Uzroci i patogeneza policističnih jajnika

Uzrok i patogeneza sindroma policističnih jajnika nisu poznati. Rana ideja o vodećoj ulozi skleroze tunice albuginee u patogenezi, koja ometa ovulaciju, odbačena je jer se pokazalo da je njezina težina simptom ovisan o androgenima.

Jedna od glavnih patogenetskih karika sindroma policističnih jajnika, koja uvelike određuje kliničku sliku bolesti, jest hiperandrogenizam jajničke geneze, povezan s kršenjem gonadotropne funkcije. Rane studije razine androgena, točnije njihovih metabolita u obliku ukupnih i frakcijskih 17-ketosteroida (17-KS), pokazale su njihovo značajno širenje kod sindroma policističnih jajnika, od normalnih vrijednosti do umjereno povišenih. Izravno određivanje androgena u krvi (testosteron - T, androstendion - A) radioimunološkom metodom otkrilo je njihovo stalno i pouzdano povećanje.

Tijekom 1960-ih, brojni istraživači proveli su rad na proučavanju steroidogeneze u tkivu jajnika in vitro. Prilikom inkubacije sekcija jajnika policističnih jajnika s označenim A, VB Mahesh i RB Greenblatt otkrili su prekomjerno nakupljanje dehidropijandrosterona (DHEA). Kada je A dodan u inkubat, brzo se pretvorio u estrogene, a nakon dodavanja korionskog gonadotropina, razina DHEA se povećala.

GF Erickson je pokazao da se i u policističnim i u normalnim jajnicima prekomjerno stvaranje testosterona (T) i androgena (A) događa u malim folikulima u fazi sazrijevanja koji nisu dosegli promjer od 6 mm, budući da u tim folikulima granulosa stanice još nisu dostigle zrelost, a aromatazna aktivnost se nije manifestirala. Prema Falkovoj bicelularnoj teoriji, estrogeni se sintetiziraju u dvije faze u dvije skupine stanica: u theca interna folliculi sinteza se provodi uglavnom do razine testosterona i A, a njihova aromatizacija u estrogene (E2 i E1) događa se u granulosi. Prema GF Ericksonu i suradnicima, u velikim folikulima zdravih žena i žena s policističnim jajnicima granulosa stanice imaju istu aromataznu aktivnost i aromatiziraju T i A u E2 i E1 u jednakim količinama. Aromatazna aktivnost granulosa stanica je pod kontrolom hipofiznog FSH. Osim toga, K. Savard, BF Rice pokazali su da je i u zdravim i u policističnim jajnicima testosteron jedinstveni produkt strome, a u njezinoj hiperplaziji kao rezultat hiperstimulacije luteinizirajućim hormonom, višak testosterona u krvi je sasvim razumljiv. Dodatni izvor androgena u ženskom tijelu može biti periferni metabolizam.

Većina istraživača pronalazi povišene razine luteinizirajućeg hormona, odsutnost njegovog ovulacijskog vrha, normalne ili snižene razine FSH kod sindroma policističnih jajnika. U ovom slučaju, omjer LH/FSH uvijek je poremećen prema prevlasti luteinizirajućeg hormona. Poremećaj gonadotropne regulacije nije ograničen samo na razinu hipotalamičko-hipofiznog sustava. A. D. Dobracheva otkrila je poremećaj intra-ovarijalne interakcije luteinizirajućeg hormona s receptorom, tj. u prvoj fazi gonadotropne regulacije. Pronađena je korelacija između razine jajničkog T4 i značajki vezanja obilježenog luteinizirajućeg hormona u intersticijskom tkivu jajnika. Međutim, povišene razine LH možda nisu povezane s primarnim hipotalamičkim poremećajima, već su uzrokovane primarnim hiperandrogenizmom.

Dakle, nije sam hiperandrogenizam taj koji dovodi do povećanja razine luteinizirajućeg hormona, već višak E2 koji nastaje kao rezultat perifernog metabolizma (osobito u masnom tkivu) androgena u estrogene (A-E1). Estron (E1) senzibilizira hipofizu na LH-RH, što rezultira povećanim lučenjem luteinizirajućeg hormona.

Ovulatorni vrh potonjeg je odsutan. Senzibilizacija hipofize na LH-RH potvrđuje se testom s luteinizirajućim hormonom 100 mcg intravenski, koji otkriva hiperergični odgovor luteinizirajućeg hormona, ali ne i FSH. Visoke razine luteinizirajućeg hormona uzrokuju hiperplaziju strome jajnika, što dovodi do povećane sinteze jajničnih androgena. Osim toga, theca interna folliculi u uvjetima anovulacije i nedovoljne zrelosti granuloza stanica također je izvor androgena.

