Zatajenje jetre s kemoterapijom raka

Nema opće prihvaćene definicije insuficijencije jetre (PN). Mnogi kliničari pod PN razumiju sindrom koji se razvija u akutnim ili kroničnim bolestima jetre, njegov glavni patogenetski mehanizam je insuficijencija jetrenih stanica i portalna hipertenzija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Epidemiologija

Razvoj hepatitisa različitih razina razvijen je u 2-10% hospitaliziranih pacijenata s rakom.

[8], [9], [10]

Razlozi

U starijih bolesnika, hepatotoksičnih lijekova povećava, što doprinosi razvoju zatajenja jetre uzrokovana smanjenom aktivnošću enzima uključenih u biotransformacije lijekova, smanjenjem volumena jetre i smanjenjem jetrene krvi.

[11],

Kako se hepatička insuficijencija razvija s kemoterapijom raka?

Metabolizam lijekova u jetri može, iako ponekad uvjetno, biti podijeljen u faze:

• Faza 1 - metabolizam koji uključuje sustav mikrosomalne frakcije hepatocita, monooksigenaza, citokrom-C reduktaze i citokroma P450. Univerzalni kofaktor u tim sustavima je obnovljena NADP.
• Faza 2 - biotransformacija kojoj su izloženi lijekovi ili njihovi metaboliti, suština faze je konjugacija metabolita s endogenim molekulama. Enzimski sustavi koji osiguravaju konjugaciju nisu specifični za jetru, oni se detektiraju u dovoljno visokoj koncentraciji.
• Faza 3 - aktivni transport i izlučivanje biotransformiranih proizvoda s žuči i urinom.

Postoji nekoliko glavnih mehanizama oštećenja lijeka jetre:

• Kršenje metaboličkih procesa u hepatocitima (naročito acinus zone).
• Toksično uništavanje subcelularnih struktura.
• Indukcija imunoloških reakcija.
• Karcinogeneza.
• Poremećaj opskrbe krvi hepatocita.
• Iscrpljivanje prethodno postojećeg hepatocelularnog oštećenja.

Popis hepatotoksičnih lijekova

Simptomi zatajenja jetre u kemoterapiji raka

Kliničke manifestacije i morfološke ljekovitog jetrene ozljede svrstati u hepatocita nekroze i III acini zona I, mitohondrijske tsitopatii, steatohepatitisa, fibroza jetre, vaskularnih bolesti, akutne i kronične hepatitis, reakcija preosjetljivosti, akutne i kronične kolestaza, kolangitis, žučnog staze.

Nekroza hepatocita III zone acini javlja se uz upotrebu paracetamola, salicilata, kokaina. Oštećenje hepatocita kod ove vrste oštećenja lijeka jetre uzrokovano je aktivnim metabolijama lijekova koji imaju veliku polarnost. Ovi intermedijeri su iskazali alkiliranje ili acetiliranjem djelovanje uz smanjenje intracelularnog detoksifikacije i karakteriziran je značajno smanjenje glutationa (endogeni peptid), jedan od najvažnijih intracelularne detoksikacije sredstva. Do kliničkih značajki uključuju oštećenja drugih organa i sustava, posebice bubrega, koja se izražava u kršenja njihovih funkcija, do razvoja odvodnika.

Nekroza hepatocita u prvoj zoni acini uzrokuje željezne pripravke i organofosforne spojeve kada se uzima u velikim dozama. Nema vidljivih znakova uključivanja u proces bubrega u kliničkoj slici, međutim, često se opaža gastrointestinalna oštećenja (gastritis i enteritis).

Mitohondrijske citopatije povezane su s primjenom tetraciklinskih antibiotika (doksiciklin) i nukleozidnih analoga za liječenje virusnih infekcija (didanozin, zidovudin). Mehanizam toksične akcije je zbog blokade enzima dišnih lanaca u mitohondrijima. Morfološka obilježja poraza hepatičke parenhima karakterizirana je nekrozom hepatocita, uglavnom u zoni III. S kliničkog stajališta, opaženi su razvoj hiperammonemije, laktat-acidoze, hipoglikemije, dispeptičkog sindroma i polineuropatije.

