Multipli endokrini neoplastični sindrom tipa I

Multipli endokrini neoplastični sindrom ili MEN tip I (multipla endokrina adenomatoza tip I, Wermerov sindrom) je nasljedna bolest koju karakteriziraju tumori u paratireoidnim žlijezdama, gušterači i hipofizi. Kliničke manifestacije izražavaju se hiperparazitizmom i asimptomatskom hiperkalcemijom. Za određivanje nositelja bolesti potrebno je proučiti genom pacijenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Uzroci MEN sindroma tipa I

MEN I najvjerojatnije uzrokuju mutacije u genu za supresiju tumora. Ovaj gen kodira protein menin, koji regulira proliferaciju stanica.

Oko 40% slučajeva MEN I uključuje tumore triju žlijezda - paratireoidne žlijezde, gušterače i hipofize. Moguće su gotovo sve kombinacije tumora i simptoma opisanih u nastavku. Pacijent s mutacijom gena MEN I i pacijent s tumorom MEN I imaju rizik od razvoja tumora u budućnosti. Dob početka bolesti varira od 4 do 81 godine, ali vrhunac je kod žena u 20-ima i muškaraca u 30-ima. Žene su pogođene dvostruko češće od muškaraca.

[ 7 ], [ 8 ]

Simptomi MEN sindroma tipa I

Klinička slika bolesti ovisi o zahvaćenim žljezdanim elementima.

Obrasci

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Paratireoidna žlijezda

Hiperparatireoidizam je prisutan u 90% slučajeva. Najčešća manifestacija je asimptomatska hiperkalcemija: oko 25% pacijenata pati od nefrolitijaze ili tubulomedularne litijaze. Za razliku od sporadičnih slučajeva hiperparatireoidizma, difuzna hiperplazija ili multipli adenomi su češći od solitarnih adenoma.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gušterača

Tumori u otočićima gušterače opaženi su u 30-74% slučajeva ovog sindroma. Tumori su obično multicentrični, česta je difuzna hiperplazija ili multipli adenomi. U 30% slučajeva tumori u otočićima gušterače su maligni s tendencijom metastaziranja. Maligni tumori u otočićima gušterače uzrokovani MEN tipom I češće su benigni od incidentalnih malignih tumora u otočićima gušterače.

Oko 40% tumora u otočićima gušterače potječe od P stanica i tumori su koji luče inzulin, a karakterizira ih perzistentna hipoglikemija. Stanični tumori češći su kod pacijenata mlađih od 40 godina. Preostalih 60% su izvanstanični elementi i javljaju se kod osoba starijih od 40 godina. Izvanstanični tumori vjerojatnije su maligni.

Većina tumora otočića gušterače izlučuje gušteračni polipeptid, čiji klinički značaj nije poznat. Gastrin se izlučuje ekstracelularno tumorima (povećano izlučivanje gastrina kod MEN I potječe iz duodenuma). Povećano izlučivanje gastrina povećava želučanu kiselost, što može inaktivirati pankreasnu lipazu, uzrokujući proljev i steatoreju. Povećano izlučivanje gastrina također dovodi do peptičkog ulkusa kod više od 50% pacijenata s MEN I sindromom. Ulkusi su obično višestruki i atipične lokacije, sa značajnim krvarenjem i perforacijom ulkusa. Peptički ulkus može biti neizlječiv i kompliciran. Među pacijentima sa Zollinger-Ellisonovim sindromom, 20-60% ima MEN I sindrom.

Može se razviti teški sekretorni proljev i uzrokovati smanjenje tekućine i elektrolita u izvanstaničnim tumorima. Ovaj kompleks, nazvan sindrom vodenaste stolice, hipokalemije i aklorhidrije (sindrom vodenaste stolice, hipokalemije i aklorhidrije; pankreasna kolera), pripisuje se vazoaktivnom crijevnom polipeptidu, iako mogu biti uključeni i drugi hormoni ili sekretagogi (uključujući prostaglandine). Povećano lučenje glukagona, somatostatina, kromogranina ili kalcitonina, ektopično lučenje ACTH-a (što uzrokuje Cushingov sindrom) i hipersekrecija hormona rasta koji oslobađa hormon (što uzrokuje akromegaliju) povremeno se vide u izvanstaničnim tumorima.

Hipofiza

Tumori hipofize javljaju se u 15% do 42% pacijenata s MEN I sindromom. Dvadeset pet do 90% su prolaktinomi. Oko 25% tumora hipofize luči hormon rasta ili hormon rasta i prolaktin. Pacijenti imaju akromegaliju, čija se klinička slika ne razlikuje od slike sporadične akromegalije. Oko 3% tumora luči ACTH, uzrokujući Cushingov sindrom. Ostali su nefunkcionalni. Lokalno širenje tumora može rezultirati poremećajima vida, glavoboljom i hipopituitarizmom.