Mehanizam se može pokrenuti u predpubertetu, adrenarhi, kada dolazi do povećanja nadbubrežnih androgena neovisno o lučenju ACTH-a, budući da u tom trenutku nema paralelnog povećanja lučenja kortizola. Povećane razine androgena mogu dovesti do povećanja estraglandularne proizvodnje estrogena, što će zauzvrat uzrokovati povećanje LH/FSH. Androgena osnova ovog sindroma tada se pomiče s nadbubrežne žlijezde na jajnike.

Uloga nadbubrežnih žlijezda u patogenezi sindroma policističnih jajnika nije ograničena samo na razdoblje adrenarhe. Brojni pokušaji jasnog razlikovanja adrenalnog i jajničkog doprinosa androgena korištenjem testova supresije i stimulacije, selektivne kateterizacije jajničkih i nadbubrežnih vena nisu dali nikakve rezultate. Otprilike 20% pacijenata sa sindromom policističnih jajnika ima povećanu razinu izlučivanja 17-KS, ali treba naglasiti da ovaj pokazatelj uglavnom odražava sadržaj DHEA i A, a ne testosterona.

DHEA i njegov sulfat glavni su nadbubrežni androgeni. Njihova supresija deksametazonom u bolesnika sa sindromom policističnih jajnika ukazuje na adrenalnu genezu hiperandrogenizma. Razine T (testosterona), A i 17-OH-progesterona slabo su suzbijene deksametazonom, što ukazuje na njihovo jajničko podrijetlo. Ove studije sugeriraju, ali ne utvrđuju točno, da je hiperandrogenizam u bolesnika sa sindromom policističnih jajnika miješan - nadbubrežni i jajnički. U nekih bolesnika sa sindromom policističnih jajnika otkrivena je adrenalna hiperplazija. ML Leventhal ukazuje na to da značajno lučenje androgena policističnim jajnicima može dovesti do djelomične blokade enzimskog sustava lip-hidroksilaze u bolesnika sa sindromom policističnih jajnika. Ovi nalazi temelje se na većem porastu dehidroepiandrosterona (DHEA), 17-pregnenolona, progesterona i 17-OH-progesterona u bolesnika s ovim sindromom kao odgovor na produljenu stimulaciju ACTH-om. Mnogi autori zaključuju da se kombinirani hiperandrogenizam - jajnički i nadbubrežni - javlja u sindromu policističnih jajnika.

Druga važna patogenetska karika u virilizaciji kod žena je promjena u vezanju androgena globulinom koji veže testosteron-estradiol (TEBG). Hormoni se prenose od izvora do odredišta u vezanom obliku. TEBG se sintetizira u jetri, njegova relativna molekularna težina je oko 100 000. Najveći kapacitet vezanja TEBG utvrđen je za DNT (tri puta veći nego za T i 9 puta veći nego za E2). A i DHEA se ne vežu za TEBG. Koncentracija globulina koji veže testosteron-estradiol u plazmi odraslih žena je 2 puta veća nego kod muškaraca. Ova razlika je posljedica činjenice da njegovu proizvodnju stimuliraju estrogeni, a potiskuju androgeni. Stoga žene s hiperandrogenizmom imaju nižu koncentraciju TEBG nego zdrave žene. Stupanj biološke aktivnosti androgena određen je razinom slobodnih steroida (steroidi vezani za TEBG su biološki neaktivni).

Treba imati na umu da višak glukokortikoida, višak STH i nedostatak hormona štitnjače također dovode do smanjenja koncentracije ovog globulina.

Hormoni štitnjače su jedini hormoni, osim E2, koji stimuliraju proizvodnju TESG-a.

Posljednjih godina utvrđeno je da pacijentice s policističnim jajnicima imaju hiperprolaktinemiju u 20-60% slučajeva, što ukazuje na dopaminergičke abnormalnosti u hipotalamičko-hipofizno-jajničkom sustavu. Postoji mišljenje da visoke razine prolaktina mogu pojačati adrenalni hiperandrogenizam. ME Quigley je otkrio nagli pad povišenih razina LH nakon primjene dopamina (DA), tj. kod pacijentica s policističnim jajnicima utvrđena je povećana osjetljivost luteinizirajućeg hormona na inhibitorni učinak DA. Dobiveni podaci ukazuju na to da povećanje razine LH može biti povezano s nižim endogenim dopaminergičkim učinkom na lučenje luteinizirajućeg hormona kod pacijentica sa sindromom policističnih jajnika. Nedavne studije pokazale su da prekomjerna proizvodnja beta-endorfina može igrati ulogu u patogenezi sindroma policističnih jajnika, posebno u prisutnosti trijade: amenoreja - pretilost - hiperandrogenizam.

