Werlhoffova bolest

Ova bolest ne štedi nikoga. Dijagnosticira se kod novorođenčadi, djece predškolske i školske dobi, a ni odrasli nisu imuni na nju. Ali, kako pokazuje statistika, žene pate od ove patologije tri puta češće od muške polovice čovječanstva. Dakle, što je Werlhofova bolest? Može li se učinkovito liječiti? Pokušat ćemo pronaći odgovore na sva ova i mnoga druga pitanja u ovom članku.

Uzroci Werlhofove bolesti

Werlhofova bolest, ili kako se još naziva trombocitopenična purpura, patološka je promjena u ljudskom tijelu koja se formira na temelju predispozicije trombocita za agregaciju (proces lijepljenja stanica, početna faza stvaranja tromba).

Do danas nije bilo moguće utvrditi točne uzroke Werlhofove bolesti. Ako nedvosmisleno govorimo o nasljednoj, genetskoj prirodi bolesti, onda se ona dijagnosticira mnogo rjeđe od stečenog oblika lezije. Razmatrana je i enzimsko-patska, imunološka ili virusna geneza patologije, ali čak ni ovaj obrat problema još nije dobio ozbiljnu potvrdu.

Simptomi Werlhofove bolesti

Lezija, koja se razvija u ljudskom tijelu, dovodi do začepljenja prolaznog dijela malih kapilara. Ako se posumnja na ovu bolest, liječnik može primijetiti sljedeće simptome Werlhofove bolesti:

• Smanjenje količine trombocita u krvi pacijenta uzete po jedinici volumena plazme. Ovaj rezultat može se dobiti zbog aktivne upotrebe ovih krvnih komponenti u stvaranju krvnih ugrušaka.
• Trombocitopenična purpura popraćena je ishemijskim poremećajima koji utječu na gotovo sve organe ljudskog tijela: srce, žučni mjehur, jetru, genitalije, bubrege, mozak i tako dalje.
• Ova bolest se klasificira kao patologija koja se razvija prilično brzo, pogađajući apsolutno sve dobne kategorije.
• Najčešći pacijenti pogođeni trombocitopeničnom purpurom su oni u dobi od 10 do 50 godina.
• Patološke promjene mogu nastati "iznenada" (u pozadini apsolutnog zdravlja) ili nakon zarazne, prehladne ili crijevne patologije.
• Osoba počinje osjećati bol u području glave.
• Brzo se osjeća umorno.
• Osjeća se opći pad tonusa tijela.
• Pacijent ima slab apetit.
• Mučnina može biti simptom Werlhofove bolesti, a u rijetkim situacijama može se razviti čak i u refleks povraćanja.
• Može se pojaviti nepravilna vrućica.
• Javljaju se simptomi boli, lokalizirani u prsima i peritoneumu.
• Gotovo cijelo tijelo pacijenta prekriveno je malim krvarenjima i modricama. Krvarenja su spontana, pojavljuju se uglavnom noću.
• Oštećenje vida.

Postupno, kako bolest napreduje, sljedeći simptomi mogu se pridružiti već postojećim simptomima Werlhofove bolesti:

• Krvarenje različitih lokalizacija: iz nosnih prolaza, maternice, iz gastrointestinalnog trakta, krvarenje u mrežnici, krvarenje iz desni. Nešto rjeđe može se pridružiti hemoptiza.
• Mogu se pojaviti i simptomi neuralgične prirode:
  • Paraliza jedne strane tijela.
  • Ataksija je poremećaj ravnoteže i koordinacije voljnih pokreta.
  • Dezorijentacija u prostoru.
  • Sporost razgovora.
  • Grčevi.
  • Tremor
  • Pred mojim očima se pojavljuje magla.
  • Ponekad se razviju akutni mentalni poremećaji.
  • U posebno teškoj situaciji, pacijent pada u komatozno stanje.
• No glavna klinička slika bolesti i dalje je krvarenje iz sluznica (osobito kod malih pacijenata) ili krvarenja koja se manifestiraju na koži. Mogu se pojaviti kao posljedica modrica ili injekcija, i bez ikakvog razloga. Krvarenja na epidermi mogu imati različite veličine (od malih točkica do prilično velikih mrlja), ali su uglavnom lokalizirana na prednjoj strani ljudskog tijela, kao i na gornjim i donjim ekstremitetima. Razlika između krvarenja kod Werlhofove bolesti i klasičnog vaskularnog krvarenja je u tome što se, za razliku od potonjih, ove modrice mogu periodično spajati sa svojim susjedima. Ovaj faktor je stvarna procjena u određivanju dijagnoze trombocitopenične purpure i procjeni prirode hemoragijske dijateze.
• Ovisno o trajanju krvarenja, kao u slučaju vaskularne modrice, nijansa mjesta krvarenja može biti zelenkastoplava ili tamnosmeđa ili žuta.
• Kod žena u reproduktivnoj dobi može doći do krvarenja u jajnicima, što može simulirati izvanmaterničnu trudnoću.
• Patologija se javlja s čestim pogoršanjima.
• Pacijentova radna sposobnost se smanjuje.

