Zatajenje jetre s kemoterapijom raka

Ne postoji općeprihvaćena definicija zatajenja jetre (ZJ). Mnogi kliničari shvaćaju ZJ kao sindrom koji se razvija kod akutnih ili kroničnih bolesti jetre, a njegov glavni patogenetski mehanizam je hepatocelularno zatajenje i portalna hipertenzija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologija

Hepatitis uzrokovan lijekovima različite težine razvija se u 2-10% hospitaliziranih pacijenata s rakom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Razlozi

U starijih bolesnika povećava se hepatotoksični učinak lijekova, što doprinosi razvoju zatajenja jetre, a to je zbog smanjenja aktivnosti enzima uključenih u biotransformaciju lijekova, smanjenja volumena jetre i smanjenja protoka krvi u jetri.

[ 11 ]

Kako se razvija zatajenje jetre tijekom kemoterapije raka?

Metabolizam lijekova u jetri može se, iako donekle uvjetno, podijeliti u faze:

• Faza 1 - metabolizam koji uključuje mikrosomalnu frakciju hepatocita, monooksigenaze, citokrom C reduktazu i citokrom P450. Univerzalni kofaktor u tim sustavima je reducirani NADP.
• Faza 2 - biotransformacija, kojoj podliježu lijekovi ili njihovi metaboliti, bit faze je konjugacija metabolita s endogenim molekulama. Enzimski sustavi koji omogućuju konjugaciju nisu specifični za jetru, nalaze se u prilično visokim koncentracijama.
• Faza 3 - aktivni transport i izlučivanje biotransformiranih produkata žuči i urinom.

Postoji nekoliko glavnih mehanizama oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima:

• Poremećaj metaboličkih procesa u hepatocitima (posebno acinusnoj zoni).
• Toksično uništavanje subcelularnih struktura.
• Indukcija imunoloških odgovora.
• Kancerogeneza.
• Poremećaj opskrbe krvlju hepatocita.
• Pogoršanje već postojećeg oštećenja hepatocita.

Popis hepatotoksičnih lijekova

Simptomi zatajenja jetre tijekom kemoterapije raka

Kliničke i morfološke manifestacije oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima klasificiraju se u nekrozu hepatocita zona III i I acinusnih dijelova, mitohondrijske citopatije, steatohepatitis, fibrozu jetre, oštećenje krvnih žila, akutni i kronični hepatitis, reakcije preosjetljivosti, akutnu i kroničnu kolestazu, kolangitis, stazu žuči.

Nekroza hepatocita III acinus zone javlja se pri uporabi paracetamola, salicilata i kokaina. Oštećenje hepatocita kod ove vrste oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima uzrokovano je aktivnim metabolitima lijekova koji imaju visoku polarnost. Ovi međuprodukti imaju izražen alkilirajući ili acetilirajući učinak, koji je popraćen smanjenjem unutarstanične detoksikacije i karakteriziran je značajnim smanjenjem sadržaja glutationa (endogenog peptida), jednog od najvažnijih unutarstaničnih detoksikacijskih sredstava. Klinički tijek uključuje oštećenje drugih organa i sustava, posebno bubrega, što se izražava kršenjem njihovih funkcija, sve do razvoja akutnog zatajenja bubrega.

Nekroza hepatocita prve zone acinusa uzrokovana je pripravcima željeza i organofosfornim spojevima kada se uzimaju oralno u velikim dozama. U kliničkoj slici nema izraženih znakova zahvaćenosti bubrega procesom, ali se često opaža oštećenje gastrointestinalnog trakta (gastritis i enteritis).

Mitohondrijske citopatije povezane su s primjenom tetraciklinskih antibiotika (doksiciklin) i nukleozidnih analoga za liječenje virusnih infekcija (didanozin, zidovudin). Mehanizam toksičnog djelovanja posljedica je blokade enzima respiratornog lanca u mitohondrijima. Morfološke značajke oštećenja parenhima jetre karakterizira nekroza hepatocita, uglavnom u zoni III. S kliničkog gledišta uočavaju se hiperamonemija, laktična acidoza, hipoglikemija, dispeptički sindrom i polineuropatije.

