Uzroci i patogeneza panhipopituitarizma

Hormonski nedostatak hipotalamičko-adenohipofiznog sustava razvija se zbog infektivnih, toksičnih, vaskularnih (na primjer, kod sistemskih bolesti kolagena), traumatskih, tumorskih i alergijskih (autoimunih) lezija prednjeg režnja hipofize i/ili hipotalamusa.

Sličan klinički sindrom javlja se i kao posljedica zračenja i kirurške hipofizektomije. Bilo koja infekcija i intoksikacija mogu dovesti do disfunkcije hipotalamičko-adenohipofiznog sustava. Tuberkuloza, malarija i sifilis u nedavnoj prošlosti često su uzrokovali destruktivne procese u hipotalamusu i hipofizi s naknadnim razvojem Simmondsovog sindroma. Smanjenje ukupne incidencije ovih kroničnih infekcija smanjilo je njihovu ulogu u nastanku hipotalamičko-hipofizne insuficijencije.

Bolesti mogu prethoditi gripa, encefalitis, tifus, dizenterija, gnojni procesi u raznim organima i tkivima s tromboembolijskim komplikacijama i nekrozom hipofize, kraniocerebralna trauma praćena intracerebralnim krvarenjima u hipotalamusu ili hipofizi s nastankom cista kao posljedicom resorpcije hematoma. Razvoj hipopituitarizma može se temeljiti na gljivičnim infekcijama, hemokromatozi, sarkoidozi, primarnim i metastatskim tumorima.

Jedan od najčešćih uzroka bolesti kod žena je pobačaj, a posebno porođaj kompliciran eklampsijom u posljednjim mjesecima trudnoće, sepsom, tromboembolijom, masivnim (700-1000 ml) gubitkom krvi, što dovodi do poremećene cirkulacije u hipofizi, angiospazma, hipoksije i nekroze. Ponavljane i česte trudnoće i porođaji, kao čimbenici funkcionalnog stresa hipofize, mogu doprinijeti razvoju hipopituitarizma. Posljednjih godina, hipotalamičko-hipofizna insuficijencija kod žena s teškom toksikozom u drugoj polovici trudnoće u nekim slučajevima povezana je s razvojem autoimunih procesa (autoagresija). Dokaz za to je otkrivanje autoantitijela na ekstrakt prednjeg režnja hipofize.

Iako rijetke, ishemijske promjene u njemu mogu se pojaviti i kod muškaraca nakon gastrointestinalnog i nosnog krvarenja te kao posljedica sustavnog, dugotrajnog darivanja.

U brojnih pacijenata uzrok hipopituitarizma ne može se utvrditi (idiopatski hipopituitarizam).

Bez obzira na prirodu štetnog faktora i prirodu destruktivnog procesa koji u konačnici dovodi do atrofije, boranja i skleroze hipofize, patogenetska osnova bolesti u svim kliničkim varijantama hipotalamičko-hipofizne insuficijencije je smanjenje ili potpuno suzbijanje proizvodnje adenohipofiznih tropnih hormona. To rezultira sekundarnom hipofunkcijom nadbubrežne žlijezde, štitnjače i spolnih žlijezda. U rijetkim slučajevima istodobnog uključivanja stražnjeg režnja ili stabljike hipofize u patološki proces, moguće je smanjenje razine vazopresina s razvojem dijabetesa insipidusa. Treba uzeti u obzir da istovremeno smanjenje ACTH-a i kortikosteroida, antagonista vazopresina u odnosu na metabolizam vode, može izravnati i ublažiti kliničke manifestacije nedostatka vazopresina. Međutim, smanjenje njegove aktivnosti kao odgovor na osmolarno opterećenje primjećuje se kod pacijenata sa Sheehanovim sindromom i u odsutnosti kliničkih znakova dijabetesa insipidusa. Na pozadini nadomjesne terapije kortikosteroidima moguća je manifestacija dijabetesa insipidusa. Ovisno o lokalizaciji, opsegu i intenzitetu destruktivnog procesa, ujednačenog, potpunog (panhipopituitarizam) ili djelomičnog, kada je očuvana proizvodnja jednog ili više hormona, moguć je gubitak ili smanjenje stvaranja hormona u hipofizi. Vrlo rijetko, posebno kod sindroma praznog sela, može doći do izolirane hipofunkcije jednog od tropnih hormona.

Smanjenje proizvodnje hormona rasta, a posljedično i njegov univerzalni učinak na sintezu proteina, dovodi do progresivne atrofije glatkih i skeletnih mišića te unutarnjih organa (splanhnomikoza). Postoji koncept da je upravo uključenost hipotalamičkih jezgri u patološki proces ono što određuje brzinu razvoja i težinu iscrpljenosti.

