Akutni hepatitis uzrokovan lijekovima

Akutni hepatitis uzrokovan lijekovima razvija se samo u malom udjelu pacijenata koji uzimaju lijekove i javlja se otprilike 1 tjedan nakon početka liječenja. Vjerojatnost razvoja akutnog hepatitisa uzrokovanog lijekovima obično je nemoguće predvidjeti. Ne ovisi o dozi, ali se povećava s ponovljenom primjenom lijeka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Izoniazid

Teško oštećenje jetre opisano je kod 19 od 2231 zdravog zaposlenika kojima je propisan izoniazid zbog pozitivnog tuberkulinskog testa. Simptomi oštećenja pojavili su se unutar 6 mjeseci od početka uzimanja lijeka; žutica se razvila kod 13 pacijenata, a 2 pacijenta su umrla.

Nakon acetilacije, izoniazid se pretvara u hidrazin, iz kojeg, pod djelovanjem lizirajućih enzima, nastaje snažna acetilirajuća tvar koja uzrokuje nekrozu u jetri.

Toksični učinak izoniazida pojačava se kada se uzima istodobno s induktorima enzima, poput rifampicina, kao i s alkoholom, anesteticima i paracetamolom. Mortalitet značajno raste kada se izoniazid kombinira s pirazinamidom. Istodobno, PAS usporava sintezu enzima i, možda, to objašnjava relativnu sigurnost kombinacije PAS-a i izoniazida koja se prethodno koristila za liječenje tuberkuloze.

Kod osoba koje su "spori" acetilatori, aktivnost enzima N-acetiltransferaze je smanjena ili odsutna. Nije poznato kako sposobnost acetilacije utječe na hepatotoksičnost izoniazida, međutim, utvrđeno je da su kod Japanaca "brzi" acetilatori osjetljiviji na izoniazid.

Oštećenje jetre može se pojaviti uz sudjelovanje imunoloških mehanizama. Međutim, alergijske manifestacije se ne opažaju, a učestalost subkliničkog oštećenja jetre je vrlo visoka - od 12 do 20%.

Tijekom prvih 8 tjedana liječenja često se opaža porast aktivnosti transaminaza. Obično je asimptomatski, a čak i uz nastavak primjene izoniazida, njihova aktivnost naknadno opada. Međutim, aktivnost transaminaza treba odrediti prije i nakon početka liječenja nakon 4 tjedna. Ako se poveća, testovi se ponavljaju u intervalima od 1 tjedna. Ako se aktivnost transaminaza nastavi povećavati, lijek treba prekinuti.

Kliničke manifestacije

Teški hepatitis se najčešće razvija kod osoba starijih od 50 godina, posebno kod žena. Nakon 2-3 mjeseca liječenja mogu se pojaviti nespecifični simptomi: anoreksija i gubitak težine. Žutica se razvija nakon 1-4 tjedna.

Nakon prestanka uzimanja lijeka, hepatitis se obično brzo povlači, ali ako se razvije žutica, stopa smrtnosti doseže 10%.

Težina hepatitisa značajno se povećava ako se lijek nastavi uzimati nakon što se razviju kliničke manifestacije ili povećana aktivnost transaminaza. Ako je prošlo više od 2 mjeseca od početka liječenja, hepatitis je teži. Pothranjenost i alkoholizam pogoršavaju oštećenje jetre.

Biopsija jetre otkriva akutni hepatitis. Kontinuirana primjena lijeka potiče prijelaz akutnog hepatitisa u kronični. Prekid uzimanja lijeka očito sprječava daljnje napredovanje lezije.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin se obično koristi u kombinaciji s izoniazidom. Sam rifampicin može uzrokovati blagi hepatitis, ali se obično javlja kao manifestacija opće alergijske reakcije.

Metildopa

Tijekom liječenja metildopom, u 5% slučajeva opisano je povećanje aktivnosti transaminaza, koje obično nestaje čak i uz nastavak upotrebe lijeka. Ovo povećanje može biti posljedica djelovanja metabolita, budući da se metildopa u ljudskim mikrosomima može pretvoriti u snažno arilirajuće sredstvo.

Osim toga, mogući su imunološki mehanizmi hepatotoksičnosti lijekova povezani s aktivacijom metabolita i proizvodnjom specifičnih antitijela.

Lezija se češće opaža kod žena u postmenopauzi koje uzimaju metildopu dulje od 1-4 tjedna. Hepatitis se obično razvija tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Hepatitisu može prethoditi kratkotrajna vrućica. Biopsija jetre otkriva premošćivanje i multilobularnu nekrozu. U akutnoj fazi moguć je smrtni ishod, ali stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prestanka uzimanja lijeka.

