Uzroci i patogeneza pretilosti

Prema suvremenim shvaćanjima, jedan od glavnih patogenetskih mehanizama koji dovode do razvoja bolesti je energetska neravnoteža, koja se sastoji u neskladu između količine kalorija koje dolaze iz hrane i energetske potrošnje tijela. Najčešće se to događa zbog prehrambenih poremećaja: prekomjernog unosa energije s hranom u usporedbi s energetskom potrošnjom, kvalitativnih odstupanja u omjeru hranjivih tvari od prihvaćenih normi racionalne prehrane (prekomjerna konzumacija masne hrane) ili kršenja prehrane - pomicanja glavnog udjela dnevnog kalorijskog sadržaja hrane na večernje sate. Masno tkivo je glavno skladište energetskih rezervi. Višak energije koja dolazi iz hrane u obliku triglicerida taloži se u masnim stanicama - adipocitima, uzrokujući povećanje njihove veličine i povećanje tjelesne težine.

Ne samo prekomjerna ili nepravilna prehrana može dovesti do razvoja pretilosti, često je prevelika tjelesna težina posljedica poremećaja utroška energije u tijelu, uzrokovanih raznim enzimskim, metaboličkim defektima, poremećajima oksidativnih procesa i stanjem simpatičke inervacije. Na primjer, kod zdravih osoba s normalnom tjelesnom težinom, s prekomjernom prehranom, razvija se adaptivno povećanje brzine metabolizma, posebno se primjećuje značajno povećanje bazalnog metabolizma, što je očito svojevrsni tampon koji održava energetsku ravnotežu i pomaže u održavanju stabilnosti tjelesne težine kada se promijeni količina konzumirane hrane. Kod pacijenata s progresivnom pretilošću takva prilagodba se ne događa.

Proučavanje prehrambenog ponašanja pokusnih životinja također je pokazalo da prekomjerno hranjenje ne dovodi uvijek do razvoja pretilosti, a kod životinja s genetski određenom pretilošću povećanje tjelesne težine nije samo rezultat hiperfagije i prejedanja. Značajke adrenergičke inervacije adipocita, posebno stanje beta ₃ - i alfa-adrenergičkih receptora staničnih membrana, mogu utjecati na brzinu lipolize i lipogeneze te u konačnici do određene mjere odrediti količinu taloženih triglicerida u adipocitu. Važnost aktivnosti lipoproteinske lipaze adipocita u mehanizmima razvoja pretilosti je nesumnjiva.

Smeđe masno tkivo, nazvano tako zbog svoje smeđe obojenosti uslijed visokog sadržaja citokroma i drugih oksidativnih pigmenata u adipocitima bogatim mitohondrijima, može biti važno u patogenezi i genetske i alimentarne pretilosti, prema uglavnom eksperimentalnim studijama. To je jedno od glavnih mjesta adaptivne i dijetom inducirane termogeneze. U novorođenčadi smeđe masno tkivo igra važnu ulogu u održavanju tjelesne temperature i adekvatnom odgovoru na hladnoću. Prema NV Rothwellu i suradnicima, kod prekomjerne prehrane smeđe masno tkivo hipertrofira, pretvarajući višak energije iz hrane u toplinu i time sprječavajući njezino taloženje u masnim depoima.

Kao što pokazuju zapažanja mnogih autora, kod pretilih osoba postoji kršenje specifičnog dinamičkog djelovanja hrane, vjerojatno uzrokovano smanjenjem procesa termogeneze u smeđem masnom tkivu. Niska tjelesna aktivnost ili nedostatak odgovarajuće tjelesne aktivnosti, stvarajući višak energije u tijelu, također doprinose debljanju. Uloga nasljedno-konstitucijske predispozicije je neosporna: statistički podaci pokazuju da se pretilost kod djece mršavih roditelja razvija u približno 14% slučajeva u usporedbi s 80% kada oba roditelja imaju prekomjernu težinu. Štoviše, pretilost se ne javlja nužno u djetinjstvu; vjerojatnost njezina razvoja ostaje tijekom cijelog života.

Dob, spol, profesionalni čimbenici i neka fiziološka stanja tijela - trudnoća, dojenje i menopauza - utvrđeni su kao čimbenici koji doprinose razvoju pretilosti. Pretilost se najčešće razvija nakon 40. godine života, prvenstveno kod žena.

Prema suvremenim shvaćanjima, svi oblici pretilosti povezani su s poremećajima u središnjim regulatornim mehanizmima koji mijenjaju reakcije u ponašanju, posebno ponašanje u prehrani, te uzrokuju neurohormonalne pomake u tijelu. U hipotalamusu, uglavnom u području paraventrikularnih jezgara i lateralnog perifornika, dolazi do integracije mnogih impulsa koji dolaze iz moždane kore, subkortikalnih formacija, kroz simpatički i parasimpatički živčani sustav, hormonalnog i metaboličkog. Poremećaj bilo koje karike u ovom regulatornom mehanizmu može dovesti do promjena u konzumaciji hrane, taloženju i mobilizaciji masti, te u konačnici do razvoja pretilosti.

