Uzroci i patogeneza kongenitalne disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde

Kongenitalni adrenogenitalni sindrom je genetski određen i izražava se nedostatkom enzimskih sustava koji osiguravaju sintezu glukokortikoida; uzrokuje povećano lučenje ACTH-a adenohipofizom, što stimulira koru nadbubrežne žlijezde, koja kod ove bolesti luči uglavnom androgene.

Kod kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma, jedan od enzima je zahvaćen kao rezultat djelovanja recesivnog gena. Zbog nasljedne prirode bolesti, poremećaj procesa biosinteze kortikosteroida počinje u prenatalnom razdoblju, a klinička slika se formira ovisno o genetskom defektu enzimskog sustava.

S defektom enzima 20,22-desmolaze, poremećena je sinteza steroidnih hormona iz kolesterola u aktivne steroide ( ne stvaraju se aldosteron, kortizol i androgeni ). To dovodi do sindroma gubitka soli, nedostatka glukokortikoida i nedovoljnog maskulinizirajućeg spolnog razvoja kod muških fetusa. Dok pacijentice imaju normalne unutarnje i vanjske spolovila, dječaci se rađaju sa ženskim vanjskim spolovilom i opaža se pseudohermafroditizam. Razvija se takozvana kongenitalna lipoidna hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde. Pacijenti umiru u ranom djetinjstvu.

Ovaj oblik bolesti identičan je Prader-Gartnerovom sindromu ili „feminizirajućoj hiperplaziji nadbubrežne kore“, koju su E. Hartemann i IB Gotton opisali kao poseban oblik kongenitalne hiperplazije nadbubrežne kore, u čijoj kliničkoj slici kod muškaraca prevladavaju simptomi nepotpune maskulinizacije.

Nedostatak 3β-ol-dehidrogenaze dovodi do poremećaja sinteze kortizola i aldosterona u ranim fazama njihovog formiranja. Pacijenti razvijaju kliničku sliku sindroma gubitka soli. Zbog djelomičnog stvaranja DHEA, virilizacija tijela kod djevojčica je slabo izražena. Kod dječaka, zbog poremećaja sinteze aktivnih androgena, opaža se nepotpuna maskulinizacija vanjskog spolovila (obilježja vanjskog hermafroditizma). Najčešće novorođeni dječaci imaju hipospadiju i kriptorhizam, što ukazuje na poremećaj enzima ne samo u nadbubrežnim žlijezdama, već i u testisima. Razina 17-KS u mokraći je povišena uglavnom zbog DHEA. Bolest je teška. Visok postotak pacijenata je smrtan u ranom djetinjstvu.

Nedostatak 17a-hidroksilaze uzrokuje poremećaj sinteze spolnih hormona (androgena i estrogena) i kortizola, što dovodi do spolne nerazvijenosti, hipertenzije i hipokalemijske alkaloze. U ovoj patologiji luči se velika količina kortikosterona i 11-deoksikortikosterona, što uzrokuje hipertenziju i hipokalemijsku alkalozu.

Umjereni nedostatak enzima 21-hidroksilaze klinički se manifestira sindromom virilizacije, takozvanim virilizacijskim (ili nekompliciranim) oblikom bolesti. Budući da je hiperplastična kora nadbubrežne žlijezde sposobna sintetizirati odgovarajuće količine aldosterona i kortizola, sprječava se gubitak soli i ne razvijaju se adrenalne krize. Povećana proizvodnja androgena iz retikularne hiperplastične zone kore nadbubrežne žlijezde dovodi do razvoja maskulinizacije kod žena i makrogenitosomije kod muškaraca, bez obzira na prisutnost ili odsutnost oblika bolesti s gubitkom soli. Virilizacija kod pacijentica može biti vrlo izražena.

S potpunom blokadom enzima 21-hidroksilaze, uz virilizaciju pacijentovog tijela, razvija se sindrom gubitka soli: nagli gubitak natrija i klorida urinom. Razina kalija obično se povećava u krvnom serumu. Sindrom gubitka soli najčešće se manifestira u prvim mjesecima djetetova života i preuzima vodeću ulogu u kliničkoj slici bolesti. U teškim slučajevima razvija se akutna adrenalna insuficijencija. Povraćanje i proljev dovode do eksikoze. Bez liječenja takva djeca obično umiru u ranom djetinjstvu.

Defekt enzima 11b-hidroksilaze dovodi do povećanja količine 11-deoksikortikosterona, koji ima visoku mineralokortikoidnu aktivnost, što uzrokuje zadržavanje natrija i klorida. Dakle, uz virilizaciju, opaža se visoki krvni tlak. U ovom obliku bolesti značajno se povećava izlučivanje 11-deoksikortizola (Reichsteinov "S" spoj) u urinu. Zadržavanje soli je isto kao i kod poremećaja 17a-hidroksilacije i uzrokovano je sintezom DOC-a.