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Metabolizam drugih antihipertenzivnih lijekova, poput debrizokina, određen je genetskim polimorfizmom citokroma P450-II-D6. Utvrđena je hepatotoksičnost metoprolola, atenolola, labetalola, acebutolola i derivata hidralazina.

Enalapril (inhibitor enzima koji pretvara angiotenzin) može uzrokovati hepatitis s eozinofilijom. Verapamil također može uzrokovati reakciju nalik akutnom hepatitisu.

Halotan

Oštećenje jetre uzrokovano halotanom je vrlo rijetko i može biti blago, manifestirano samo povećanjem aktivnosti transaminaza, ili fulminantno (obično kod pacijenata koji su već bili izloženi halotanu).

Mehanizam

Hepatotoksičnost produkata redukcijskih reakcija povećava se s hipoksemijom. Produkti oksidacijskih reakcija također su aktivni. Aktivni metaboliti uzrokuju lipidnu peroksidaciju i inaktivaciju enzima koji osiguravaju metabolizam lijekova.

Halotan se nakuplja u masnom tkivu i polako se izlučuje; halotanski hepatitis se često razvija u kontekstu pretilosti.

Uzimajući u obzir razvoj halotanskog hepatitisa, u pravilu, s ponovljenom primjenom lijeka, kao i prirodu vrućice te razvoj eozinofilije i kožnih osipa u nekim slučajevima, moguće je pretpostaviti uključivanje imunoloških mehanizama. Kod halotanskog hepatitisa u serumu se detektiraju specifična antitijela na mikrosomalne proteine jetre, koja vežu metabolite halotana.

Povećana citotoksičnost limfocita opažena je kod pacijenata i članova njihovih obitelji. Izuzetna rijetkost fulminantnog hepatitisa sugerira da predisponirane osobe mogu biotransformirati lijek neobičnim mehanizmom i/ili imati patološku reakciju tkiva na polarne metabolite halotana.

Kliničke manifestacije

Kod pacijenata koji se podvrgavaju ponovljenoj halotanskoj anesteziji, halotanski hepatitis se razvija znatno češće. Rizik je posebno visok kod pretilih starijih žena. Oštećenje jetre moguće je i kod djece.

Ako se toksična reakcija razvije pri prvoj primjeni halotana, vrućica, obično s drhtavicom, praćena malaksalošću, nespecifičnim dispeptičkim simptomima i bolovima u gornjem desnom kvadrantu trbuha, pojavljuje se najranije 7 dana (od 8 do 13 dana) nakon operacije. U slučaju višestruke halotanske anestezije, porast temperature primjećuje se 1-11. dana nakon operacije. Žutica se razvija ubrzo nakon vrućice, obično 10-28 dana nakon prve primjene halotana i 3-17 dana u slučaju ponovljene halotanske anestezije. Vremenski interval između vrućice i pojave žutice, približno jednak 1 tjednu, ima dijagnostičku vrijednost i omogućuje isključivanje drugih uzroka postoperativne žutice.

Broj bijelih krvnih stanica je obično normalan, s povremenom eozinofilijom. Razina bilirubina u serumu može biti vrlo visoka, posebno u smrtonosnim slučajevima, ali kod 40% pacijenata ne prelazi 170 μmol/L (10 mg%). Halotanski hepatitis može se javiti i bez žutice. Aktivnost transaminaza slična je onoj koja se vidi kod virusnog hepatitisa. Aktivnost alkalne fosfataze u serumu ponekad se može značajno povećati. Smrtnost značajno raste sa žuticom. Jedna studija je otkrila da je 139 (46%) od 310 pacijenata s halotanskim hepatitisom umrlo. Ako se razvije koma i razina IIb značajno poraste, praktički nema šanse za oporavak.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Promjene u jetri

Promjene na jetri ne moraju se razlikovati od onih karakterističnih za akutni virusni hepatitis. Na etiologiju lijekova može se posumnjati na temelju leukocitne infiltracije sinusoida, prisutnosti granuloma i masnih promjena. Nekroza može biti submasivna i konfluentna ili masivna.

Osim toga, u prvom tjednu, obrazac oštećenja jetre može biti u skladu s izravnim oštećenjem metabolitima s masivnom nekrozom hepatocita zone 3, koja pokriva dvije trećine ili više svakog acinus.

Ako postoji i najmanja sumnja na čak i blagu reakciju nakon prve halotanske anestezije, ponovna primjena halotana je nedopustiva. Prije primjene bilo kojeg drugog anestetika treba pažljivo analizirati pacijentovu medicinsku anamnezu.