Od velike važnosti u formiranju prehrambenog ponašanja imaju peptidi gastrointestinalnog trakta (kolecistokinin, supstanca P, opioidi, somatostatin, glukagon), koji su periferni medijatori sitosti, kao i neuropeptidi i monoamini središnjeg živčanog sustava. Potonji utječu na količinu konzumirane hrane, trajanje jedenja i određuju sklonost jedenju. Neki (opioidni peptidi, neuropeptid Y, faktor oslobađanja hormona rasta, norepinefrin, γ-aminomaslačna kiselina itd.) povećavaju, drugi (kolecistokinin, faktor oslobađanja kortikotropina, dopamin, serotonin) smanjuju konzumaciju hrane. Međutim, konačni rezultat njihovog utjecaja na prehrambeno ponašanje ovisi o njihovoj koncentraciji, interakciji i međusobnom utjecaju u određenim područjima središnjeg živčanog sustava.

Važna komponenta mehanizama patogeneze pretilosti i njezinih komplikacija je samo masno tkivo. Kao što je pokazano posljednjih godina, ono ima endo-, auto- i parakrine funkcije. Tvari koje luči masno tkivo (leptin, faktor tumorske nekroze A, angiotenzinogen, inhibitor aktivatora plazminogena 1, itd.) imaju različite biološke učinke i mogu utjecati na aktivnost metaboličkih procesa u tkivima i raznim sustavima tijela izravno ili neizravno putem neuroendokrinog sustava, međusobno djelujući s hormonima hipofize, kateholaminima, inzulinom. Od posebne važnosti u regulaciji prehrambenih navika, potrošnje energije tijela i regulaciji neuroendokrinog sustava ima masno-statički hormon leptin, produkt ovogena. Pretpostavlja se da je glavni učinak leptina usmjeren na očuvanje masnih rezervi. Pretilost karakterizira hiperleptinemija, za koju se vjeruje da je posljedica otpornosti na njegovo djelovanje.

Endokrini sustav igra glavnu ulogu u razvoju pretilosti i njezinih komplikacija.

Gušterača. Jedna od vodećih karika u patogenezi pretilosti i njezinih komplikacija je promjena u lučenju inzulina. Karakteristična je hiperinzulinemija, u kombinaciji s normalnom ili iznadnormalnom razinom glukoze u krvi. Čak i kod pretilosti I. stupnja, test tolerancije glukoze otkriva hiperreakciju inzulina na primjenu glukoze. Kako se stupanj pretilosti povećava, njegova bazalna razina kod većine pacijenata postaje visoka i, kod pretilosti III-IV. stupnja, može značajno premašiti onu kod zdravih osoba, a uvođenje glukoze ili drugih inzulinotropnih stimulansa (arginin, leucin) pomaže u otkrivanju neadekvatne reakcije beta stanica gušterače, izražene i u prekomjernom povećanju i u smanjenju lučenja inzulina kao odgovor na stimulaciju u usporedbi s normom. Kod pacijenata s dugotrajnom masivnom pretilošću povećava se incidencija dijabetesa melitusa. Istodobno s visokim sadržajem inzulina u krvi, glikemijski indeksi ne samo da nisu smanjeni, već su normalni ili često povećani, što sugerira smanjenje učinkovitosti endogenog inzulina.

Neposredni uzroci koji dovode do povećanog lučenja inzulina i rezistencije na njegovo djelovanje kod pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom još nisu dovoljno razjašnjeni. Inzulinska rezistencija, poremećaji hipotalamičke regulacije koji se ostvaruju putem simpatičkog i parasimpatičkog živčanog sustava, opioidni peptidi, gastrointestinalni hormoni, posebno gastrični inhibitorni polipeptid, te nutritivne karakteristike važni su u nastanku hiperinzulinemije u pretilosti.

Inzulinska rezistencija temelji se na smanjenju osjetljivosti na inzulin u svim proučavanim metaboličkim putovima, počevši od njegovog vezanja na receptore. Pretpostavlja se da pretilost smanjuje broj inzulinskih receptora na površini efektorskih stanica, što dovodi do smanjenja vezanja i time smanjenja specifičnog učinka ovog hormona.

Postreceptorski defekt djelovanja inzulina, prema brojnim autorima, razvija se s dugotrajnom pretilošću. Inzulinska rezistencija doprinosi razvoju kompenzacijske hiperinzulinemije, što dovodi do daljnjeg smanjenja osjetljivosti perifernih tkiva na djelovanje inzulina.