Steatogepatitis je uzrokovan upotrebom sintetičkih estrogena, antagonista kalcijevih iona i antimalarijskih lijekova. Klinički poraz predstavljao vrlo široko od asimptomatske kako bi se poboljšala aktivnost razvoja transaminaza fulminantnog zatajenja jetre (2-6% lijeka ove vrste lezija) također se može razviti kolestatske sindrom.

Fibroza jetre je povezana s primjenom citostatici, retinoidi i arsena spojeva. Fibroza promjenom težine kao morfoloških proces razvija u oštećenom parenhimu jetre gotovo bilo koje vrste. Međutim, u nekim aspektima, lijek aktivna oštećenje jetre je glavna morfološka osobina, pri čemu je fibrozno tkivo nastaje prvenstveno u perisinusoidal prostoru, što uzrokuje poremećaje u protoku krvi u sinusoida i mnogo manjoj mjeri kršenje hepatocita funkcija kliničke manifestacije - netsirroticheskaya portalna hipertenzija.

Vaskularna oštećenja predstavljaju pelioza, veno-okluzivna bolest i sinusoidi. Kada se pacijent pregleda, otkriju se povećanje jetre, ascites, obilježena citoliza i minor žutica u početnoj fazi.

• Proširenje sinusoida uglavnom je lokalizirano u I području acinusa, a proces se promatra kada se koriste kontraceptivi, anabolički steroidi i azatioprin.
• Peliosis - morfološki oštećenja jetre varijanta lijeka, naznačen time, da su nastale velike šupljine ispunjene oštećenja krvnih Takav jetre zbog uporabe kontraceptive, androgena, anabolički steroidi, anti-estrogene lijekovi (tamoksifen) antigonadotropnym pripravaka.
• Venookklyuzionnaya bolest je najčešće povezana s prijemom citostatika (ciklofosfamid, derivati uree), a karakterizira oštećenja malih vena jetrene acinarnim zone III, koji su posebno osjetljivi na toksičnim sredstvima.

Akutni hepatitis opisuje u antituberculous sredstva (Isoniazid), aminoglikozide, antigljivične (ketokonazol, flukonazol), androgena (na primjer, flutamidom), predvidjeti razvoj akutnog hepatitisa nemoguće. Poraz jetre detektira se otprilike 5-8 dana nakon početka uporabe droga. Peri prije jaja je karakteriziran nespecifičnim simptomima anoreksije, dispepsije, adinamije. U periodičkom razdoblju, vidljiva je taholia, zamračivanje urina, hepatomegalija, u korelaciji s povećanom aktivnošću transaminaza. Uz povlačenje lijeka, vjerojatno uzrokovalo bolest, regresija kliničkih simptoma je brza, ali razvoj fulminantnog zatajenja jetre moguć je. Klinički i morfološki razlikuju oštećenje jetre ovog tipa od akutnog virusnog hepatitisa nije moguće da je težina upalne infiltracije različita, često nastaju nekroze.

Kronični hepatitis, po svojim svojstvima, sliči autoimuni hepatitis, nema biljega virusne infekcije, u nekim slučajevima moguće je otkriti autoantitijela. Kronični lijekovi inducirani hepatitis često se otkrivaju slučajno, bez prethodno dijagnosticirane epizode akutnog hepatitisa. Morfološki uzorak karakterizira uglavnom acinar i periportalna lokalizacija lezija, sadržaj velikog broja plazma stanica u infiltratu, ponekad eksprimiran pomoću fibroze. Od lijekova koji mogu uzrokovati oštećenje jetre ove vrste, možete primijetiti isoniazid, nitrofurane, antibiotike.

Reakcije preosjetljivosti uzrokuju sulfonamide, NSAID, antitiroide i antikonvulzive. Morfološka slika "raznolike" nekroze, uključenost u proces žučnih kanala, značajna eozinofilna infiltracija parenhima jetre, formiranje granuloma. Klinička slika oštećenja jetre razlikuje se od manifestacija običnog akutnog hepatitisa s umjerenom aktivnošću do visoko aktivnih oblika s teškom žuticom, artritisom, kožnim vaskulitisom, eozinofilijom i hemolizom.