Werlhofova bolest kod djece

Bez obzira koliko se odrasli trudili, neće moći u potpunosti zaštititi svoju bebu od udaraca i ogrebotina. Još uvijek nesiguran hod, nesavršena koordinacija u kombinaciji s urođenom pokretljivošću mogu dovesti do pada bebe čak i na ravnom tlu. A kao rezultat "leta" - modrica na nježnoj koži bebe. Međutim, ponekad se na tijelu bebe počinju pojavljivati krvarenja, naizgled bez ikakvog vidljivog razloga. To bi stvarno trebalo upozoriti roditelje i postati razlog za odlazak pedijatru na konzultacije. Uostalom, takvi simptomi mogu biti prvi simptom kojim se Werlhofova bolest počinje manifestirati kod djece.

Upravo ovu bolest pedijatri smatraju najčešćim uzrokom oštećenja dječjeg tijela u području genetskih patologija povezanih s hematopoetskim sustavom kod djece. Učestalost dijagnosticiranja trombocitopenične purpure kod djece je jedan do dva slučaja na sto tisuća zdrave djece. Ova bolest ne otkriva pretežno pripadnost određenom spolu kod djece.

Razlozi pojave dotične patologije kod mladih pacijenata još uvijek nisu poznati. Prilikom imenovanja uzroka bolesti, liječnici su podijeljeni u svojim mišljenjima. Neki vjeruju da je ona genetske prirode. Razvoj patologije povezan je s inferiornošću krvne stanice, čiji je uzrok mutacija. Drugi govore o imunološkom tragu bolesti, koji se razvija zbog pada razine obrane djetetovog tijela. Drugi su spremni tvrditi da je mehanizam koji pokreće ovu bolest prisutnost oba ova uzroka istovremeno.

Prvi znakovi bolesti mogu se pojaviti nakon kratkog vremenskog razdoblja nakon terapije lijekovima, teške hipotermije ili pregrijavanja, cijepljenja, kao posljedica zaraznih bolesti uzrokovanih patogenom florom (bakterijama ili virusima). Postoji nekoliko patogenetskih načina napredovanja ove bolesti:

1. Dolazi do spajanja određenih faktora, što pokreće mehanizam sinteze posebnih antitijela koja postaju antagonisti vlastitih trombocita. Sam proces se odvija kao stvaranje tandema antitijelo-antigen na stijenci krvne stanice. Ovo stvaranje dovodi do stanične smrti.
2. Paralelno s tim, dolazi do kvara u procesu formiranja i razvoja trombocita u organima hematopoeze. To jest, novonastali antigen ne samo da uništava već "odraslu" krvnu stanicu, već i unosi promjenu u normalan proces razvoja megakariocitnog klice.
3. Ovaj poremećaj procesa hematopoeze dovodi do toga da trombociti žive kraće nego što bi trebali. U zdravom organizmu ova komponenta krvi živi od deset do dvanaest dana, dok se kod Werlhofove bolesti to razdoblje može smanjiti na jedan ili dva dana.

Kao rezultat toga, kvantitativna komponenta trombocita u djetetovom tijelu značajno se smanjuje, što neizbježno utječe na funkcionalnu nemogućnost tijela da normalno funkcionira. Trombociti su prehrana tijela. Smanjenje razine ove komponente krvi izaziva smanjenje endotelnog sloja krvnih kapilara. To je poticaj za pojavu iznenadnog, dugotrajnog i obilnog krvarenja.