Glukagon nema značajnu ulogu u patogenezi gore navedenih odstupanja. Prema podacima iz literature, njegovo lučenje nije poremećeno kod pacijenata s pretilošću različitog stupnja i trajanja.

Somatotropna funkcija hipofize igra glavnu ulogu u pretilosti. Njen poremećaj je nesumnjivo važan u patogenezi nastanka, razvoja i održavanja prekomjerne tjelesne težine. Pokazalo se da se kod pretilosti I-II stupnja bazalna sekrecija somatotropina ne mijenja, a odgovor na inzulinsku hipoglikemiju je smanjen. S povećanjem tjelesne težine opaža se smanjenje bazalne sekrecije i ne povećava se razina somatotropina noću, odgovor na uvođenje L-dope i faktora oslobađanja hormona rasta značajno je ispod norme. Pretpostavlja se da povećana sekrecija somatostatina i poremećaji dopaminergičke regulacije sudjeluju u nastanku otkrivenih poremećaja stvaranja somatotropina.

Hipotalamus-hipofiza-reproduktivni sustav. Poznato je da su kod pretilosti prilično česti poremećaji menstrualne i reproduktivne funkcije kod žena te poremećaji spolne funkcije kod muškaraca.

Temelje se i na promjenama u središnjim regulatornim mehanizmima i na promjenama u metabolizmu spolnih steroida na periferiji, posebno u masnom tkivu. Pretilost utječe i na vrijeme menarhe i na daljnji razvoj menstrualne funkcije. Masa masnog tkiva u tijelu nije od male važnosti za njegovu pojavu i normalnu cikličku aktivnost jajnika. Prema Frisch-Rovelleovoj hipotezi, menarha se javlja kada tjelesna težina dosegne takozvanu kritičnu masu, koja iznosi 48 kg (masno tkivo - 22%). Budući da djevojke s prekomjernom težinom brže rastu i ranije dobivaju "kritičnu" masu, njihova menstruacija počinje mnogo ranije, iako se često ne uspostavi dugo vremena i često je neredovita u budućnosti. Pretilost može biti odgovorna za veću učestalost neplodnosti, vjerojatnost razvoja policističnih jajnika i raniji početak menopauze. Rezultati proučavanja lučenja gonadotropnih hormona tijekom ciklusa kod žena s pretilošću ne otkrivaju nikakve osobitosti. Postoje izvješća o određenom smanjenju lučenja FSH u folikularnoj fazi ciklusa i niskom preovulatornom porastu LH. Bazalna sekrecija prolaktina kod pretilosti ne razlikuje se od one kod zdravih žena, ali kod većine pacijentica reakcija prolaktina na različite farmakološke podražaje (inzulinska hipoglikemija, tireoliberin, blokator dopaminskih receptora - sulpirid) je smanjena. Utvrđene su izražene individualne razlike u reakcijama gonadotropina na stimulaciju luteinizirajućim hormonom. Otkriveni poremećaji ukazuju na disfunkciju hipotalamičko-hipofiznog sustava u ovoj patologiji. Periferni metabolizam estrogena i androgena te njihovo vezanje na proteine plazme od velike su važnosti u razvoju seksualnih poremećaja kod pretilosti. U masnom tkivu, vjerojatno u njegovim stromalnim elementima, dolazi do ubrzanja aromatizacije androgena, posebno testosterona i androstendiona u estradiol odnosno estron, što dovodi do hiperestrogenizma, doprinoseći pojavi krvarenja iz maternice. Neke pacijentice mogu imati hiperandrogenizam uzrokovan i oštećenom steroidogenezom u jajnicima i povećanom proizvodnjom androgena od strane nadbubrežnih žlijezda. Međutim, ako se povećana proizvodnja potonjih kompenzira ubrzanjem njihovog metabolizma, tada simptomi hiperandrogenizma kod žena mogu biti odsutni. Uočava se promjena omjera androgena/estrogena u smjeru njegovog smanjenja. Postoje naznake veze između prirode raspodjele masti i ovog pokazatelja. Pretpostavlja se postojanje regionalne osjetljivosti adipocita na steroide, a prevlast androgena kombinira se s povećanjem adipocita uglavnom u gornjoj polovici tijela. Neke pretile žene imaju nedovoljnu proizvodnju progesterona u lutealnoj fazi ciklusa, što može biti uzrok smanjenja njihove plodnosti. Osim toga,moguć je razvoj sindroma policističnih jajnika (sekundarni sklerocistični jajnički sindrom) s kliničkim znakovima hiperandrogenizma. Hipotalamičko-hipofizna disfunkcija i poremećaj perifernog metabolizma spolnih steroida u stromalnim stanicama masnog tkiva igraju glavnu ulogu u razvoju ovih poremećaja.

