Uzroci i patogeneza generalizirane lipodistrofije

Uzrok generaliziranog lipodistrofijskog sindroma nije poznat. Razvoj bolesti mogu potaknuti različiti nepovoljni čimbenici (infekcija, kraniocerebralna trauma, operacija, trudnoća i porod, razne vrste stresnih situacija). U nekim slučajevima uzrok bolesti ne može se utvrditi. Poznati su slučajevi i kongenitalnog i stečenog generaliziranog lipodistrofijskog sindroma. Bolest se javlja uglavnom kod žena i manifestira se u većini slučajeva prije 40. godine života.

Većina istraživača pridržava se "centralne" teorije o nastanku generaliziranog sindroma lipodistrofije. Ovu teoriju uvjerljivo podupiru rezultati niza znanstvenih studija provedenih između 1963. i 1972. godine od strane LH Louisa i suradnika. Ti su autori iz urina pacijenata koji boluju od generaliziranog sindroma lipodistrofije izolirali proteinsku tvar koja je, kada se sustavno primjenjuje na pokusnim životinjama, uzrokovala kliničku sliku bolesti, a kada se jednom primjenjuje na ljude, uzrokovala je hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju i hiperinzulinemiju. Prema autorima, ova tvar ima izražen učinak mobilizacije masti i hipofiznog je podrijetla. Izolirana i pročišćena tvar proučavana je izoelektričnim fokusiranjem. Utvrđeno je da nije identična nijednom od poznatih hormona hipofize, iako ima fizikalno-kemijska svojstva slična ovoj skupini proteinskih hormona. U sljedećim godinama, ove su studije pronašle istu tvar u mokraći nekih pacijenata sa šećernom bolešću, u hipofizi pasa i ovaca, te konačno u adenohipofizi zdravih ljudi. Nažalost, kvantitativno određivanje opisanog peptida u zdravih osoba, pacijenata s dijabetesom i pacijenata s generaliziranim sindromom lipodistrofije nije provedeno, pa se trenutno ne može tvrditi da njegov prekomjerni sadržaj u tijelu dovodi do razvoja generaliziranog sindroma lipodistrofije. Aminokiselinska sekvenca ovog peptida također ostaje neproučena. Studije provedene u našem institutu zajedno s Yu. M. Kedom pokazale su da plazma pacijenata s generaliziranim sindromom lipodistrofije doista ima povećanu lipolitičku aktivnost, što govori u prilog prisutnosti faktora s svojstvima mobilizacije masti u krvi ovih pacijenata.

Pretpostavlja se povećanje lučenja hormona rasta kod sindroma generalizirane lipodistrofije. Međutim, većina istraživača je pronašla normalan sadržaj STH u plazmi pacijenata. Studija rezervi hormona rasta u hipofizi kod pacijenata sa sindromom generalizirane lipodistrofije, provedena u Institutu za eksperimentalnu endokrinologiju, nije otkrila nikakva odstupanja od norme ni kod jedne od pregledanih žena. Stoga smatramo da kvantitativno kršenje lučenja STH ne sudjeluje u patogenezi sindroma generalizirane lipodistrofije. Istodobno, pitanje lučenja hormona rasta s promijenjenim biološkim svojstvima, kao i pitanje kršenja metabolizma STH, ostaju otvorena. Poznato je postojanje fragmenta molekule ljudskog hormona rasta koji ima izraženu aktivnost mobilizacije masti, ali je potpuno lišen učinka stimuliranja rasta.

Vrijedni su pažnje nedavno dobiveni podaci da glavne simptome generalizirane lipodistrofije može uzrokovati primjena inhibitora α-proteaze u kliničkom liječenju. Tako su Sugg A. i sur. pokazali da se pri primjeni ovih lijekova kod pacijenata s AIDS-om razvija lipodistrofija, hiperinzulinizam i poremećaji metabolizma ugljikohidrata, tj. tipična klinička slika generalizirane lipodistrofije. Mehanizmi razvoja ovih simptoma još nisu razjašnjeni.