S defektom enzima 18-oksidaze, koji je potreban samo za sintezu aldosterona, razvija se sindrom gubitka soli. Budući da sinteza kortizola nije poremećena, nema poticaja za povećanu proizvodnju progesterona i, sukladno tome, sintezu DOC-a. Istodobno, nema hiperplazije retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde i, sukladno tome, nema povećanja proizvodnje nadbubrežnih androgena. Dakle, odsutnost enzima 18-oksidaze može dovesti samo do nedostatka aldosterona. Klinički se to manifestira teškim sindromom gubitka soli, kod kojeg pacijenti umiru u ranom djetinjstvu.

Opisano je i nekoliko drugih oblika koji su vrlo rijetki: oblik s napadima hipoglikemije i oblik s periodičnim etioholanolnim vrućicama.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patološka anatomija

Većina pacijenata s kongenitalnim adrenogenitalnim sindromom ima hipertrofiju nadbubrežne kore, čiji stupanj ovisi o spolu pacijenta, težini kongenitalnog nedostatka enzima i dobi u kojoj se manifestirao.

Prosječna masa nadbubrežne žlijezde djece s klasičnom varijantom kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma od rođenja do puberteta je 5-10 puta veća od normalne i doseže više od 60 g. Izgledom ove nadbubrežne žlijezde nalikuju moždanoj kori; na rezu im je tvar smeđa. Mikroskopski, cijela debljina korteksa, do glomerularne zone, tvore kompaktne stanice s eozinofilnom citoplazmom s nekoliko lipidnih kapljica. Neke stanice sadrže lipofuscin. Ponekad su kompaktne stanice odvojene od glomerularne zone tankim slojem spongiocita bogatih lipidima. One tvore vanjski dio fascikularne zone. Stupanj njegove ekspresije ovisi o razini cirkulirajućeg ACTH: što je njegova koncentracija veća, to je manje izražen vanjski dio fascikularne zone. Zona glomerulosa korteksa je očuvana u virilnom obliku kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma (s blagim nedostatkom enzima) i hiperplastična u teškim defektima, posebno oštro (zajedno sa zonom fasciculata) u obliku kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma s gubitkom soli. Dakle, kod kongenitalne disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde uzrokovane nedostatkom 21-hidroksilaze dolazi do hiperplazije retikularne i glomerularne zone kore nadbubrežne žlijezde, dok je zona fasciculata uglavnom hipoplastična. U nekim slučajevima nastaju adenomi i čvorovi u nadbubrežnim žlijezdama.

Slične promjene u njima opažene su kod pacijenata s hipertenzivnim oblikom kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma uzrokovanog nedostatkom 11b-hidroksilaze. Defekt enzimskog sustava 3b-oksisteroid dehidrogenaze prilično je rijedak, ali često fatalan. Zahvaća i nadbubrežne žlijezde i gonade. Moguć je i izolirani nedostatak As-izomeraze u nadbubrežnim žlijezdama. Nadbubrežne žlijezde ovih pacijenata također su karakterizirane izraženom hiperplazijom svojih elemenata s gubitkom spongiocita.

Promjene u nadbubrežnim žlijezdama s defektom 20,22-desmolaze svode se na hiperplaziju i prepunjenost stanica svih zona lipidima, uglavnom kolesterolom i njegovim esterima. To je takozvana kongenitalna "lipoidna" hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde ili Praderov sindrom. Testisi su također uključeni u patološki proces. Već od intrauterinog razdoblja razvoja poremećena je sinteza testosterona, uslijed čega je poremećena maskulinizacija vanjskog spolovila.

Trenutno postoji stajalište da su virilizirajući i feminizirajući tumori nadbubrežne kore manifestacija kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma.

U hipertenzivnom obliku bolesti uočavaju se promjene karakteristične za hipertenziju u unutarnjim organima: hipertrofija lijeve klijetke srca, promjene u arteriolama mrežnice, bubrega i mozga. Poznat je slučaj razvoja tumora hipofize koji luče ACTH u bolesnika s kongenitalnim adrenogenitalnim sindromom zbog nedostatka 21-hidroksilaze. U obliku kongenitalne disfunkcije kore nadbubrežne žlijezde s gubitkom soli, specifične promjene nastaju u bubrezima: jukstaglomerularni aparat hipertrofira zbog hiperplazije i hipertrofije stanica koje ga tvore, pri čemu se povećava broj granula renina. Paralelno s tim dolazi do širenja mezangija zbog povećanja broja stanica i nakupljanja granularnog materijala u citoplazmi. Osim toga, povećava se granulacija intersticijskih stanica, koje su mjesto sinteze prostaglandina. U dječaka s oblikom kongenitalnog adrenogenitalnog sindroma s gubitkom soli, tumori se formiraju u testisima težine od nekoliko grama do nekoliko stotina grama (kod odraslih muškaraca).

U slučaju bolesti, jajnici su također uključeni u patološki proces. Obično prolaze kroz istu vrstu strukturnih promjena, bez obzira na to jesu li pacijentice imale spontanu menstruaciju ili ne. Karakteristično je zadebljanje i skleroza proteinske membrane te stanjivanje njihove kore. Promjene na jajnicima su sekundarne, povezane su s viškom androgena u tijelu i s kršenjem gonadotropne funkcije hipofize.