Upalne miopatije - liječenje

Liječenje upalnih miopatija

Upotreba lijekova kod upalnih miopatija je empirijska. Njihova učinkovitost nije potvrđena u velikim dvostruko slijepim placebo kontroliranim ispitivanjima. Štoviše, mnoga klinička ispitivanja nisu identificirala podskupine pacijenata s dermatomiozitisom i polimiozitisom. Stoga tijek i stvarna učinkovitost određenih tretmana za svaku od ovih različitih bolesti ostaju nejasni. Stoga se trenutni režimi liječenja često temelje na izoliranim izvješćima o slučajevima. Unatoč nedostatku sveobuhvatnih informacija, većina stručnjaka slaže se da je imunosupresivna terapija učinkovita kod mnogih pacijenata s upalnim miopatijama. To će stvoriti etičke poteškoće u provođenju velikih kontroliranih ispitivanja ovih lijekova u budućnosti. Međutim, takve studije su od velike važnosti za procjenu učinkovitosti novih, specifičnijih pristupa liječenju upalnih miopatija koji su usmjereni protiv imunoloških "meta" kojima se trenutno ne posvećuje pozornost (npr. humoralni "napad" posredovan komplementom na perimizijalne žile kod dermatomiozitisa ili napad oligoklonskih citotoksičnih T-limfocita na mišićna vlakna kod polimiozitisa).

Liječenje dermatomiozitisa i polimiozitisa obično započinje kortikosteroidima. Početne doze oralnog prednizolona kreću se od 30 do 100 mg/dan, ali poželjniji je agresivniji pristup jer što je veća ukupna doza, to je veća klinička korist u prvih nekoliko mjeseci liječenja. Osim toga, što se ranije započne liječenje, vjerojatnije je da će ishod biti bolji. Kasni početak liječenja smanjuje njegovu učinkovitost. Prednizolon se obično daje jednom dnevno ujutro (80 do 100 mg ili 1 mg/kg) tijekom 4 do 6 tjedana dok se mišićna snaga ne poboljša i/ili razina CPK ne počne opadati. Iako je zabilježeno da pad razine CPK obično prethodi povećanju mišićne snage, vidjeli smo niz pacijenata kod kojih je pad aktivnosti CPK nastupio neko vrijeme nakon što se mišićna slabost poboljšala. Stoga se pri određivanju doze kortikosteroida može osloniti na oba pokazatelja, ali klinički odgovor smatra se pouzdanijim, a ne promjena jednog ili drugog laboratorijskog pokazatelja.

Ako je odgovor povoljan i nema neželjenih nuspojava, doza prednizolona može se postupno smanjivati za 20 mg svaka 3-4 tjedna dok se ne postigne doza održavanja od 15-20 mg dnevno ili 30 mg svaki drugi dan (obično nakon 4-6 mjeseci). Naknadna smanjenja doze provode se vrlo sporo - za 2,5 mg (za svakodnevnu upotrebu) ili 5 mg (za svaki drugi dan) svaka 4-6 tjedana, pod uvjetom da se terapijski učinak održava ili povećava. Održavanje učinka često zahtijeva uzimanje doze održavanja prednizolona (< 10-20 mg svaki drugi dan) tijekom mnogo mjeseci, čak i kod pacijenata koji su dobro reagirali na steroide. Retrospektivna analiza učinkovitosti kortikosteroida i drugih oralnih imunosupresiva kod 113 pacijenata s upalnim miopatijama pokazala je da je dermatomiozitis bolje reagirao na liječenje prednizolonom: 30% pacijenata imalo je potpunu regresiju simptoma, 60% djelomičan učinak, a samo 10% pacijenata bilo je rezistentno na liječenje. Među pacijentima s polimiozitisom, potpuna regresija simptoma zabilježena je kod 10% pacijenata, djelomično poboljšanje kod 73%, a nikakav učinak nije zabilježen kod 17%. Kod miozitisa s inkluzijama te su brojke bile 0, 58 odnosno 42%.