Defekt sinteze prolaktina dovodi do agalakcije. Uz to, posttraumatski hipotalamički panhipopituitarizam s gubitkom faktora koji inhibira prolaktin može se kombinirati s visokim razinama prolaktina. Hiperprolaktinemija i hipopituitarizam opažaju se kod malignih prolaktinoma.

Prolazni ili perzistentni hipopituitarizam, djelomični ili potpuni, može zakomplicirati kirurško ili zračenje tumora hipofize i hipotalamusa. Hipofizektomija se također ponekad izvodi kako bi se suzbili kontrainsularni hormoni kod pacijenata s teškom, progresivnom dijabetičkom retinopatijom s prijetnjom gubitka vida.

Patološka anatomija

Panhipopituitarizam se razvija kada je oštećeno najmanje 90-95% tkiva hipofize. Rijetko ga uzrokuje aplazija hipofize zbog kongenitalnog nedostatka organa ili defekta u formiranju Rathkeove vrećice. Ponekad nedostaje samo prednji režanj žlijezde. Njegova kongenitalna atrofija najčešće nastaje zbog kompresije hipofize cistom iz Rathkeove vrećice.

Akutna upala hipofize (gnojni hipofizitis) kao uzrok panhipopituitarizma nastaje zbog sepse ili infekcije iz susjednih područja. U tim slučajevima mogu se razviti apscesi koji uništavaju hipofizu. Jedan od rijetkih uzroka panhipopituitarizma je limfoidni hipofizitis s masivnom limfoidnom infiltracijom žlijezde i zamjenom tkiva hipofize limfoidnim tkivom, što se može kombinirati s autoimunim bolestima drugih endokrinih organa.

Granulomatozne lezije hipofize različitih etiologija često su popraćene hipopituitarizmom zbog uništavanja tkiva hipofize. Tuberkuloza ovog endokrinog organa javlja se tijekom diseminacije procesa, a patološke promjene u njemu tipične su za tuberkulozu bilo koje lokalizacije. Sifilis hipofize razvija se ili kao proces difuznog ožiljavanja ili kao gumatozni proces koji uništava žljezdano tkivo.

Hipotalamička insuficijencija zbog sifilitičnog oštećenja, sarkoidoze, gigantocelularnih granuloma, supraselarnih metastaza (pinealni germinom i drugi tumori) mogući su uzroci panhipopituitarizma.

Kod generalizirane hemokromatoze i hemosideroze, željezo se taloži u parenhimskim stanicama hipotalamusa i hipofize, nakon čega slijedi uništavanje tih stanica i razvoj fibroze, najčešće u prednjoj hipofizi. Kod histiocitoze, naslage X-ksantoma i infiltrati histiocitnih stanica često se nalaze u oba režnja hipofize. Uzrokuju uništavanje žljezdanih stanica.

Kronična insuficijencija hipofize može biti uzrokovana funkcionalno neaktivnim kromofobnim adenomom hipofize, intraselarnim i ekstraselarnim cistama, tumorima: kraniofaringiomom, gliomom hipotalamusa ili optičke hijazme, supraselarnim meningiomom, angiomom hipofizne peteljke itd. U svim tim slučajevima, tromboza portalnih žila može biti glavni uzrok uništenja tkiva hipofize. Uništavanje infundibuluma dovodi do potpune nekroze prednjeg režnja hipofize. Uzrok nekroze adenohipofize kod Sheehanovog sindroma je okluzivni spazam arteriola na mjestu njihovog ulaska u prednji režanj; traje 2-3 sata, tijekom kojih dolazi do nekroze hipofize. Obnavljanje protoka krvi kroz žile infundibuluma ne obnavlja cirkulaciju kroz portalne žile oštećene ishemijom. Sindrom intravaskularne koagulacije koji često prati postporođajno krvarenje dovodi do tromboze pasivno rastegnutih žila i do nekroze značajnog dijela hipofize, uglavnom središnjeg dijela. Na tom mjestu se pojavljuje ožiljak koji kalcificira, pa čak i osificira.

Sindrom obiteljskog hipopituitarizma, povezan s povećanom sella turcicom i sindromom "prazne sella turcice", nastaje kao posljedica tumora hipofize prisutnog u djetinjstvu, koji je s vremenom spontano regresirao, ali je uzrokovao nepovratnu kompresiju i atrofiju adenohipofize.

Kod osoba koje su umrle od zatajenja hipofize nalazi se 1-2 do 10-12% intaktnog tkiva hipofize. U neurohipofizi se uočavaju izražena subkapsularna atrofija i ožiljne promjene. U hipotalamusu (u stražnjim, supraoptičkim i paraventrikularnim jezgrama) s vremenom se razvijaju atrofične promjene, a u subventrikularnim jezgrama neuronska hipertrofija. U unutarnjim organima (u srcu, jetri, slezeni, bubrezima, štitnjači, gonadama i nadbubrežnim žlijezdama) javljaju se atrofične promjene, ponekad s izraženom fibrozom.