Steatohepatitis je uzrokovan primjenom sintetskih estrogena, antagonista kalcijevih iona i antimalarika. Klinički se lezija prezentira vrlo široko od asimptomatskog povećanja aktivnosti transaminaza do razvoja fulminantnog zatajenja jetre (2-6% slučajeva oštećenja uzrokovanog lijekovima ovog tipa), a moguć je i razvoj kolestatskog sindroma.

Fibroza jetre povezana je s primjenom citostatika, retinoida i spojeva arsena. Fibroza različitog stupnja težine kao morfološki proces razvija se s oštećenjem parenhima jetre gotovo bilo koje vrste. Međutim, kod nekih varijanti oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, ova morfološka značajka je glavna, pri čemu se vlaknasto tkivo formira prvenstveno u perisinusoidnim prostorima, uzrokujući oštećen protok krvi u sinusoidima i, u mnogo manjoj mjeri, oštećenu funkciju hepatocita. Klinička manifestacija - necirotična portalna hipertenzija.

Vaskularne lezije predstavljene su peliozom, veno-okluzivnom bolešću i dilatacijom sinusoida. Pregledom pacijenta otkriva se povećana jetra, ascites, izražena citoliza i blaga žutica u početnoj fazi.

• Širenje sinusoida uglavnom je lokalizirano u zoni I acinususa; proces se opaža primjenom kontraceptiva, anaboličkih steroida i azatioprina.
• Pelioza je morfološka varijanta oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima, u kojoj se stvaraju velike šupljine ispunjene krvlju. Ovo oštećenje jetre uzrokovano je primjenom kontraceptiva, androgena, anaboličkih steroida, antiestrogenih lijekova (tamoksifen) i antigonadotropnih lijekova.
• Veno-okluzivna bolest najčešće je povezana s primjenom citostatika (ciklofosfamid, derivati uree) i karakterizira je oštećenje malih jetrenih vena treće zone acinususa, koje su posebno osjetljive na toksične agense.

Akutni hepatitis opisan je uz primjenu antituberkuloznih sredstava (izoniazid), aminoglikozida, antifungalnih lijekova (ketokonazol, flukonazol), androgena (flutamid), nemoguće je predvidjeti razvoj akutnog hepatitisa. Oštećenje jetre otkriva se otprilike 5-8 dana nakon početka uzimanja lijeka. Predikterično razdoblje karakteriziraju nespecifični simptomi anoreksije, dispepsije, adinamije. U ikteričnom razdoblju opažaju se ahola, potamnjenje urina, hepatomegalija, što je povezano s porastom aktivnosti transaminaza. Kada se prekine uzimanje lijeka koji je vjerojatno uzrokovao bolest, brzo dolazi do regresije kliničkih simptoma, ali se može razviti fulminantno zatajenje jetre. Nemoguće je klinički i morfološki razlikovati oštećenje jetre ove vrste od akutnog virusnog hepatitisa; težina upalne infiltracije varira, a često se razvija nekroza.

Kronični hepatitis po svojim simptomima nalikuje autoimunom hepatitisu: nema markera virusne infekcije, a u nekim slučajevima mogu se otkriti i autoantitijela. Kronični hepatitis uzrokovan lijekovima često se otkriva slučajno, bez prethodno dijagnosticirane epizode akutnog hepatitisa. Morfološka slika karakterizirana je uglavnom acinarnom i periportalnom lokalizacijom lezija, prisutnošću velikog broja plazma stanica u infiltratu, a ponekad i izraženom fibrozom. Od lijekova koji mogu uzrokovati oštećenje jetre ovog tipa mogu se uočiti izoniazid, nitrofurani i antibiotici.

Reakcije preosjetljivosti uzrokovane su sulfonamidi, NSAID-ima, antitireoidnim i antikonvulzivnim lijekovima. Morfološka slika je "šarena" nekroza, zahvaćenost žučnih vodova u proces, značajna eozinofilna infiltracija parenhima jetre, stvaranje granuloma. Klinička slika oštećenja jetre raznolika je od manifestacija običnog akutnog hepatitisa s umjerenom aktivnošću do visoko aktivnih oblika s teškom žuticom, artritisom, kožnim vaskulitisom, eozinofilijom i hemolizom.