Ako takav pacijent ne dobije pravovremenu medicinsku pomoć, posljedice mogu biti vrlo tragične - fatalne.

Postoje slučajevi kada se Werlhofova bolest prvi put dijagnosticira ženi tijekom razdoblja kada nosi dijete. Uglavnom, žene s takvom dijagnozom nose dijete sasvim normalno, a porođaj je u granicama normale. Gubitak krvi tijekom porođaja, s dijagnozom trombocitopenične purpure, pokazuje količine koje su sasvim prihvatljive i ne predstavljaju prijetnju životu rodilje. Dok umjetni prekid trudnoće može izazvati mnogo veće količine krvarenja. Jedina iznimka je akutni oblik bolesti.

Na temelju navedenog, može se reći da dijagnoza Werlhofove bolesti kod trudnice ne služi kao kontraindikacija za daljnje nošenje i rađanje djeteta. Često i prilično obilno krvarenje može poslužiti kao indikacija za umjetni prekid trudnoće.

Dijagnoza Werlhofove bolesti

Da bi postavio ispravnu dijagnozu, liječnik mora imati dovoljno iskustva i kvalifikacija. Dijagnoza Werlhofove bolesti uključuje:

• Analiza kliničke slike bolesti.
• Utvrđivanje medicinske povijesti pacijenta.
• Pregled pacijenta od strane specijalista. Simptom štipanja. Kod trombocitopenične purpure, kada se štipanje izvrši, odmah se stvara modrica ispod kože.
• Endotelni testovi su obavezni.
  • Test s manžetom omogućuje procjenu prirode norme stanja malih kapilara (elastičnost, fleksibilnost i razina krhkosti). Za provođenje ove studije koristi se obična manžeta koja se koristi za mjerenje krvnog tlaka. Razina krvnog tlaka prethodno se određuje kao normalna. Zatim se, nakon određenog vremena, manžeta ponovno nanosi i krvni tlak se dovodi na vrijednosti iznad norme za 10 - 15 jedinica mm Hg. Kod dotične bolesti, petehije se počinju pojavljivati gotovo odmah - formiraju se mnoga mala krvarenja. Takva slika je pozitivan rezultat testova za trombocitopeničnu purpuru.
  • Znak čekića sličan je znaku čupanja, ali se umjesto štipanja koristi čekić.
  • Testovi čašicama i prick testovi ili Waldmanov test. Ova metoda omogućuje utvrđivanje prisutnosti hiperergičnog procesa u tijelu pacijenta, koji izravno utječe na sustav krvnih žila i hematopoeze (to je brzi tijek patološkog procesa koji, čak i unatoč pravovremenoj i adekvatnoj terapiji, dovodi do smrti pacijenta). Postupak se provodi pomoću medicinske limenke (otuda i naziv studije) koja se stavlja na pacijenta. Limenka se uglavnom pričvršćuje malo ispod ključne kosti. Uz njezinu pomoć postiže se iritacija epiduralnih kapilara. Drži se oko dvadeset minuta, nakon čega se uzima krvni razmaz s područja gdje je stajala limenka i određuje se razina monocita. Kontrola je broj istih struktura, ali određen prije ove iritacije. Takva studija se ne radi jednom, već periodično tijekom cijelog tijeka bolesti. S patogenošću tekućeg procesa, broj monocita može se povećati nekoliko puta.
• Opća krvna slika je obavezna. Kada se provede, može se otkriti trombocitopenija - glavni simptom Werlhofove bolesti. Prilikom provođenja laboratorijske studije pomoću povećala, jasno se vidi divovska veličina trombocita.
• Također se propisuje test koagulacije krvi. Ova analiza pokazuje povećanje vremena krvarenja. Patologija se procjenjuje stupnjem smanjenja volumena plazmatskog ugruška sa standardnim sadržajem trombocita (povlačenje krvnog ugruška).
• Također se provodi punkcija koštane srži. Ova studija, kod trombocitopenične purpure, omogućuje nam da utvrdimo nagli porast razine megakarioblasta, promegakariocita i megakariocita u tijelu pacijenta. U ovom slučaju, u normalnom stanju, trombociti se odvajaju od jezgre megakariocita, oslobađajući ih od citoplazme, što izaziva strukturno formiranje megakariocita koji se raspada na nekoliko komponenti, nakon čega se koriste fagocitozom (proces aktivnog hvatanja i apsorpcije živih organizama (bakterija, gljivica itd.) i neživih čestica jednoćelijskim organizmima). U slučaju bolesti, postupak odvajanja trombocita brzo smanjuje njegovu aktivnost.
• Prilikom dijagnosticiranja Werlhofove bolesti provodi se potpuni pregled pacijenta, tijekom kojeg se ponekad primjećuje povećana slezena.
• Ako pacijent ima opsežno krvarenje, tada se naknadno primjećuju svi simptomi posthemoragičke hipokromne anemije.
• Ponekad se opaža umjerena leukocitoza.
• Na pozadini navedenog može se razviti adrenalna insuficijencija, kao i aktivacija progresije patoloških procesa u drugim organima tijela, koji se odvijaju duž ishemijskog puta.
• U kroničnim slučajevima bolesti periodično se opažaju hemoragijske krize, praćene dubokom anemijom i prekomjernim krvnim izljevima, koji zahvaćaju velika područja ljudskog tijela. Ako takav proces zahvaća područje mozga, tada je vjerojatnost smrti pacijenta velika.