U teškim slučajevima često se koristi visoka doza intravenskog metilprednizolona (1 g/dan). Iako nisu provedene kontrolirane studije koje uspoređuju učinkovitost oralnog i intravenskog načina primjene, visoka učinkovitost visokih doza intravenskih steroida kod upalnih bolesti za koje se pretpostavlja da su povezane s imunološkim mehanizmima (npr. vaskulitis i bolesti vezivnog tkiva) opravdava upotrebu ove metode u liječenju dermatomiozitisa i polimiozitisa. Iskustvo pokazuje da svakodnevna primjena metilprednizolona (1 g intravenski ujutro tijekom 2 sata) tijekom 3-5 dana omogućuje rano aktivno ublažavanje upalnog procesa. Ova metoda liječenja može se provoditi u uvjetima dnevne bolnice, pod uvjetom da se pažljivo prate razine elektrolita, glukoza, vitalne funkcije i neželjene emocionalne reakcije. U nekim slučajevima, visoke doze kortikosteroida moraju se prekinuti zbog razvoja teške hiperaktivnosti ili, obrnuto, teške depresije. Nakon završetka intravenske primjene, pacijenti se prebacuju na oralni prednizolon. U početku se propisuje relativno visoka doza - 80 mg/dan, koju pacijenti uzimaju 2 tjedna. Zatim se doza postupno smanjuje, prvo na 60 mg/dan (tijekom 3-4 tjedna), zatim na 50 mg/dan (3-4 tjedna) i 40 mg/dan (3-4 tjedna). Alternativa ovoj shemi je ponovljena jednokratna ("booster") intravenska primjena metilprednizolona svaka 3-4 tjedna, ali ovaj pristup je skuplji i manje praktičan u praksi.

U nedostatku objektivnih znakova poboljšanja (povećanja mišićne snage) 3 mjeseca nakon početka oralne ili intravenske terapije kortikosteroidima, može se dijagnosticirati rezistencija na kortikosteroide - u tom slučaju treba ubrzati ukidanje lijeka.

Prilikom propisivanja kortikosteroida, pacijenta treba pažljivo pregledati kako bi se isključile istodobne bolesti koje povećavaju rizik od nuspojava. Kortikosteroidi su kontraindicirani u prisutnosti dijabetesa melitusa, gastritisa, čira na želucu, arterijske hipertenzije, osteoporoze ili infekcije zbog rizika od komplikacija. Ali čak i u odsutnosti ovih stanja, nuspojave poput debljanja, poremećene tolerancije glukoze, Cushingoidnih značajki, visokog krvnog tlaka, gastritisa i čira na želucu, osteoporoze, avaskularne nekroze kuka, katarakte, glaukoma, razdražljivosti i zaostajanja u rastu kod djece mogu se razviti tijekom liječenja kortikosteroidima. Primjena lijeka svaki drugi dan smanjuje vjerojatnost ovih nuspojava. Iako ne postoje studije koje dokazuju da je učinkovitost liječenja primjenom svaki drugi dan niža nego pri svakodnevnoj primjeni lijeka, većina kliničara preferira propisivanje kortikosteroida svakodnevno tijekom nekoliko mjeseci dok se ne pojavi terapijski učinak, a zatim prebacuju pacijenta na režim primjene svaki drugi dan. Kako bi se spriječile nuspojave, propisuju se antacidi i antagonisti H2 receptora, preporučuje se dijeta s niskim udjelom kalorija i ograničen unos soli. Crvenilo lica i opća razdražljivost su česti, ali mnogi pacijenti su spremni trpjeti ove nuspojave nakon što saznaju da će se te nuspojave povući nakon što se smanji doza kortikosteroida. Nesanica se može smanjiti propisivanjem prednizolona rano ujutro. Ako se pojave nepodnošljive nuspojave, dozu prednizolona treba smanjiti ili prekinuti uzimanje lijeka.

Steroidna miopatija jedna je od najozbiljnijih nuspojava i teško ju je ispraviti. Kod dugotrajne primjene visokih doza prednizolona može se razviti selektivna atrofija mišićnih vlakana tipa 2, što dovodi do povećanja mišićne slabosti. Slabost se posebno često povećava u proksimalnim mišićima donjih ekstremiteta, poput fleksora kuka. Isti mišići često su zahvaćeni tijekom egzacerbacija dermatomiozitisa ili polimiozitisa. Stoga je steroidnu miopatiju teško razlikovati od progresije same upalne miopatije. Postojanje fibrilacija i pozitivnih oštrih valova (utvrđenih EMG-om) ukazuje na upalnu miopatiju. S praktičnog gledišta, povećanje mišićne slabosti češće je uzrokovano progresijom bolesti i stoga zahtijeva povećanje doze prednizolona. Međutim, u svakom takvom slučaju treba pažljivo procijeniti stanje pacijenta - postoje li znakovi sistemske bolesti ili infekcije koja bi mogla izazvati egzacerbaciju, je li pogoršanju prethodilo povećanje doze prednizolona, u kojim mišićnim skupinama se slabost povećala. Na primjer, ako je povećanje slabosti proksimalnih mišića donjih ekstremiteta popraćeno povećanjem slabosti fleksora vrata i povećanjem disfagije, tada je steroidna miopatija manje vjerojatna. S druge strane, moguća je kombinacija steroidne miopatije i pogoršanja upalne miopatije. U tom slučaju potrebno je smanjiti dozu kortikosteroida, kompenzirajući to propisivanjem drugog („steroidno-zamjenskog“) imunosupresiva.