Tubularna kolestaza razvija se pri uzimanju hormonskih lijekova (androgena, estrogena) koji sadrže ciklopentan perhidrofenantrenski prsten. Osim toga, ovu patologiju jetre uzrokuju anabolički steroidi, ciklosporin A. Patofiziologija procesa temelji se na smanjenju protoka žuči, što ne ovisi o žučnim kiselinama, smanjenju fluidnosti sinusoidnih membrana i kontraktilnosti peritubularnih mikrofilamenata te kršenju gustoće međustaničnih kontakata. Morfološki znak je očuvana arhitektonika jetre, kolestatska komponenta zahvaća uglavnom III zonu acinususa s razvojem slabo izražene stanične reakcije. Glavne kliničke manifestacije uključuju svrbež kože s beznačajnom razinom bilirubina, prolazno povećanje aktivnosti transaminaza, dok se povećanje aktivnosti alkalne fosfataze (AP) ne bilježi uvijek, često ostaje unutar normalnih vrijednosti.

Kod parenhimatozno-tubularne kolestaze opaža se značajnije oštećenje hepatocita. Glavni lijekovi koji uzrokuju ovu vrstu oštećenja jetre su sulfonamidi, penicilini, makrolidi (eritromicin). Morfološka slika predstavljena je kolestatskom komponentom, uglavnom u zonama III i I acinus, s izraženom staničnom reakcijom lokaliziranom uglavnom portalno, dok se eozinofili nalaze u velikim količinama u infiltratu, a moguće je i stvaranje granuloma. Klinički prepoznatljiva značajka je dugotrajni kolestatski sindrom (nekoliko mjeseci ili godina, unatoč ukidanju lijeka).

Intraduktalna kolestaza. Kanali i tubuli ispunjeni su ugrušcima koji sadrže bilirubin i koncentriranu žuč, bez upalne reakcije u okolnim tkivima. Ovo oštećenje jetre uzrokovano lijekovima vrlo je rijetko (slična reakcija opisana je i kod primjene samo benoksiprofena, čiji je tretman trenutno zabranjen).

Bilijarni mulj karakterizira kršenje prolaska žuči kroz ekstrahepatične kanale. Ovaj fenomen uzrokovan je kršenjem transporta žučne kiseline u jetri i izlučivanjem lipida žuči. Promjene u fizikalno-kemijskim svojstvima žuči kombinirane su s povećanjem sadržaja kalcijevih soli lijekova. Glavni lijekovi, čija je primjena povezana s razvojem sindroma mulja, su cefalosporinski antibiotici (ceftriakson, ceftazidim). Klinički, mulj je često asimptomatski, ali neki pacijenti razviju napad bilijarne kolike.

Sklerozirajući kolangitis razvija se kada se antitumorski agensi (5-fluorouracil, cisplatin) primjenjuju izravno u jetrenu arteriju, rendgenska terapija s ozračivanjem donjeg dijela trbuha. Kliničku sliku karakterizira perzistentna i uporna kolestaza. Glavni znak kojim se ova komplikacija može razlikovati od primarnog sklerozirajućeg kolangitisa je intaktnost pankreasnih kanala.

Dijagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorijska istraživanja

Za procjenu oštećenja hepatocita koriste se kliničke i biokemijske studije integriteta stanica, ekskretornog kapaciteta i kolestaze, funkcije jetre, mezenhimalne aktivnosti i imunološkog odgovora.