Kanalić kolestaza razvija kada prima hormonsku terapiju (androgene, estrogene) koji sadrži tsiklopentanpergidrofenantrenovoe prsten. Također, to jetra patologija inducira anaboličke steroide, ciklosporin A. Postupak Patofiziologija se temelji na redukciji žučnih protoka, koje je neovisno od žučnih kiselina smanjuje membransku fluidnost i sinusoida kontraktilnost okolokanaltsevyh mikrofilamenti rješavanje kontakata gustoće međustanična. Morfološka znak - pohranjeni arhitektonika jetre kolestatskog komponente uglavnom utječe III acinusna zona razvojna blagu staničnu reakciju. Glavni kliničke manifestacije uključuju svrbež na beznačajne razine bilirubina, prolazne porast transaminaza, dok je porast aktivnosti alkalne fosfataze (ALP) nije uvijek bilježi, često ostaje u granicama normale.

U parenhima-tubularnoj kolestazi, zapaženo je značajnije oštećenje hepatocita. Glavni lijekovi koji uzrokuju ovu vrstu oštećenja jetre su sulfonamidi, penicilini, makrolidi (eritromicin). Morfološka slika predstavljala kolestatske komponentu, uglavnom u području I. I III acinusna, s izrazitim stanični odgovor, lokaliziran uglavnom portala, dok je u eozinofila infiltratom otkrivena u velikim količinama, moguće je formiranje granuloma. Klinički karakteristična osobina je produženi kolestatički sindrom (nekoliko mjeseci ili godina, unatoč povlačenju lijeka).

Kolestaza intra-protoka. Kanali i kanali su ispunjeni komadićima koji sadrže bilirubin i koncentriranu žuči, bez upalne reakcije u okolnim tkivima. To oštećenje lijeka jetre je vrlo rijetko (opisana je slična reakcija kod uzimanja samo benoksiprofena čiji tretman je trenutno zabranjen).

Bile mulj karakterizira kršenje prolaska žuči kroz extrahepatične kanale. Ova pojava uzrokovana je kršenjem transporta žučnih kiselina u jetri i izlučivanju lipida s žuči. Promjena fizikalno-kemijskih svojstava žuči kombinira se sa povećanjem sadržaja kalcijevih soli medicinskih pripravaka. Bitne lijekovi, čija upotreba je povezana s razvojem mulja-sindroma - cefalosporina skupine (ceftriakson, ceftazidim) Klinički mulj često asimptomatski, ali neki pacijenti razvijaju napad kolne zholchnoy.

Sklerozirajući kolangitis razvija kada dodjeljivanja antitumorska sredstva (5-fluorouracil, cisplatina) izravno u jetrene arterije, radioterapiju sa zračenjem donjeg abdomena. Kliničku sliku karakterizira uporna i uporna kolestaza. Glavni znak da se ova komplikacija može razlikovati od primarnog sklerozirajućeg kolangitisa je netaknutost gušterače.

Dijagnostika

[12], [13], [14], [15]

Laboratorijsko istraživanje

Kliničke i biokemijske studije integriteta stanica, sposobnosti izlučivanja i kolestaza, funkcije jetre, mezenhimske aktivnosti i imunološkog odgovora koriste se za procjenu oštećenja hepatocita.