Kao što je istaknuo SS C. Yen, bilo je izvješća da se sindrom može manifestirati kao bolest naslijeđena na dominantan način i povezana s kromosomom X. Kod nekih pacijenata uočen je nestanak dugog kraka kromosoma X, mozaicizam. Međutim, većina pacijenata sa sindromom policističnih jajnika ima normalan kariotip 46/XX.

Od posebnog je interesa podskupina pacijenata sa sindromom policističnih jajnika u obiteljima s hipertekozom jajnika (tekomatozom), koju je često klinički teško razlikovati od sindroma policističnih jajnika. Obiteljski oblici ove bolesti ukazuju na genetske poremećaje. Istodobno, posljednjih je godina utvrđena uloga inzulina u patogenezi tekomatoze. RL Barbieri pokazao je da postoji bliska veza između hiperandrogenizma i hiperinzulinemije. Inzulin može biti uključen u steroidogenezu jajnika kod ljudi. U inkubatima strome jajnika zdravih žena, LH plus inzulin djelovali su kao agonisti, stimulirajući proizvodnju A i T.

Patološka anatomija. Kod većine žena sa Stein-Leventhalovim sindromom jajnici zadržavaju svoj normalni jajoliki oblik. Samo kod malog broja pacijentica poprimaju neobičan oblik "kobasice". Veći su od jajnika zdravih žena iste dobi: kod žena mlađih od 30 godina volumen jajnika povećan je 1,5-3 puta, a kod pacijentica starijih od ove dobi - 4-10 puta. Najveći jajnici su kod žena sa stromalnom tekomatozom jajnika. Povećanje je bilateralno, simetrično, rijetko jednostrano ili asimetrično. Kod malog broja pacijentica jajnici ne prelaze normalnu veličinu. Njihova površina je glatka, sedefasta, često s izraženim vaskularnim uzorkom. Ovi jajnici se odlikuju neobičnom gustoćom. Presjek otkriva varijabilan broj cistično promijenjenih folikula, promjera od 0,2 do 1 cm. Kod stromalne tekomatoze jajnika, cistično promijenjeni folikuli su mali, brojni i raspoređeni u obliku ogrlice ispod kapsule. Njihova šupljina je ispunjena prozirnim, ponekad hemoragičnim sadržajem. Korteks je proširen. Njegovi najdublji slojevi su žućkasti. U drugim slučajevima sindroma policističnih jajnika, tkivo jajnika je bijeli mramor.

Histološki, karakteristično je zadebljanje i skleroza proteinske ovojnice i površinskog dijela korteksa. Debljina kapsule može doseći 500-600 nm, što je 10-15 puta više od normalnog. U korteksu je u većini slučajeva sačuvan broj primordijalnih folikula karakterističan za dob. Susreću se i folikuli u različitim fazama sazrijevanja. Antralni folikuli najčešće su podložni cističnoj atreziji. Neki folikuli u sazrijevanju, poput cistično promijenjenih, također prolaze kroz fazu fibrozne atrezije, ali rjeđe nego kod zdravih žena. Većina cistično atretičnih folikula perzistira. Tako se jajnici pacijenata sa Stein-Leventhalovim sindromom prvenstveno razlikuju od jajnika zdravih žena i od policističnih jajnika drugih etiologija. Perzistencija cističnih folikula uzrokuje, uz hipertrofiju korteksa i zadebljanje proteinske ovojnice, povećanje mase i veličine jajnika. Cistični folikuli se razlikuju po veličini i morfološkim značajkama svoje unutarnje ovojnice (theca externa). U više od polovice pacijenata, uključujući one sa stromalnom tekomatozom, neki od cističnih folikula imaju nedovoljno diferenciranu theca internu, koju tvore stanice slične fibroblastima koje nalikuju stanicama vanjske ovojnice (theca externa) folikula. Međutim, za razliku od potonjih, one su nešto uvećane, s jasnijim granicama. Ove stanice su smještene s dugom osi okomitom na šupljinu folikula, za razliku od stanica vanjske ovojnice. Među njima postoji nekoliko hipertrofiranih epiteloidnih tekalnih stanica.

Druga vrsta unutarnje ljuske je intaktna, kao kod zrelih folikula, formirana od 3-6, ponekad 6-8 redova okruglo-poligonalnih tekalnih stanica. Cistični folikuli s ovom vrstom unutarnje ljuske najčešće se nalaze kod pacijenata s hiperandrogenizmom nadbubrežnog podrijetla, iako su prisutni u različitim količinama kod svih pacijenata.