Studija integriteta stanica

Klinički simptomi se izražavaju intoksikacijom i žuticom različitog stupnja. Enzimski testovi su vrlo osjetljivi pokazatelji citolize hepatocita, što određuje njihovu ulogu u primarnoj dijagnostici akutnog hepatitisa različitih etiologija. Izračunava se omjer AST/ALT, normalno blizu 1. Njegov pad na manje od 0,7 dodatno potvrđuje jetrenu, a porast na više od 1,3 - nejetrenu genezu hiperenzimemije. Posebno značajno smanjenje omjera smatra se pokazateljem teškog oštećenja jetre. Za procjenu prirode hiperenzimemije, njezine hepatogene ovisnosti, koriste se studije aktivnosti tzv. jetrenih specifičnih enzima - sorbitol dehidrogenaze (SDH), fruktoza-1-fosfat aldolaze, urokinaze i nekih drugih. Teže oštećenje jetrenih stanica nastaje zbog uništavanja mitohondrija i popraćeno je porastom razine glutamat dehidrogenaze (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studija ekskretornog kapaciteta i kolestaze

Indeksi metabolizma bilirubina značajno nadopunjuju kliničku procjenu žutice i određuju stupanj oštećenja parenhima jetre. Rezultati odvojenog kvantitativnog određivanja slobodnih i vezanih frakcija bilirubina u krvi su informativniji. Indeks bilirubina karakterizira omjer vezane frakcije i njenog ukupnog sadržaja kod virusnog hepatitisa i doseže 50-60%, dok u fiziološkim uvjetima vezana frakcija izostaje ili njen sadržaj ne prelazi 20-25%. Razjašnjenje prirode žutice (pretežno citoliza ili kolestaza) važno je za potkrepljivanje plana liječenja pacijenta i odabir najracionalnijih terapijskih sredstava. Kolestaza je funkcionalni koncept koji karakterizira kršenje otjecanja žuči. Sukladno tome, u jetri i krvi se nakupljaju ne samo žučni pigmenti (bilirubin glukuronidi), kao kod žutice citolitičke prirode, već i druge komponente žuči (žučne kiseline, kolesterol, ekskretorni enzimi, tj. alkalna fosfataza, leucin aminopeptidaza (LAP), y-glutamil transpeptidaza (SGT), a u slučaju produljene kolestaze i bakar). Pojava žutice sama po sebi ne ukazuje na razvoj kolestaze. Znakovi poremećenog odljeva žuči mnogo su rjeđi kod anikteričnih oblika zatajenja jetre. Kriterij za kolestazu u ovom slučaju su ultrazvučni podaci jetre, otkrivanje proširenih žučnih vodova.

Testovi funkcije jetre

U slučaju opsežnog oštećenja parenhima jetre ili fulminantne PN, sinteza gotovo svih proteina plazme je smanjena. Smanjenje razine albumina, kolinesteraze (ChE) i faktora koagulacije u plazmi prati kronične bolesti jetre.

Proučavanje mezenhimalne aktivnosti

Studija se provodi određivanjem razine γ-globulina, imunoglobulina i prokolagena-III peptida. Kronične bolesti jetre prate povišene razine γ-globulina, IgA, IgG i IgM. Osim toga, imunoglobulinemija ukazuje na izražene autoimune procese.

Evaluacija imunološkog odgovora

Ova metoda se koristi za diferencijalnu dijagnozu i procjenu tijeka bolesti jetre.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentalno istraživanje

Za potvrdu rezultata različitih kliničkih i biokemijskih studija koriste se instrumentalne studije poput CT-a, scintigrafije jetre, ultrazvuka i laparoskopije.

Liječenje zatajenja jetre tijekom kemoterapije raka

Program liječenja treba biti sveobuhvatan i uključivati dva glavna područja (etiotropnu i patogenetsku terapiju). Etiotropna terapija usmjerena je na korekciju antitumorske terapije, provodi se prema preporukama WHO-a, koja razlikuje pet stupnjeva intenziteta nuspojava antitumorskih lijekova i manifestacija hepatotoksičnosti od 0 - bez manifestacija do 4 - hepatičke kome. Uzimajući to u obzir, razvijena je prilagodba doza citostatika ovisno o funkciji jetre. Ako laboratorijski parametri i dalje odstupaju od normalne razine, preporučuje se prekid antitumorske terapije.

Smanjenje doze antraciklina za 50%, ostalih citostatika za 25% uz povećanje razine ukupnog bilirubina za 1,26-2,5 puta, transaminaza za 2-5 puta.

Smanjenje doze antraciklina za 75%, ostalih citostatika za 50% uz povećanje razine ukupnog bilirubina za 2,6-5 puta, transaminaza za 5,1-10 puta.