Studija integriteta stanica

Klinički simptomi se izražavaju trovanjem i žuticom različitih težine. Enzimski testovi su vrlo osjetljivi pokazatelji citolize hepatocita, koji određuju njihovu ulogu u primarnoj dijagnozi akutnog hepatitisa različitih etiologija. Izračunajte koeficijent ACT / ALT, normalno blizu 1. Njegovo smanjenje manjom od 0,7 dodatno potvrđuje jetra i porast više od 1,3 - nehepatne geneze hiperfermentemije. Posebno značajan pad koeficijenta smatra se pokazateljem teških oštećenja jetre. Procijeniti giperfermentemii prirode, ovisno o upotrebi gepatogennoy testiranja aktivnosti tzv pechenochnospetsificheskih enzima - sorbitol dehidrogenaze (LDH), fruktoza-1-fosfataldolazy, urokinazu i nekih drugih. Teže oštećenje stanica jetre nastaje zbog uništavanja mitohondrije, te je u pratnji povećane razine glutamata dehidrogenaze (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Istraživanje sposobnosti lučenja i kolestaza

Bilirubinski tečaj značajno dopunjuje kliničku procjenu žutice i određuje stupanj oštećenja parenhima jetre. Više informativni su rezultati zasebnog kvantitativnog određivanja slobodne i vezane frakcije bilirubina u krvi. Indeks bilirubin je omjer vezanog frakcije svojih ukupnog sadržaja u virusni hepatitis i 50-60%, dok je u fiziološkim uvjetima povezane frakcija je odsutan ili je njegov sadržaj ne prelazi 20-25%. Profinjenost žutica prirode (prevlast citoliza ili kolestaza), važno je informirati pacijenta plan liječenja, odabir je najracionalnija terapeutska sredstva. Kolestaza je funkcionalni koncept koji karakterizira kršenje protoka žuči. Prema tome, u jetri i akumulira u krvi ne samo žučnih pigmenata (bilirubinglyukuronidy) kao žutica citolitičku prirodi, ali ostale komponente žučne žučnih kiselina, kolesterol, izlučivanja enzima, npr. E. Alkalna fosfataza, leucin aminopeptidazom (LAP), y glutamintranspeptidaza COGT), te s produljenom holestazom i bakrom. Pojava žutice sama po sebi još ne ukazuje na razvoj kolestaza. Značajno rjeđe, otkrivaju se znakovi kršenja protoka žuha aničkim oblicima zatajivanja jetre. Kriterij kolestaza u ovom slučaju je podatak ultrazvuka jetre, otkrivanje proširenih žučnih kanala.

Testovi funkcije jetre

S velikim oštećenjem parenhima jetre, ili fulminantnim PN, sinteza gotovo svih proteina plazme se smanjuje. Smanjenje albumina, kolinesteraze (CE) i čimbenici zgrušavanja u plazmi prati kronične bolesti jetre.

Studija mezenhimske aktivnosti

Istraživanje se provodi određivanjem razina y-globulina, imunoglobulina i peptida procollagen-III. Kronične bolesti jetre popraćene su povećanim razinama y-globulinima, IgA, IgG i IgM. Osim toga, imunoglobulinemija ukazuje na izražen autoimuni proces.

Procjena imunološkog odgovora

Ova metoda se koristi za diferencijalnu dijagnozu i procjenu tijeka jetrenih bolesti.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Instrumentalno istraživanje

Da bi se potvrdili rezultati različitih kliničkih i biokemijskih studija, koriste se instrumentalne studije CT-a, scintigrafije jetre, ultrazvuka i laparoskopije.

Liječenje zatajenja jetre u kemoterapiji raka

Program liječenja trebao bi biti sveobuhvatan i uključuje dva glavna područja (etiotropne i patogenetske terapije). Uzročno liječenje je usmjeren na ispravljanje terapiji raka, se provodi u skladu s preporukama WHO, koji razlikuje pet stupnjeva intenziteta nuspojava lijekova protiv raka i manifestacijama hepatotoksičnosti od 0 - nema manifestacija 4 - jetrene kome. S obzirom na to, prilagodba doza citostatika je razvijena ovisno o funkciji jetre. Uz nastavak odbijanja laboratorijskih pokazatelja s normalne razine, preporučuje se zaustavljanje antitumorske terapije.

Smanjenje doza antraciklina za 50%, ostalih citostatika za 25% uz povećanje razine ukupnog bilirubina za 1,26-2,5 puta, transaminaza 2-5 puta.

Smanjenje doze antraciklina za 75%, ostale citostatike za 50% s porastom razine ukupnog bilirubina za 2,6-5 puta, transaminazama za 5,1-10 puta.

