Uzroci i patogeneza sindroma ektopične produkcije ACTH

Uzroci sindroma ektopične produkcije ACTH. Sindrom hiperkorticizma uzrokovan ektopičnom produkcijom ACTH otkriva se u tumorima i neendokrinih organa i endokrinih žlijezda. Najčešće se ovaj sindrom razvija u tumorima prsnog koša (rak pluća, karcinoidni i bronhalni rak, maligni timomi, primarni karcinoidi timusa i drugi medijastinalni tumori). Rjeđe sindrom prati tumore različitih organa: parotidnih, slinovnica, mokraćnog i žučnog mjehura, jednjaka, želuca, debelog crijeva. Opisan je razvoj sindroma kod melanoma i limfosarkoma. Ektopična produkcija ACTH također je otkrivena u tumorima endokrinih žlijezda. Lučenje ACTH često se otkriva kod raka Langerhansovih otočića. Medularni rak štitnjače i feokromocitom, neuroblastom javljaju se s istom učestalošću. Mnogo rjeđe, ektopična produkcija ACTH otkriva se kod raka vrata maternice, jajnika, testisa i prostate. Također je utvrđeno da se kod mnogih malignih tumora koji proizvode ACTH ne opažaju kliničke manifestacije hiperkorticizma. Trenutno uzroci proizvodnje ACTH-a u staničnim tumorima još nisu otkriveni. Prema Pearseovoj pretpostavci iz 1966. godine, na temelju koncepta APUD sustava, skupine stanica nastalih od živčanog tkiva prisutne su ne samo u središnjem živčanom sustavu, već i u mnogim drugim organima: plućima, štitnjači i gušterači, urogenitalnom području itd. Stanice tumora tih organa, u uvjetima nekontroliranog rasta, počinju sintetizirati različite hormonske tvari. To uključuje hormone koji oslobađaju, koji se kod zdrave osobe proizvode u hipotalamusu; tropne hormone slične hormonima hipofize: ACTH, STH, TSH, prolaktin, gonadotropini, ADH. Osim toga, u tumorima je otkriveno lučenje paratireoidnog hormona, kalcitonina, prostaglandina, kinina, eritropoetina, placentnog laktogena, enteroglukagona itd.

Klinički sindromi koji se razvijaju kao rezultat proizvodnje hormonskih tvari još su uvijek slabo proučeni i predstavljaju jedan od najzanimljivijih problema neuroendokrinologije i onkologije.

Patogeneza sindroma ektopične produkcije ACTH. Karakteristična značajka sindroma ektopične produkcije hormona je izravna povezanost endokrinog sindroma s pojavom tumora nekog organa i visokom razinom hormona ili hormona u krvi. Regresija kliničkih manifestacija i smanjenje razine hormona nakon uklanjanja tumora potvrđuju ove odredbe. Detekcija odgovarajućih hormona u tumorskim stanicama prilično je pouzdan dokaz njihove ektopične produkcije.

Kemijska priroda ACTH-a u plazmi pacijenata sa sindromom ektopične produkcije ACTH-a u tumorima je neobična. Pronađeni su različiti oblici imunoreaktivnog ACTH-a, tzv. veliki, srednji i mali. U tumorima je pronađena prevlast "velikog" ACTH-a s relativnom molekularnom težinom od oko 30 000. Pretpostavlja se da je njegov oblik pasivan i da tek njegova pretvorba u ACTH čini tvar aktivnom u poticanju biosinteze hormona u kori nadbubrežne žlijezde. Kasnije je pokazano da je ACTH s većom relativnom molekularnom težinom zajednički prekursor ne samo za ACTH, već i za endorfine i lipotropine. Osim ovih oblika ACTH-a, u tumorima s ektopičnom produkcijom adrenokortikotropnog hormona pronađena je prisutnost nekoliko terminalnih fragmenata - C- i njegovih N-molekula. U ektopičnim tumorima DN Orth i sur. Prisutnost opioidnih tvari prvi je put dokazana 1978. godine. Uz kortikotropine, iz stanica raka gušterače izolirani su alfa- i beta-endorfini te lipotropini. Dakle, tumor je lučio mnoge tvari iz zajedničkog prekursora. Daljnja istraživanja potvrdila su da je ektopični tumor ( rak pluća zobenih stanica ) sposoban sintetizirati sve oblike kortikotropina, endorfina i lipotropina te da su, u smislu svoje sposobnosti da ih istovremeno proizvode, ovi hormoni tumorskih stanica gotovo identični normalnim ljudskim kortikotropima hipofize. Postoje neke razlike u enzimskim procesima.

Razvojem proučavanja tumora sposobnih za sintezu ACTH, otkriveno je da se u njima stvaraju i drugi hormoni. Osim toga, tumori sintetiziraju hipotalamičke hormone - kortikotropin-oslobađajući hormon, prolaktin-oslobađajući hormon.

GV Upton prvi je pokazao da su tumori gušterače i pluća sposobni sintetizirati aktivnost sličnu CRF-u. Kasnije je ova tvar pronađena u medularnom karcinomu štitnjače, raku crijeva i nefroblastomu. Pacijent s rakom štitnjače, osim kliničkih manifestacija hiperkorticizma, imao je i laktoreju. Tumor je, uz aktivnost koja stimulira kortikotropin, lučio i faktor koji stimulira prolaktin, što je pak uzrokovalo sintezu prolaktina u hipofizi. To je dokazano proučavanjem kulture stanica hipofize. Nakon uklanjanja tumora štitnjače, pacijentove manifestacije hiperkorticizma i laktoreje nestale su. Osim dva hormona slična hipotalamičkima, tumor je sadržavao veliku količinu kalcitonina.

Kod ACTH-ektopičnog sindroma, u tumorima se također opaža sinteza serotonina i gastrina, luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg.

Patološka anatomija. Kod ACTT-ektopičnog sindroma, nadbubrežne žlijezde su značajno povećane zbog hiperplazije i hipertrofije, uglavnom stanica zone fasciculata. Elektronskim mikroskopom otkriven je veliki broj mitohondrija različitih veličina, uključujući i divovske, te dobro razvijen lamelarni kompleks.

Tumori koji luče CRH-ACTH uvijek su maligni i nalaze se u plućima - karcinom zobenih stanica, u štitnjači - medularni karcinom, u nadbubrežnoj meduli - solidni kromafinom, u medijastinumu - kemodektom, u gušterači - jedna od vrsta karcinoida.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]