Program patogenetske terapije razlikuje osnovnu i nespecifčnu terapiju.

Osnovna terapija je skup mjera koje nisu povezane s primjenom lijekova, a usmjerene su na osiguranje zaštitnog režima i adekvatne terapijske prehrane.

Nespecifična terapija lijekovima uključuje normalizaciju homeostaze aminokiselina i elektrolita, postizanje pozitivne ravnoteže dušika, prevenciju i liječenje plućne embolije, kao i detoksikaciju i metaboličku terapiju.

Liječenje lijekovima

Terapija lijekovima uključuje primjenu lijekova s ciljanim učinkom na oštećenje jetre, lijekova koji smanjuju apsorpciju amonijaka nastalog u debelom crijevu i lijekova koji poboljšavaju stvaranje amonijaka u jetri.

Lijekovi koji smanjuju stvaranje i apsorpciju amonijaka i drugih toksina nastalih u debelom crijevu.

Laktuloza 10-30 ml 3 puta dnevno, laktitol 0,3-0,5 g/kg dnevno. Doza se odabire individualno, optimalno je ako se pri propisivanju postigne mekana stolica 2-3 puta dnevno.

Antibiotici (rifaximin, ciprofloksacin, metronidazol). Učinkovitost antibiotika slična je onoj laktuloze. Osim toga, antibiotici brže ublažavaju simptome PE i bolje se podnose od laktuloze. Značajan nedostatak liječenja antibioticima je ograničeno trajanje njihove upotrebe (5-7 dana).

Arsenal lijekova s ciljanim djelovanjem na oštećenje jetre je malen. To uključuje ademetionin, ursodeoksikolnu kiselinu (UDCA), esencijalne fosfolipide, flumecinol i metadoksin.

Ademetionin je dostupan u bočicama s liofilizatom za injekcije i tabletama u enteričkom omotaču. Lijek se u početku propisuje parenteralno u dozi od 5-10 ml (400-800 mg) intravenski ili intramuskularno tijekom 10-14 dana, zatim 400-800 mg (1-2 tablete) 2 puta dnevno. Trajanje liječenja je 30 dana. Po potrebi je moguće produžiti ili ponoviti kuru. Pacijentima s rizikom potreban je stalan unos ademetionina tijekom cijele kemoterapije. Nema kontraindikacija za primjenu ademetionina.

Indikacije za uporabu:

• pojava žutice i hiperfermentemije (povećanje transaminaza 5 ili više puta) s toksičnim ili virusnim hepatitisom, s kolestazom,
• pacijenti koji su prvobitno zaraženi virusima hepatitisa B i C,
• prevencija hepatotoksičnosti u bolesnika s oštećenjem jetre u anamnezi od prethodnih ciklusa polikemoterapije,
• smanjenje već razvijenih manifestacija hepatopatije,
• planirana polikemoterapija visokim dozama,
• transplantacija koštane srži.

UDCA je tercijarna žučna kiselina koja se stvara u hepatocitima i crijevima, hidrofilna je i netoksična. Prilikom propisivanja lijekova uzimaju se u obzir sljedeći mehanizmi: koleretsko, imunomodulatorno, koleretsko, antifibrotično djelovanje, kao i citoprotektivni učinak, koji je usmjeren na hepatocite i žučne kanale. Propisuje se u dozi od 10-15 mg/kg dnevno dok se kolestaza ne riješi. Koleretici pomažu u održavanju lučenja žuči i sprječavaju zgušnjavanje žuči. Preporučuje se primjena lijekova tek nakon potpunog prestanka aholije, inače stimulacija lučenja žuči može izazvati bilijarnu hipertenziju i doprinijeti progresiji kolestaze.

Koleretički lijekovi koji sadrže žuč žuč (koristi se nakon obroka), cvjetovi smilja, kukuruzna svila, koleretički infuzi, flakumin, tanacehol, ekstrakt ploda šipka, vitamini topljivi u mastima retinol + vitamin E, vitamin E, retinol.