Liječenje Werlhofove bolesti

Metoda terapije ove bolesti uvelike ovisi o stadiju patologije i karakteristikama njezina tijeka. U uznapredovalim slučajevima može biti potrebno kirurško liječenje, koje uključuje uklanjanje slezene. Kliničko liječenje same Werlhofove bolesti uključuje uvođenje kortikosteroidnih hormona i imunosupresiva u protokol liječenja.

Na primjer, hormoni poput medopreda, prednizolona, dekortina n20, prednizolon hemisukcinata, solu-dekortina n250, prednizolona.

Prednizolon je hormon kore nadbubrežne žlijezde - njegov način primjene i doziranje propisuju se strogo individualno, ovisno o stanju pacijenta i ukupnoj kliničkoj slici bolesti. Početna dnevna doza je 20 - 30 mg, što odgovara četiri do šest tableta, s težim oblikom patoloških promjena, dnevna doza može se izračunati prema formuli 1 mg lijeka po kilogramu težine pacijenta, podijeljeno u četiri do šest doza. Kod posebno akutne patologije, ova količina lijeka može biti nedovoljna, tada se nakon pet do sedam dana preporučena početna doza može udvostručiti. Djelovanje ovih lijekova prvenstveno ublažava hemoragični sindrom, nakon njegovog ublažavanja, mehanizam djelovanja omogućuje postupno povećanje broja trombocita u krvi pacijenta.

Trajanje liječenja izravno ovisi o postizanju terapijskog učinka i provodi se sve dok se pacijent potpuno ne oporavi.

Ovaj lijek je kontraindiciran u slučaju upornog visokog krvnog tlaka, dijabetesa, nefritisa, psihoza različitog porijekla, ulceroznih manifestacija sluznice želuca i dvanaesnika, u postoperativnom razdoblju, u otvorenom obliku tuberkuloze. A također i tijekom trudnoće i ako postoji povećana osjetljivost na komponente lijeka te u dobi pacijenta u mirovini.

Prednizolon se ne smije naglo prekinuti, prekida se postupno. Paralelno sa smanjenjem količine uzetih hormona kore nadbubrežne žlijezde, pacijentu se propisuje delagil, klorokin, klorokin, fosfat hingamin.

Delagil - lijek za liječenje protozoalnih infekcija primjenjuje se oralno, nakon obroka, 0,5 g dva puta tjedno, zatim jednom tjedno, ali istog dana. Po potrebi (prema procjeni liječnika), raspored terapije može se odrediti na 0,25 - 0,5 g jednom dnevno.

Kontraindikacije za primjenu ovog lijeka uključuju disfunkciju jetre i bubrega, teške promjene srčanog ritma, anamnezu porfirinurije kod pacijenta, supresiju hematopoeze u koštanoj srži, kao i povećanu netoleranciju na komponente lijeka.

Ako se prilikom prekida uzimanja hormona nadbubrežne kore uoči oštro pogoršanje bolesti, liječnik vraća dozu ovog lijeka na izvorne vrijednosti.