Brojni istraživači preferiraju "perifernu" teoriju nastanka generalizirane lipodistrofije. Odsutnost potkožnog taloženja masti može biti povezana, po njihovom mišljenju, s enzimskim defektom - kongenitalnom odsutnošću trigliceridnih receptora na adipocitima, a moguće i s drugim razlozima. Čini se da se obje ove teorije međusobno ne isključuju. Najvjerojatnije je sindrom generalizirane lipodistrofije heterogen, budući da bilo koji razlog koji uzrokuje nemogućnost adipocita da talože neutralne masti automatski dovodi do razvoja lipoatrofije, hiperlipidemije i kompenzacijske kronične endogene hiperinzulinemije s naknadnim razvojem kaskade hormonalnih i metaboličkih reakcija koje tvore kliničku sliku bolesti.

Patogeneza generalizirane lipodistrofije

Trenutno se malo zna o patogenezi generaliziranog sindroma lipodistrofije. Iz nepoznatih razloga, tijelo gubi sposobnost akumuliranja neutralnih masti u masnim depoima, što rezultira razvojem generalizirane lipoatrofije i značajne hiperlipidemije. U tom slučaju, lipidi očito prestaju biti energetski supstrat, njihovo iskorištavanje se značajno usporava, a jetra i gastrointestinalni trakt postaju jedini put eliminacije. Pojavljuju se preduvjeti za razvoj masne distrofije jetre. Hiperinzulinemija se javlja sekundarno kako bi se obnovili procesi taloženja neutralnih masti u adipocitima. Međutim, ova reakcija, kao kompenzacijska reakcija, nije u stanju normalizirati funkcionalnu aktivnost masnog tkiva. Kao rezultat toga, kardinalni znakovi generaliziranog sindroma lipodistrofije - lipodistrofija i hiperlipidemija - ostaju, a prateća hiperinzulinemija pretvara se iz kompenzacijskog mehanizma u svoju suprotnost, doprinoseći ubrzanju i povećanju sinteze lipida u jetri. Stanje se pogoršava dodavanjem inzulinske rezistencije s naknadnim razvojem inzulinsko-rezistentne hiperglikemije.

Kronična endogena hiperinzulinemija kod generaliziranog sindroma lipodistrofije čini se da ima složeno podrijetlo. Kao što pokazuju studije provedene na osobama s umjerenom intolerancijom ugljikohidrata, hiperinzulinemija se razvija ne samo kao posljedica prekomjerne proizvodnje inzulina od strane beta stanica gušterače, već i kao posljedica poremećenog metabolizma ovog hormona. Normalno, 50-70% inzulina se uništava u jetri. Smanjena funkcionalna aktivnost tkiva jetre kod generaliziranog sindroma lipodistrofije zbog njegove masne degeneracije dovodi do smanjene ekstrakcije inzulina hepatocitima i povećanog sadržaja inzulina u perifernoj krvi. Kao što je poznato, određeni dio razgradnje inzulina posredovan je receptorima, a inzulinski receptori očito mogu biti rezervoar hormona sadržanog u plazmi. Stoga, određeno smanjenje broja inzulinskih receptora ili njihovog afiniteta za inzulin, što se javlja kod generaliziranog sindroma lipodistrofije, također može doprinijeti povećanju koncentracije hormona u krvi.

Naša opažanja omogućila su djelomično objašnjenje razvoja niza kliničkih znakova kod generaliziranog sindroma lipodistrofije. Dakle, hipertrofija skeletnih mišića, umjereni prognatizam, visceromegalija, ponovni rast kod nekih pacijenata u odrasloj dobi, prekomjerni razvoj potkožnog masnog tkiva tamo gdje se ono još uvijek može taložiti (u području lica i vrata kod otprilike polovice naših pacijenata), karakteristični za ovu bolest, mogu se objasniti, kao što je gore navedeno, prisutnošću kronične endogene hiperinzulinemije. Inzulin ima izraženu anaboličku i određenu aktivnost rasta. Osim toga, postoje pretpostavke o mogućem učinku viška inzulina koji cirkulira u krvi na specifične tkivne receptore faktora rasta sličnih inzulinu, koji imaju kemijsku strukturu sličnu inzulinu. Dobiveni su eksperimentalni podaci o unakrsnoj interakciji inzulina i faktora rasta sličnih inzulinu sa specifičnim receptorima jednih drugih.