Fosfolipidi, ili fosfogliceridi, pripadaju klasi visoko specijaliziranih lipida, to su esteri glicerofosforne kiseline. Njihova glavna funkcija je stvaranje dvostrukog lipidnog sloja u staničnim membranama. Preporučeni režim uzimanja fosfolipida + multivitamina je 2 kapsule 2-4 puta dnevno tijekom najmanje 2-3 mjeseca, fosfolipidi - 2-4 ampule od 5 ml tijekom 4-6 tjedana (1 ampula sadrži 250 mg esencijalnih fosfolipida), kapsule se propisuju 3 puta dnevno, 4-6 tjedana (prije obroka). Prilikom propisivanja lijekova ove skupine moguće je postići klinički značajne učinke:

• smanjenje razine indikatorskih jetrenih enzima u krvnoj plazmi,
• smanjenje lipidne peroksidacije,
• smanjenje ozbiljnosti oštećenja membrane,
• ubrzanje regeneracije hepatocita,
• poboljšanje metaboličkih procesa koji se odvijaju u jetri.

Flumecinol se klasificira kao induktor fenobarbitalnog tipa. Kada se primjenjuje, primjećuje se značajan porast ukupnog sadržaja ključnog enzima monooksigenaznog sustava citokroma P450, a povećava se i aktivnost mikrosomalnog enzima jetre glutation-B transferaze. Flumecinol je indiciran za pacijente koji su inicijalno zaraženi virusima hepatitisa B i C, te za pacijente s anamnezom značajnih reakcija jetre na prethodnu terapiju. Preporučeni režim uzimanja flumecinola je 10 mg/kg tjelesne težine (ali ne više od 800 mg) 1 put tjedno. Za smanjenje već razvijenih manifestacija hepatopatije - 1-2 doze lijeka, za sprječavanje manifestacija hepatotoksičnosti potrebna je stalna primjena lijeka tijekom cijele kemoterapije.

Metadoksin je ionski par piridoksina i pirolidon karboksilne kiseline. Lijek se u početku propisuje oralno u dozi od 5-10 ml (300-600 mg) intravenski ili intramuskularno tijekom 10-14 dana, a zatim u dozi od 500-1000 mg (1-2 tablete) 2 puta dnevno. Za intravensku primjenu, potrebna doza lijeka razrijedi se u 500 ml izotonične otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze i primjenjuje se kap po kap tijekom 1,5 sata. Trajanje liječenja je 30 dana. Po potrebi se tijek može produžiti ili ponoviti. Primjena metadoksina poboljšava subjektivno stanje pacijenata i smanjuje znakove depresije. Primjena metadoksina je indicirana:

• pacijenti s anamnezom alkoholne bolesti jetre,
• pacijenti s anamnezom toksičnih reakcija jetre tijekom prethodnih ciklusa polikemoterapije,
• tijekom planirane polikemoterapije visokim dozama,
• tijekom transplantacije koštane srži.

Lijek koji poboljšava stvaranje amonijaka u jetri - ornitin aspartat utječe na određene karike u poremećenom metabolizmu jetre i patogenezi plućne embolije. Granulat se otopi u 200 ml tekućine i uzima nakon obroka, koncentrat za infuziju otopi se u 500 ml infuzijske otopine. Pacijentima s kroničnim zatajenjem jetre u razdoblju remisije preporučuje se uzimanje ornitina u kurativnim dozama od 9-18 g dnevno.

Shema primjene ornitina

Granulat	Koncentrat za infuzije
Kronični hepatitis različitog podrijetla (uključujući virusni, alkoholno-toksični), masna degeneracija	Kronični hepatitis različitog podrijetla (uključujući virusni, alkoholno-toksični), masna degeneracija
Za teške simptome, 3 puta po 2 vrećice granula dnevno	Za teške neurološke simptome (visoka doza) do 4 ampule dnevno
Za umjerene simptome, 2-3 puta, 1 vrećica granula dnevno	Ciroza jetre s umjerenim simptomima 1-4 ampule dnevno
Ciroza jetre s teškim simptomima plućne embolije: 3 puta 1-2 vrećice granula dnevno, ovisno o težini bolesti.	Ciroza jetre s teškim simptomima plućne embolije s poremećajima svijesti (prekoma) ili komatoznim stanjem do 8 ampula dnevno