dijabetesa melitusa, izlučivanje albumina u urinu nije se smanjilo.

Proveden je velik broj randomiziranih, dvostruko slijepih, kontroliranih studija kako bi se proučavala nefroprotektivna aktivnost ACE inhibitora u trajanju od 2 do 8 godina kod normotenzivnih bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1 i dijabetičkom nefropatijom u fazi mikroalbuminurije. Sve studije bez iznimke dovele su do konsenzusa da ACE inhibitori učinkovito inhibiraju progresiju dijabetičke nefropatije u fazi mikroalbuminurije. Najveća studija otkrila je da se od 235 bolesnika s dijabetesom melitusom tipa 1 s mikroalbuminurijom, nakon 2 godine liječenja, proteinurija razvila samo u 7% bolesnika koji su primali kaptopril i u 21% bolesnika koji su primali placebo (The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996). Dugotrajno liječenje (više od 8 godina) ACE inhibitorima kod bolesnika s mikroalbuminurijom također omogućuje očuvanje filtracijske funkcije bubrega, sprječavajući godišnje smanjenje SCF-a.

Postoji manje podataka stranih i domaćih autora o primjeni ACE inhibitora u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u usporedbi s bolesnicima s dijabetesom tipa 1, ali oni nisu manje uvjerljivi. Izražen nefroprotektivni učinak primjene lijekova u ovoj skupini dobiven je i kod takvih bolesnika. Prva dugoročna randomizirana dvostruko slijepa studija o primjeni ACE inhibitora u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s mikroalbuminurijom pokazala je da se nakon 5 godina liječenja lijekom proteinurija razvila samo u 12% bolesnika, dok se kod liječenja placebom proteinurija razvila u 42% bolesnika. Godišnja stopa smanjenja SCF-a u bolesnika liječenih ACE inhibitorima usporila je 5 puta u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo.

Kada se kod pacijenata s mikroalbuminurijom otkrije dislipidemija (hiperkolesterolemija i/ili hipertrigliceridemija), potrebno je provesti skup mjera usmjerenih na normalizaciju metabolizma lipida, budući da je hiperlipidemija jedan od glavnih čimbenika u progresiji dijabetičke nefropatije. Ove mjere uključuju i nelijekovnu terapiju i primjenu aktivnih lijekova. Uspješna terapija za snižavanje lipida može značajno usporiti brzinu razvoja dijabetičke nefropatije.

Obnova poremećene intrarenalne hemodinamike može se postići nelijekovnim metodama, posebno ograničenom konzumacijom životinjskih proteina. Eksperimentalne studije pokazale su da prehrana s visokim udjelom proteina dovodi do povećanja intraglomerularne hipertenzije i, posljedično, do brzog napredovanja glomeruloskleroze. Iz tog razloga, u fazi mikroalbuminurije preporučuje se umjereno ograničavanje unosa proteina hranom kako bi se smanjila intraglomerularna hipertenzija. Optimalni sadržaj proteina u prehrani u ovoj fazi oštećenja bubrega ne smije prelaziti 12-15% ukupnog dnevnog kalorijskog unosa hrane, što nije više od 1 g proteina na 1 kilogram tjelesne težine.

Osnovni principi sekundarne prevencije dijabetičke nefropatije:

• idealna (optimalna) kompenzacija metabolizma ugljikohidrata - održavanje HbA1c <7,5%;
• primjena ACE inhibitora u supresorskim dozama pri normalnim razinama krvnog tlaka i u prosječnim terapijskim dozama kada se krvni tlak povisi;
• provođenje terapije za snižavanje lipida (u slučaju teške hiperlipidemije);
• dijeta s umjerenim ograničenjem životinjskih proteina (ne više od 1 g proteina na 1 kg tjelesne težine).

Tercijarna prevencija

Sprječavanje brzog pada funkcije bubrežne filtracije i razvoja kroničnog zatajenja bubrega u bolesnika sa šećernom bolešću u proteinuričkoj fazi dijabetičke nefropatije naziva se tercijarna prevencija dijabetičke nefropatije.