Kod muškaraca s prekomjernom težinom opažaju se niske razine testosterona u plazmi u odsutnosti kliničkih znakova hipoandrogenizma, očito zbog povećanja slobodne frakcije hormona. Periferna konverzija testosterona u estradiol i androstendiona u estron je pojačana, što često doprinosi razvoju ginekomastije. U nekim slučajevima opaža se smanjeno lučenje lutropina i, sukladno tome, testosterona s umjerenim kliničkim simptomima hipogonadotropnog hipogonadizma kao rezultat inhibicije mehanizma povratne sprege lučenja gonadotropina povišenim razinama estrogena.

Hipotalamičko-hipofizno-adrenalni sustav. Pacijenti s pretilošću III-IV stupnja često imaju poremećaje u cirkadijalnom ritmu lučenja kortikotropina i kortizola. U pravilu, razine ACTH i kortizola u plazmi su normalne ujutro, a niske ili iznad normale navečer. Odgovor kortikotropina i kortizola na inzulinsku hipoglikemiju može biti normalan, povišen ili smanjen. Pacijente s pretilošću u djetinjstvu karakteriziraju poremećaji u mehanizmima povratne veze, koji se otkrivaju proučavanjem osjetljivosti hipotalamičko-hipofiznog sustava na deksametazon koji se primjenjuje u različito doba dana (jutro i noć). Veliki broj pacijenata (osobito s pretilošću III-IV stupnja) ima povećanu stopu proizvodnje kortizola, ubrzan metabolizam i povećano izlučivanje 17-hidroksikortikosteroida u urinu. Razina kortizola u plazmi ostaje normalna, budući da povećanje stope metaboličkog klirensa kortizola dovodi do smanjenja njegovog sadržaja u plazmi i, putem mehanizma povratne veze, stimulira lučenje ACTH. Zauzvrat, povećanje brzine lučenja ACTH dovodi do povećanja proizvodnje kortizola, te se time njegova razina u plazmi održava unutar normalnih granica. Povećanje lučenja kortikotropina također uzrokuje ubrzanje proizvodnje androgena nadbubrežnim žlijezdama.

In vitro studije metabolizma kortizola u masnom tkivu pokazale su da je tkivo sposobno oksidirati kortizol u kortizon. Budući da potonji u manjoj mjeri inhibira lučenje kortikotropina, može također stimulirati lučenje kortizola.

Hipotalamus-hipofiza-štitnjača. Mnogi autori posvetili su svoja istraživanja proučavanju funkcionalnog stanja štitnjače zbog činjenice da hormoni štitnjače imaju veliku važnost u regulaciji metabolizma masti i u vezi s još uvijek raspravnim pitanjem mogućnosti korištenja hormona štitnjače u terapijske svrhe kod pretilosti. Pokazalo se da u početnim fazama bolesti lučenje tireotropina, bazalnog i stimuliranog hormonom koji oslobađa tireotropin, ostaje unutar normalnog raspona. I samo kod pretilosti III-IV stupnja, kod određenog broja pacijenata primjećuje se smanjenje reakcije tireotropina na hormon koji oslobađa tireotropin. U nekim slučajevima, bazalna razina hormona koji stimulira štitnjaču u plazmi također pada.

U pravilu, većina pacijenata s prekomjernom tjelesnom težinom ne pokazuje promjene u sadržaju ukupnih i slobodnih frakcija hormona štitnjače. Priroda prehrane uvelike određuje sadržaj tiroksina (T4) i trijodtironina (T3) u plazmi i njihov omjer. Ukupni kalorijski sadržaj hrane, kao i omjer ugljikohidrata, proteina i masti, važni su parametri koji određuju razinu T4 _, T3 _i RT3 _u krvi. Otkrivene promjene u sadržaju hormona štitnjače u krvi ovisno o količini konzumirane hrane (posebno ugljikohidrata) očito su kompenzacijske i usmjerene na održavanje stabilnosti tjelesne težine. Na primjer, prejedanje dovodi do ubrzanja periferne pretvorbe T4 _u T3 _, povećanja T3 u krvi, a tijekom posta opaža se smanjenje razine T3 i povećanje T4 u krvi.

Neki autori primjećuju promjenu osjetljivosti perifernih tkiva (prisutnost rezistencije) na hormone štitnjače zbog smanjenja receptorskih mjesta. Također se navodi da je u nekim slučajevima vezanje T4 _{na globulin koji veže tiroksin poremećeno, te da seT4} lakše razgrađuje, što dovodi do smanjenja sadržaja tiroksina i, prema tome, trijodtironina u tkivima, razvoja relativne insuficijencije štitnjače i pojave kliničkih znakova hipotireoze kod takvih pacijenata.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]