Ako nakon četiri mjeseca terapije nije moguće postići stabilnu učinkovitost terapije, liječnik - hematolog ili liječnik koji liječi pacijenta, najvjerojatnije će propisati operaciju uklanjanja slezene. Takav terapijski tijek u 80% slučajeva omogućuje pacijentu potpuni oporavak.

Ekscizija organa se izvodi pod pokroviteljstvom hormonske terapije. Neposredno prije operacije, liječnik propisuje veću količinu prednizolona nego što je pacijent do tada uzimao.

Ako se pacijentu dijagnosticira Werlhofova bolest, i to u autoimunom obliku, čak ni uklanjanje slezene ne može uvijek dovesti osobu do potpunog izlječenja. U tom slučaju krvarenje se zaustavlja, ali trombocitopenija ne nestaje.

Ako uklanjanje slezene ne riješi problem, liječnik pacijentu propisuje imunosupresive (na primjer, azapress, imuran, azatioprin, azanin, azamun). Paralelno s njima, u protokol liječenja uvode se i lijekovi koji pripadaju skupini glukokortikoida.

Imunosupresivni lijekovi azatioprin propisuju se jedan do dva mjeseca brzinom od 4 mg po kilogramu tjelesne težine pacijenta. Zatim se doza lijeka postupno počinje smanjivati na 3 - 2 mg po kilogramu tjelesne težine pacijenta.

Ne preporučuje se propisivanje ovog lijeka u slučaju teške patologije jetre, leukopenije ili u slučaju preosjetljivosti pacijentovog tijela na komponente lijeka.

Antineoplastični lijek ciklofosfamid klasificiran je kao alkilirajući spoj i propisuje se u dozi od 0,2-0,4 g dnevno. Za cijeli tretman potrebno je šest do osam grama lijeka. Lijek se može primijeniti intravenski, intramuskularno, intraperitonealno ili intrapleuralno. Način primjene pacijentu propisuje liječnik u svakom pojedinom slučaju.

Kontraindikacije za primjenu ovog lijeka uključuju patološke promjene u bubrezima, hipoplaziju koštane srži, tešku kaheksiju i anemiju, terminalnu onkološku patologiju, povećanu intoleranciju na komponente lijeka, leukopeniju i/ili trombocitopeniju, kao i razdoblje trudnoće i dojenja.

Vinkristin je biljni lijek s antitumorskim djelovanjem, koji propisuje hematolog u dozi od 1-2 mg po kvadratnom metru pacijentovog tijela, uzima se jednom tjedno. Trajanje liječenja je od mjesec i pol do dva mjeseca.

Nuspojava imunosupresiva su njihova mutagena svojstva, stoga se ne preporučuje propisivanje lijekova ove skupine djeci čije tijelo još uvijek raste i razvija se. Također se ne koriste za trombocitopeniju autoimune prirode, prije operacije uklanjanja slezene. U preoperativnom razdoblju takvi lijekovi ne pokazuju potreban rezultat, najučinkovitiji su u postoperativnom razdoblju.

Transfuzija krvi također nije učinkovita kod Werlhofove bolesti jer proces topljenja trombocita (trombocitoliza) još nije eliminiran.

Prilikom provođenja terapijskog liječenja Werlhofove bolesti ne treba istovremeno uzimati lijekove koji mogu utjecati na agregaciju trombocita. Takvi lijekovi uključuju kurantil, karbenicilin, aspirin, kofein, brufen, butadion i razne barbiturate.

Ako žena ima anamnezu trombocitopenične purpure, tada takvoj pacijentici ne bi trebalo propisivati postupke poput kiretaže maternične šupljine, a ne bi se trebalo pribjegavati ni prešanju (tamponadi).

Protokol liječenja često uključuje i druge hemostatske metode (lokalnog ili općeg djelovanja). To mogu biti dicinon, adrokson, estrogeni, kao i hemostatska spužva.

Jedan od najboljih hemostatskih lijekova - dicinon - propisuje liječnik u dozi od 10 - 20 mg po kilogramu težine pacijenta, podijeljeno u tri ili četiri doze. Uglavnom se odjednom daje 0,25 - 0,5 g. Ako je terapijski potrebno, doza lijeka može se povećati na 0,75 g, uzima se tri ili četiri puta dnevno.