Azatioprin se često koristi u kombinaciji s kortikosteroidima. Kod pacijenata s dermatomiozitisom i polimiozitisom propisuje se za smanjenje doze prednizolona u slučaju nuspojava ili kao glavno sredstvo u slučaju rezistencije na kortikosteroide. Propisivanje azatioprina prije upotrebe kortikosteroida nije opravdano. Doza azatioprina je 2 mg/kg/dan, ali neki kliničari koriste veće doze - do 3 mg/kg/dan. Glavne nuspojave azatioprina obično su ovisne o dozi i stoga se mogu eliminirati smanjenjem doze lijeka. Prilikom uzimanja azatioprina moguća je supresija koštane srži s razvojem leukopenije, trombocitopenije i anemije, kao i toksično oštećenje jetre. Značajan nedostatak azatioprina je taj što se njegov učinak manifestira unutar 3-6 mjeseci, što čini njegovu upotrebu neprikladnom u slučajevima kada je potreban brz učinak. Stoga ima smisla dodati azatioprin u režim liječenja samo ako kortikosteroidi nisu dovoljno učinkoviti.

Prijavljeno je da je metotreksat učinkovit kod pacijenata s upalnim miopatijama koje su otporne na kortikosteroide. Metotreksat djeluje brže od azatioprina, iako je njegova apsorpcija pri oralnoj primjeni varijabilna. Metotreksat može imati hepatotoksični učinak, uzrokovati stomatitis, supresiju koštane srži i pneumonitis. Pri oralnoj primjeni, metotreksat se propisuje u dozi od 5-10 mg tjedno tijekom prva 3 tjedna (2,5 mg uzima se u intervalima od 12 sati), zatim se doza postupno povećava za 2,5 mg tjedno do 20-25 mg tjedno. Lijek se također može propisati intravenski u dozi od 0,4-0,8 mg/kg tjedno. Općenito, neurolozi češće liječe upalne miopatije drugim imunosupresivima, a rijetko pribjegavaju metotreksatu.

Intravenski imunoglobulin najčešće se koristi kod upalnih miopatija kada je terapija kortikosteroidima neučinkovita. Kod djece i starijih osoba, kao i kod drugih kategorija pacijenata s visokim rizikom od komplikacija tijekom terapije kortikosteroidima, intravenski imunoglobulin često se smatra lijekom prvog izbora. U kombiniranim studijama, intravenski imunoglobulin uzrokovao je klinički značajno poboljšanje kod 20 od 23 pacijenta s dermatomiozitisom i 11 od 14 pacijenata s polimiozitisom. Kod pacijenata s dermatomiozitisom, intravenski imunoglobulin smanjio je težinu mišićne slabosti, promjena na koži i imunoloških abnormalnosti, a također je povećao gustoću kapilara, smanjio detekciju membranskog napadačkog kompleksa u žilama i stupanj ekspresije MHC-1 na mišićnim vlaknima. Kontrolirane studije koje uspoređuju različite režime liječenja nisu objavljene, ali imunoglobulin se najčešće daje empirijski u ukupnoj dozi od 2 g/kg tijekom 2-5 dana. Učinak intravenskog imunoglobulina obično traje ne dulje od 4-8 tjedana. Stoga se, kako bi se učinak održao nekoliko mjeseci, lijek nastavlja primjenjivati jednom mjesečno („boosteri“). Ako nema učinka unutar 3-4 mjeseca, daljnja mjesečna primjena lijeka nije preporučljiva. Niske doze oralnih kortikosteroida i intravenskog imunoglobulina mogu djelovati sinergistički, ali su potrebne kontrolirane studije kako bi se potvrdio taj učinak.

Glavni nedostaci IV imunoglobulina su visoka cijena i kratko trajanje djelovanja, što zahtijeva mjesečnu primjenu održavanja. Nuspojave IV imunoglobulina obično su minimalne ako brzina infuzije ne prelazi 200 ml/h, a doza je 0,08 ml/kg. Nuspojave uključuju glavobolju, zimicu, malaksalost, mijalgiju, nelagodu u prsima i povišen krvni tlak, što se često korigira smanjenjem brzine infuzije. Anafilaktičke reakcije su rijetke, ali se mogu pojaviti ako pacijent ima niske razine IgA (moguće zbog prisutnosti antitijela na njega) i ako pripravak imunoglobulina sadrži barem malu količinu IgA. Moguća je i bubrežna toksičnost, posebno kod osoba s bubrežnom disfunkcijom. Opisani su slučajevi aseptičnog meningitisa, češće kod pacijenata s migrenom. Također postoji povećan rizik od tromboembolijskih komplikacija, budući da IV imunoglobulin povećava viskoznost seruma.