U programu patogenetske terapije dane su osnovne i nespecifične terapije.

Osnovna terapija je kompleks mjera koje nisu vezane uz uporabu lijekova i imaju za cilj osigurati zaštitni režim i adekvatnu terapeutsku prehranu.

Nespecifična terapija lijekovima uključuje normalizaciju homeostaze aminokiselina i elektrolita, postizanje pozitivne ravnoteže dušika, prevencija i liječenje PE, kao i detoksikacija i metabolička terapija.

Liječenje

Terapija lijekovima uključuje uporabu ciljanih lijekova za oštećenje jetre, lijekove koji smanjuju apsorpciju amonijaka nastalog u debelom crijevu i lijekove koji poboljšavaju formiranje amonijaka u jetri.

Pripravci koji smanjuju stvaranje, apsorpciju amonijaka i drugih toksina koji nastaju u debelom crijevu.

Lactulose 10-30 ml 3 puta dnevno, laktitol 0,3-0,5 g / kg dnevno. Doza se odabire pojedinačno, optimalno je, ako imenovanje postigne mekanu stolicu 2-3 puta dnevno.

Antibiotici (rifaksimin, ciprofloksacin, metronidazol). Učinkovitost antibiotika je slična onoj kod laktuloze. Osim toga, antibiotici brzo zaustavljaju simptome PE i bolje se podnose od laktoze. Značajni nedostatak antibiotskog liječenja je ograničeno trajanje njihove primjene (5-7 dana).

Arsenal lijekova ciljano djelovanje na oštećenja jetre malih One uključuju ademetionine, ursodeoxycholic kiselinu (udca), eterično fosfolipidi flumetsinol, metadoksin.

Ademetrin se proizvodi u bočicama s liofilizatom za injekcije i tablete u enteričkom sloju. Lijek se najprije primjenjuje parenteralno za 5-10 ml (400-800 mg) intravenozno ili intramuskularno tijekom 10-14 dana, zatim 400-800 mg (1-2 tablete) 2 puta dnevno. Trajanje liječenja je 30 dana. Ako je potrebno, moguće je produžiti ili ponavljati tečaj. Rizični pacijenti trebaju trajno primati ademetionine tijekom kemoterapije. Kontraindikacije na imenovanje ademetionina nisu utvrđene.

Upute za uporabu:

• pojava žutice i hiperfermentemije (povećanje transaminaza 5 puta ili više) s toksičnim ili virusnim hepatitisom, s kolestazom,
• bolesnici koji su inficirani virusima hepatitisa B i C,
• prevenciju hepatotoksičnosti kod bolesnika koji su imali povijest oštećenja jetre u prethodnim oblicima polikemoterapije,
• smanjenje već razvijenih manifestacija hepatopatije,
• planirana polikemoterapija visoke doze,
• presađivanje koštane srži.

UDCA - tercijarna žučna kiselina, nastala u hepatocitima i crijevima, je hidrofilna i netoksična. Pri propisivanju lijekova uzeti su u obzir sljedeći mehanizmi: koleretički, imunomodulatorni, koleretički, antifibrotni i citoprotektivni učinci, koji su usmjereni na hepatocite i žučne kanale. Dodijelite 10-15 mg / kg dnevno do razlučivanja kolestaze. Kolagogni agenti pomažu u održavanju izlučivanja žuči i sprječavaju kondenzaciju žuči. Preporučena upotreba lijekova tek nakon prestanka potpune achiolije, inače stimulacija izlučivanja žuči može izazvati bilijarnu hipertenziju i potaknuti napredovanje kolestaze.