U procesu cistične atrezije, unutarnja teka često atrofira i zamjenjuje se ili hijaliniziranim vezivnim tkivom ili stanicama okolne jajničke "strome". Takvi se folikuli nalaze u različitim količinama kod svih pacijenata. Izražena hiperplazija unutarnje sluznice cističnih folikula, koja uzrokuje njezinu hipertrofiju, javlja se samo kod pacijenata sa stromalnom tekomatozom jajnika. Takvu unutarnju teku tvori 6-8-12 redova velikih epiteloidnih stanica sa svijetlom pjenastom citoplazmom i velikim jezgrama. Takve su stanice raspoređene u stupce koji nalikuju stupcima fascikularne zone nadbubrežne kore. U jajnicima sa stromalnom tekomatozom, hipertrofirana unutarnja teka perzistira čak i u fibroznoj atreziji folikula.

Rana atrezija sazrijevajućih folikula razlog je odsutnosti onih spremnih za ovulaciju, zbog čega su žuta i bijela tijela izuzetno rijetka. Ali ako dođe do spontane ovulacije, formira se žuto tijelo, čiji se obrnuti razvoj odvija sporije nego kod zdravih žena. Često žuta tijela koja su prošla kroz nepotpunu involuciju perzistiraju dugo vremena, kao i bijela tijela. Primjena klomifena, gonadotropina, steroida i drugih lijekova za liječenje Stein-Leventhalovog sindroma i za stimulaciju ovulacije često je popraćena višestrukom ovulacijom i stvaranjem cista žutih tijela. Stoga se posljednjih godina žuta tijela i/ili ciste žutih tijela prilično često pronalaze u reseciranom tkivu jajnika pacijenata sa Stein-Leventhalovim sindromom (policistični jajnici). U ovom slučaju, zadebljana i sklerozirana proteinska ovojnica ne ometa ovulaciju.

Intersticijsko tkivo kore jajnika kod Stein-Leventhalovog sindroma (policistični jajnici) je masivnije nego u jajnicima zdravih žena. Proliferativne promjene koje uzrokuju njegov prekomjerni razvoj očito se javljaju u ranim fazama bolesti. Samo u jajnicima sa stromalnom tekomatozom postoji stalna povećana proliferacija stanica intersticijskog tkiva, što rezultira nodularnom ili difuznom kortikalnom stromalnom hiperplazijom. Upravo to uzrokuje značajno povećanje veličine jajnika kod pacijenata sa stromalnom tekomatozom. Također pokazuju transformaciju stanica intersticijskog tkiva u epiteloidne, slične tekalnim stanicama, i nakupljanje lipida u njihovoj citoplazmi, uključujući kolesterol u slobodnom i vezanom obliku. Takve poligonalne stanice s citoplazmom vakuoliziranom u različitom stupnju raspršene su pojedinačno ili u gnijezdima među vretenastim stanicama intersticijskog tkiva, tvoreći žarišta tekomatoze različitih veličina. Obilje citoplazmatskih lipida uzrokuje žućkastu boju područja tekomatoze.

Intersticijsko tkivo je također podložno atrofičnim i sklerotičnim promjenama, koje su uglavnom fokalne prirode.

U procesu cistične atrezije, folikularni epitel degenerira i eksfolira, zbog čega je većina takvih folikula lišena granuloznog sloja. Iznimka su cistični folikuli s nedovoljno diferenciranom unutarnjom membranom: oni uvijek zadržavaju do 2-3 reda folikularnih stanica.

Prema histokemijskim studijama ME Bronsteina i suradnika (1967., 1968.), isti enzimi koji osiguravaju biosintezu steroida nalaze se u jajnicima pacijenata sa Stein-Leventhalovim sindromom kao i u jajnicima zdravih žena, i to 3-beta-oksisteroid dehidrogenaza, NAD- i NADP-tetrazolij reduktaze, glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, alkil dehidrogenaza itd. Njihova aktivnost je sasvim usporediva s aktivnošću odgovarajućih enzima u jajnicima zdravih žena.

Dakle, hiperprodukcija androgena jajničkog podrijetla uočena kod Stein-Leventhalovog sindroma (policistični jajnici) uzrokovana je prvenstveno prisutnošću viška stanica koje proizvode androgene u jajnicima zbog njihove perzistencije u cističnim i fibroznim atrezijama folikula. Stromalne tekalne stanice žarišta tekomatoze značajno doprinose hiperprodukciji androgena tkivom jajnika, što je također imunohistokemijski dokazano. Sklerotske promjene uočene u jajnicima pacijenata sa Stein-Leventhalovim sindromom (skleroza tunice albuginee, intersticijskog tkiva, vaskularnih stijenki) su sekundarne. One su, kao i varikozne manifestacije bolesti, uzrokovane hiperandrogenizmom i njegova su manifestacija.