U tom smislu, zanimljiva su naša zapažanja o odnosu između hiperinzulinemije i funkcionalnog stanja jajnika, kao i hiperinzulinemije i lučenja prolaktina. Kliničke studije provedene u inozemstvu pronašle su izravnu vezu između razine testosterona i sadržaja inzulina u krvi žena s policističnom bolešću jajnika. Istodobno, postoje eksperimentalni podaci koji ukazuju na sposobnost inzulina da stimulira lučenje androgena stromom i tekalnim tkivom jajnika kod ljudi.

Radovi EI Adashija i koautora pokazali su modelirajuću ulogu inzulina u odnosu na osjetljivost prednje hipofize na gonadotropin-oslobađajući hormon. Isti autori utvrdili su izravan stimulirajući učinak inzulina na laktotrofe i gonadotrofe adenohipofize. Postoje i klinički podaci o odnosu između hipersekrecije prolaktina i inzulina. Dakle, kod žena s umjerenom hiperprolaktinemijom otkriven je pouzdan porast razine imunoreaktivnog inzulina nakon obroka. Prikazani podaci ukazuju na složenu genezu hipotalamičko-hipofizno-jajnih poremećaja kod generaliziranog sindroma lipodistrofije.

VG Baranov i suradnici smatraju generalizirani sindrom lipodistrofije vrstom sindroma policističnih jajnika. Uočavajući postojeću blisku vezu između generaliziranog sindroma lipodistrofije i funkcionalnog stanja jajnika, ne možemo se složiti s ovim stajalištem. Sindrom policističnih jajnika kod generaliziranog sindroma lipodistrofije je sekundarni i očito je uzrokovan hiperinzulinemijom. Literatura opisuje niz sindroma teške inzulinske rezistencije (koji uključuju generalizirani sindrom lipodistrofije), često praćenih policističnom bolešću jajnika. Činjenica da se hiperandrogena disfunkcija jajnika razvija samo kod nekih pacijenata s generaliziranim sindromom lipodistrofije ukazuje na neovisnost generaliziranog sindroma lipodistrofije kao nozološkog entiteta. Morfološka studija jajnika pacijenata s generaliziranim sindromom lipodistrofije, operiranih zbog hiperandrogenizma jajnika, koju je proveo ME Bronstein, otkrila je kod ovih pacijenata izraženu stromalnu tekomatozu s karakterističnim morfološkim značajkama koje se javljaju samo kod generaliziranog sindroma lipodistrofije. Stoga bi, po našem mišljenju, bilo ispravno ne smatrati generalizirani sindrom lipodistrofije varijantom Stein-Leventhalovog sindroma, već naprotiv, hiperandrogenu disfunkciju jajnika uočenu kod generaliziranog sindroma lipodistrofije smatrati specifičnim oblikom policistične bolesti jajnika.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patološka anatomija generalizirane lipodistrofije

Tijekom morfološke studije adipocita u bolesnika s generaliziranim sindromom lipodistrofije, u područjima lipoatrofije pronađene su nezrele masne stanice. Kada su te stanice transplantirane u zdrave osobe, transplantirani adipociti su sazreli i počeli normalno funkcionirati, tvoreći masno tkivo. Kod generaliziranog sindroma lipodistrofije opaža se hipertrofija i hiperplazija endokrinih žlijezda i unutarnjih organa, prava hipertrofija skeletnih mišića, zadebljanje zglobne hrskavice, kapsula i ligamenata.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]