Mehanizam djelovanja IV imunoglobulina ostaje nejasan. Eksperimentalni podaci pokazuju da visoke doze IV imunoglobulina mogu ublažiti oštećenje imunološkog sustava ovisno o komplementu, što bi moglo objasniti njegov terapijski učinak. Osim toga, IV imunoglobulin može inhibirati taloženje komplementa, neutralizirati citokine, ometati fagocitozu posredovanu Fc receptorom, smanjiti proizvodnju autoantitijela (putem negativne povratne sprege) ili imati druge modulatorne učinke povezane s prisutnošću antiidiotipskih antitijela. Mehanizam djelovanja IV imunoglobulina kod upalnih miopatija kod ljudi tek treba razjasniti.

Ciklofosfamid i ciklosporin također su korišteni kod dermatomiozitisa i polimiozitisa, ali njihove nuspojave, mogućnost trajnih komplikacija s umjerenom učinkovitošću ograničavaju njihovu upotrebu na određene slučajeve s agresivnim tijekom, otpornošću na kortikosteroide i sve većim sistemskim manifestacijama. Nedostatak kontroliranih ispitivanja ovih spojeva (samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima) također ograničava njihovu upotrebu. Ciklofosfamid se propisuje oralno u dozi od 1-2,5 mg/kg/dan, broj leukocita tijekom liječenja ne smije pasti ispod 2500/μl. Zbog ozbiljnih nuspojava - hemoragijskog cistitisa, alopecije, neplodnosti, supresije koštane srži, kao i povećanog rizika od razvoja malignih tumora - lijek se koristi samo kao krajnje sredstvo. U ovoj situaciji može se koristiti prema shemi koja se koristi u liječenju nekrotičnog vaskulitisa - 3 g intravenski tijekom 5-6 dana pod kontrolom broja leukocita i granulocita, nakon čega je potrebna terapija održavanja u obliku mjesečnih primjena u dozi od 750-1000 mg/ ^m2.

Ciklosporin, koji inhibira aktivaciju T-stanica interleukinom-2 ili drugim reakcijama koje aktiviraju T-stanice, djeluje vezanjem na specifični imunofilin i može uzrokovati nefrotoksičnost, hepatotoksičnost i hipertenziju. Nekoliko studija na malim skupinama pacijenata s dermatomiozitisom i polimiozitisom pokazalo je blagotvoran učinak ciklosporina, ali njegova visoka cijena i potencijalne nuspojave ograničavaju njegovu upotrebu. Liječenje se započinje dozom od 6 mg/kg/dan, a potom se smanjuje na 4 mg/kg/dan kako bi se smanjio rizik od nefrotoksičnosti. Praćenje koncentracija lijeka u serumu može učiniti njegovu upotrebu sigurnijom. Preporučena razina u serumu je 100 do 150 μg/mL.

Teoretski, plazmafereza može imati blagotvoran učinak kod upalnih miopatija, posebno dermatomiozitisa, jer može smanjiti razinu cirkulirajućih imunoloških kompleksa i imunoglobulina. Međutim, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 39 pacijenata s polimiozitisom i dermatomiozitisom otpornim na kortikosteroide nije uspjela pokazati učinkovitost plazmafereze.

Najvažnija značajka koja razlikuje miozitis inkluzijskih tijela od dermatomiozitisa i polimiozitisa je slab odgovor na imunosupresivnu terapiju. U slučajevima polimiozitisa otpornog na kortikosteroide, ponovljena biopsija često otkriva morfološke značajke miozitisa inkluzijskih tijela. Međutim, mali postotak pacijenata s miozitisom inkluzijskih tijela pozitivno reagira na kortikosteroide. Stoga se u svim slučajevima preporučuje tromjesečno ispitivanje oralnog prednizolona. Ako nema učinka, indiciran je intravenski imunoglobulin. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 19 pacijenata s miozitisom inkluzijskih tijela, "funkcionalno značajno poboljšanje zabilježeno je u 6 (28%) slučajeva". Međutim, učinak je u najboljem slučaju bio umjeren; ipak, studija na malom broju pacijenata možda nije otkrila dovoljno pozitivan učinak intravenskog imunoglobulina kod miozitisa inkluzijskih tijela. Potrebna su daljnja istraživanja patogeneze ove bolesti i potraga za njezinim učinkovitim liječenjem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]