Ostali simptomi

Adenomi i adenomatozna hiperplazija štitnjače i nadbubrežnih žlijezda povremeno se javljaju kod pacijenata s MEN I sindromom. Kao rezultat toga, lučenje hormona rijetko je poremećeno, a važnost takvih abnormalnosti nije jasna. Karcinoidni tumori, posebno oni koji nastaju u embrionalnom prednjem crijevu, rijetki su. Mogu se pojaviti i višestruki potkožni i visceralni lipomi.

Dijagnostika MEN sindroma tipa I

Za dijagnosticiranje bolesti koriste se krvne pretrage za hormone i razne vrste pregleda.

Pacijenti s tumorima paratireoidnih žlijezda, gušterače i hipofize, posebno oni s obiteljskom anamnezom endokrinopatije, trebaju se podvrgnuti kliničkoj procjeni za druge tumore MEN I. Takva procjena uključuje pitanja o simptomima peptičkog ulkusa, proljeva, nefrolitijaze, hipoglikemije i hipopituitarizma; provjeru defekata, galaktoreje kod žena te znakova akromegalije i potkožnih lipoma; te mjerenje serumskog Ca, nekompliciranog paratireoidnog hormona (PTH), gastrina i prolaktina.

Dodatne laboratorijske ili radiološke pretrage treba provesti ako rezultati probirnih testova ukazuju na endokrine abnormalnosti povezane s MEN I sindromom. Lučenje inzulina iz tumorskih stanica gušterače dijagnosticira se otkrivanjem hipoglikemije natašte s povišenim razinama inzulina u plazmi.

Izvanstanični tumori gušterače i dvanaesnika koji luče gastrin dijagnosticiraju se povišenim bazalnim razinama gastrina u plazmi, povišenim razinama gastrina kao odgovor na infuziju Ca i paradoksalnim porastom razina gastrina nakon infuzije sekretina. Povišene bazalne razine pankreasnog polipeptida ili gastrina ili pretjerani odgovor ovih hormona na standardne obroke mogu biti rani znak zahvaćenosti gušterače. CT ili MRI mogu biti korisni u lokalizaciji tumora. Budući da su ovi tumori često mali i teško ih je lokalizirati, treba koristiti druge slikovne pretrage (npr. scintigrafiju somatostatina, endoskopski ultrazvuk, intraoperativni ultrazvuk).

Akromegalija se dijagnosticira povišenim razinama hormona rasta koje se ne suzbijaju primjenom glukoze i povišenim razinama faktora rasta sličnog inzulinu 1 u plazmi.

Kod pacijenata s 2 ili više endokrinih poremećaja povezanih s MEN I sindromom koji nisu u srodstvu (indeksni slučajevi), izravno sekvenciranje DNA gena MEN I sindroma identificira karakterističnu mutaciju u 80% do 90% slučajeva. Ako se otkrije indeksni slučaj, preporučuje se da se srodnici prvog stupnja podvrgnu genetskom ili kliničkom testiranju. Godišnje kliničko testiranje potrebno je za srodnike prvog stupnja koji imaju pozitivne rezultate kliničkog testiranja. Pojedinci s minimalnim simptomima koji nisu podvrgnuti genetskom testiranju ili kod kojih testiranje indeksnog slučaja ne otkriva karakterističnu mutaciju trebaju se podvrgnuti godišnjem testiranju.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Liječenje MEN sindroma tipa I

Liječenje lezija paratireoidnih žlijezda i hipofize je prvenstveno kirurško. Tumore u otočićima gušterače teže je liječiti jer su lezije često male i teško ih je lokalizirati, a lezija često ima mnogo žarišta. Ako se ne može pronaći jedan tumor, može biti potrebna totalna pankreatektomija kako bi se adekvatno kontrolirao inzulinski šok. Diazoksid može biti koristan dodatak u liječenju hipoglikemije; streptozocin i drugi citotoksični lijekovi mogu poboljšati simptome tumora smanjenjem tumorskog opterećenja.

Liječenje izvanstaničnih tumora koji luče gastrin je složeno. Mora se pokušati lokalizirati i ukloniti tumor. Ako lokalizacija nije moguća, inhibitor protonske pumpe često ublažava tijek ulkusa. S dostupnošću ovih lijekova, potreba za gastrektomijom je izuzetno rijetka.

Oktreotid, analog somatostatina, može blokirati lučenje hormona iz tumora gušterače koji ne luče gastrin i dobro se podnosi, posebno kada se daje kao dugotrajni pripravak svaka 4 tjedna. Palijativno liječenje metastatskih tumora gušterače uključuje embolizaciju jetrene arterije i interferon a (u kombinaciji s oktreotidom).