Čimbenici rizika za brzi pad funkcije bubrežnog izlučivanja dušika u bolesnika sa šećernom bolešću u fazi proteinurije: HbA1c>8%, krvni tlak>130/85 mmHg, hiperlipidemija (ukupni kolesterol u serumu iznad 5,2 mmol/l, trigliceridi u serumu iznad 2,3 mmol/l), proteinurija iznad 2 g/dan, prehrana bogata proteinima (preko 1 g proteina na 1 kg tjelesne težine), nedostatak sustavnog liječenja arterijske hipertenzije (osobito ACE inhibitorima).

Na temelju navedenih čimbenika rizika za brzi razvoj kroničnog zatajenja bubrega, glavni terapijski principi u ovoj fazi su kompenzacija metabolizma ugljikohidrata, korekcija krvnog tlaka, terapija za snižavanje lipida i dijeta s niskim udjelom proteina.

Kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 1, najracionalnija metoda održavanja kompenzacije/subkompenzacije metabolizma ugljikohidrata u fazi proteinurije ostaje metoda intenzivne inzulinske terapije; kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2, primjena oralnih hipoglikemijskih lijekova. Ako su neučinkoviti, pacijenti se prebacuju na inzulinsku terapiju.

U fazi proteinurije, daljnja sudbina pacijenta s dijabetesom ovisi o uspješnom odabiru antihipertenzivnih lijekova. Ako pacijent s teškom dijabetičkom nefropatijom uspije stabilizirati krvni tlak na razini koja ne prelazi 130/85 mm Hg, brzina smanjenja filtracijske funkcije bubrega usporava se za 3-5 puta, što značajno odgađa početak terminalnog zatajenja bubrega. ACE inhibitori, koji imaju snažan antihipertenzivni i nefroprotektivni učinak, najučinkovitiji su kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom u fazi proteinurije. Kako bi se pojačao antihipertenzivni učinak, lijekovi ove skupine mogu se kombinirati s blokatorima kalcijevih kanala, diureticima, beta-blokatorima.

Aktivnu hipolipidemijsku terapiju za dijabetes treba započeti tek nakon što se postigne kompenzacija (ili subkompenzacija) metabolizma ugljikohidrata. Ako razina kolesterola ostane unutar 5,2-6,2 mmol/l, propisuje se hipolipidemijska terapija bez lijekova, koja uključuje pridržavanje dijete s niskim udjelom kolesterola, povećanje volumena tjelesne aktivnosti, ograničavanje unosa alkohola itd. Ako takve mjere ne dovedu do smanjenja razine kolesterola unutar 3 mjeseca, tada se propisuje hipolipidemijska terapija lijekovima.

Aktivna hipolipidemijska terapija lijekovima propisuje se odmah u slučaju vrlo visokih razina kolesterola u serumu (više od 6,5 mmol/l), budući da su takve vrijednosti kolesterola povezane s visokim rizikom od smrtnosti od kardiovaskularne patologije.

U fazi izražene proteinurije uvodi se strože smanjenje unosa životinjskih proteina - na 0,7-0,8 g po 1 kg tjelesne težine. Takva ograničenja su potrebna kako bi se smanjilo hemodinamsko opterećenje bubrega uzrokovano prehranom s visokim udjelom proteina i kako bi se smanjilo filtracijsko opterećenje proteina na bubrege. Učinkovitost prehrane s niskim udjelom proteina kod pacijenata sa šećernom bolešću odavno je dokazana u brojnim kliničkim studijama koje su pokazale smanjenje proteinurije, usporavanje progresivnog pada filtracijske funkcije bubrega i stabilizaciju krvnog tlaka kod pacijenata s izraženim stadijem dijabetičke nefropatije. Takvo ograničenje unosa životinjskih proteina moraju se pridržavati ne samo pacijenti s umjerenom proteinurijom, već i pacijenti s razvijenim nefrotskim sindromom, kada gubitak proteina u urinu prelazi 3,5 g/dan.