Kontraindikacije za Dicynone uključuju krvarenje, koje nastaje zbog postojećih antikoagulansa, individualnu netoleranciju na komponente lijeka, a također i ako pacijent ima povijest tromboembolije ili tromboze.

Ako se kod trudnice dijagnosticira trombocitopenična purpura, hormonska terapija nema značajan utjecaj na razvoj embrija, ali tijekom dojenja preporučljivo je novorođenče prebaciti na umjetno hranjenje. To je potrebno kako dijete ne bi primilo antitijela s majčinim mlijekom, koje njezino tijelo u tom trenutku proizvodi.

Uklanjanje slezene trudnice provodi se samo kada je očekivana korist od kirurške intervencije znatno veća za žensko tijelo od posljedica postoperativne rehabilitacije za njezino buduće dijete.

Prevencija Werlhofove bolesti

Na temelju činjenice da uzroci dotične bolesti nisu u potpunosti utvrđeni, a nije utvrđen ni jasan mehanizam za te transformacije, primarna prevencija Werlhofove bolesti do danas je vrlo slabo razvijena. To može uključivati samo opću prevenciju bolesti:

• Prevencija zaraznih i upalnih bolesti bilo koje geneze.
• Sprječavanje zaraze ljudskog tijela raznim virusima.
• Izbjegavajte pretjerano izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti.
• Pažljivo pratite pojavu alergijskih reakcija tijela na bilo kakve iritacije.
• Budite vrlo oprezni pri uzimanju farmakoloških lijekova, strogo se pridržavajući načina primjene i doziranja.
• Izbjegavajte i jako pregrijavanje i značajnu hipotermiju tijela.
• Riješite se loših navika i prilagodite prehranu.

Sekundarna prevencija Werlhofove bolesti određena je poduzimanjem odgovarajućih mjera za sprječavanje recidiva trombocitopenične purpure. S obzirom na ovu patologiju, mogu se dati sljedeće preporuke:

• Pacijent će morati iz prehrane izbaciti začinjenu hranu, začine, začine i ocat.
• Tjelesna aktivnost treba biti blaga. Djeca s dotičnom dijagnozom oslobođena su tjelesnog odgoja i sporta.
• Takvim pacijentima se ne preporučuje korištenje nesteroidnih protuupalnih lijekova za liječenje drugih patologija.
• Fizioterapeutski postupci su također kontraindicirani za takve pacijente. Na primjer, UHF (izloženost zahvaćenom području tijela ili organa visokim frekvencijama elektromagnetskog polja) ili razna zagrijavanja (na primjer, UV zračenje).

Prognoza Werlhofove bolesti

Prognoza Werlhofove bolesti je prilično dvosmislena i uvelike ovisi o obliku manifestacije bolesti. To jest, patologija je u akutnoj fazi manifestacije ili je prešla u kroničnu fazu, ima neimuni ili, obrnuto, imunološki karakter.

Ako se dijagnosticira patologija megakariocitnog klice imunološke prirode ili operacija uklanjanja slezene nije donijela očekivani rezultat, u takvoj situaciji prognoza je vrlo negativna. Najvjerojatnije neće biti moguće izbjeći smrtonosni ishod za pacijenta.

Pacijent s dotičnom dijagnozom je pod stalnim nadzorom specijalista i registriran je kod njega. Periodično, jednom svaka dva do tri mjeseca, takav pacijent podvrgava se kontrolnom pregledu, pri čemu se koriste hemoragijski testovi. Čak i pojava manjeg krvarenja za ovog pacijenta je indikacija za propisivanje hemostatskih lijekova.

Vjeruje se da je dotična bolest potpuno neizlječiva, ali uz pravilan pristup terapiji, ova patologija ima povoljnu prognozu.

Najdragocjenija stvar koju osoba ima je njezino zdravlje i, shodno tome, njezin život. Nije uvijek moguće izbjeći određene bolesti, ali ovisi o osobi koliko će se brzo ta patologija prepoznati i poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se spriječila značajna šteta za tijelo. Ova teorija najbolje odgovara bolesti poput Werlhofove bolesti. U ovom slučaju, što prije oglasite uzbunu kontaktiranjem stručnjaka, to će vam on učinkovitije moći pomoći. U ovoj situaciji, ne samo buduće zdravlje, već i život izravno ovisi o tome koliko se brzo poduzmu mjere za zaustavljanje dotične patologije.