Koleretik žučne zhelchesoderzhaschie lijekova (koji se koriste nakon jela), biljna cvijeće smilje, kukuruz, svila koleretik naknade flakumin, tanatsehol, šipka, ekstrakt u ulju topljivi vitamini retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipidi ili fosfogliceridima pripadaju u skupinu visoko lipida, one su esteri glicerofosforna kiselina. Njihova glavna funkcija je stvaranje dvostrukog lipidnog sloja u staničnim membranama. Preporučuje prijem način fosfolipida 2 + multivitaminske kapsula 2-4 puta dnevno kroz najmanje 2-3 mjeseca, 2-4 - fosfolipida ampula 5 ml za 4-6 tjedana (1 ampula sadrži 250 mg esencijalnih fosfolipidi) kapsule daju 3 jednom dnevno, 4-6 tjedana (prije jela). Pri propisivanju lijekova ove skupine moguće je postići klinički značajne učinke:

• smanjenje razine indikatora jetrenih enzima u krvnoj plazmi,
• slabljenje lipidne peroksidacije,
• smanjenje stupnja oštećenja membrane,
• ubrzanje regeneracije hepatocita,
• poboljšati metaboličke procese koji se javljaju u jetri.

Flumecinol je klasificiran kao skupina induktora tipa fenobarbitala. Kada se daju primijetiti značajan porast ukupnog ključni enzim citokrom P450 monooksigenaze sadržaja, te povećava aktivnost jetre mikrozozomalnih enzima glutation transferaze bajtova. Upotreba flumekinola je indicirana za bolesnike koji su inficirani virusima hepatitisa B i C i bolesnika koji su imali povijest značajnih reakcija jetre na prethodnu terapiju. Preporučeni režim za flumecinol je 10 mg / kg tjelesne težine (ali ne više od 800 mg) jednom tjedno. Da bi se smanjile već razvijene manifestacije hepatopatije - 1-2 lijekova, kako bi se spriječile pojave hepatotoksičnosti, potrebna vam je konstantna konzumacija lijeka tijekom kemoterapije.

Metadoksin je ionski par piridoksina i pirolidona karboksilne kiseline. Lijek se prvenstveno unosi unutar 5-10 ml (300-600 mg) intravenozno ili intramuskularno 10-14 dana, a zatim 500-1000 mg (1-2 tablete) 2 puta dnevno. Intravenskom primjenom, potrebna doza lijeka se razblažuje u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili u 5% -tnoj otopini glukoze i injektira se 1,5 sata. Trajanje tečenja je 30 dana. Ako je potrebno, moguće je produžiti ili ponavljati tečaj. Korištenje metadoksina može poboljšati subjektivno stanje pacijenata, smanjujući znakove depresije. Prikazana je svrha metadoksina:

• pacijenata koji su imali anamnezu alkoholnog oštećenja jetre,
• bolesnika s anamnezom koji imaju informacije o toksičnim reakcijama jetre u prethodnim oblicima polikemoterapije,
• s planiranom polikemoterapijom visoke doze,
• kada transplantacija koštane srži.

Lijek koji poboljšava stvaranje amonijaka u jetri - ornitin aspartat utječe na određene dijelove oštećenog metabolizma jetre i patogenezi PE. Granulat se otopi u 200 ml tekućine i uzme nakon obroka, koncentrat otopine za infuziju se otopi u 500 ml infuzijske otopine. Preporučujemo bolesnike s kroničnom insuficijencijom jetre u razdoblju oporavka da uzimaju oralne doze ornitina od 9-18 g dnevno.

Shema primjene ornitina

granulirati	Koncentrat za infuziju
Kronični hepatitis različitih geneza (uključujući virusnu, alkoholnu toksičnost), masnu degeneraciju	Kronični hepatitis različitih geneza (kod virusnih, alkoholnih otrova), masnih degeneracija
S teškim simptomima, 3 puta 2 paketa granulata dnevno	Na izraženoj neurološkoj simptomatologiji (velika doza) do 4 ampule dnevno
S srednjim simptomima 2-3 puta po 1 paketu granulata dnevno	Ciroza jetre sa blagom simptomatologijom od 1-4 ampula dnevno
Cirroza jetre s teškom simptomatologijom PE 3 puta po 1-2 paketa granulata dnevno, ovisno o težini bolesti	Ciroza jetre s teškim simptomima PE s mentalnim poremećajima (precoma) ili komatom do 8 ampula dnevno