Ponovljena halotanska anestezija smije se primijeniti najranije 6 mjeseci nakon prve. Ako je operacija potrebna prije tog razdoblja, treba upotrijebiti drugi anestetik.

Enfluran i izofluran se metaboliziraju u mnogo manjoj mjeri od halotana, a njihova slaba topljivost u krvi rezultira njihovim brzim izlučivanjem u izdahnuti zrak. Posljedično, stvara se manje toksičnih metabolita. Međutim, kod ponovljene upotrebe izoflurana zabilježen je razvoj FPN-a. Iako su opisani slučajevi oštećenja jetre nakon primjene enflurana, oni su još uvijek izuzetno rijetki. Unatoč visokoj cijeni, ovi lijekovi su poželjniji od halotana, ali se ne smiju koristiti u kratkim intervalima. Nakon halotanskog hepatitisa ostaju antitijela koja mogu "prepoznati" metabolite enflurana. Stoga zamjena halotana enfluranom tijekom ponovljene anestezije neće smanjiti rizik od oštećenja jetre kod pacijenata s predispozicijom.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Klinički značajne reakcije jetre tijekom liječenja ketokonazolom su vrlo rijetke. Međutim, reverzibilno povećanje aktivnosti transaminaza opaženo je u 5-10% pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Lezija se opaža uglavnom kod starijih pacijenata (prosječna dob 57,9 godina), češće kod žena, obično s trajanjem liječenja duljim od 4 tjedna; uzimanje lijeka kraće od 10 dana ne uzrokuje toksičnu reakciju. Histološki pregled često otkriva kolestazu, koja može uzrokovati smrt.

Reakcija je idiosinkratična, ali nije imunološki posredovana, budući da su vrućica, osip, eozinofilija ili granulomatoza rijetko prisutni. Prijavljena su dva smrtna slučaja od masivne nekroze jetre, prvenstveno zone 3 acinus.

Hepatotoksičnost može biti karakteristična i za modernije antifungalne lijekove - flukonazol i itrakonazol.

Citotoksični lijekovi

Hepatotoksičnost ovih lijekova i VOB već je gore spomenuta.

Flutamid, antiandrogeni lijek koji se koristi za liječenje raka prostate, može uzrokovati i hepatitis i kolestatsku žuticu.

Akutni hepatitis mogu uzrokovati ciproteron i etopozid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Lijekovi koji utječu na živčani sustav

Takrin, lijek koji se koristi za liječenje Alzheimerove bolesti, uzrokuje hepatitis u do 13% pacijenata. Povećana aktivnost transaminaza, obično unutar prva 3 mjeseca liječenja, opažena je u polovice pacijenata. Kliničke manifestacije su rijetke.

Kada se lijek prekine, aktivnost transaminaza se smanjuje, a kada se nastavi, obično ne prelazi normu, što ukazuje na mogućnost prilagodbe jetre na takrin. Nisu opisani slučajevi smrti od hepatotoksičnog učinka lijeka; međutim, aktivnost transaminaza treba pratiti tijekom prva 3 mjeseca liječenja takrinom.

Pemolin, stimulans središnjeg živčanog sustava koji se koristi kod djece, uzrokuje akutni hepatitis (vjerojatno zbog metabolita) koji može biti fatalan.

Disulfiram, koji se koristi za liječenje kroničnog alkoholizma, uzrokuje akutni hepatitis, ponekad fatalan.

Glafenin. Reakcija jetre na ovaj analgetik razvija se unutar 2 tjedna do 4 mjeseca nakon početka liječenja. Klinički podsjeća na reakciju na cinkofen. Od 12 pacijenata s toksičnom reakcijom na glafenin, 5 ih je umrlo.

Klozapin: Ovaj lijek koji se koristi za liječenje shizofrenije može uzrokovati FP.

Pripravci nikotinske kiseline s produljenim oslobađanjem (niacin)

Pripravci nikotinske kiseline s produljenim oslobađanjem (za razliku od kristalnih oblika) mogu imati hepatotoksični učinak.

Toksična reakcija razvija se 1-4 tjedna nakon početka liječenja u dozi od 2-4 mg/dan, manifestira se kao psihoza i može biti fatalna.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Simptomi akutnog hepatitisa uzrokovanog lijekovima

U preikteričnom razdoblju pojavljuju se nespecifični simptomi oštećenja gastrointestinalnog trakta, uočeni kod akutnog hepatitisa. Nakon toga slijedi žutica, praćena promjenom boje stolice i tamnim urinom, kao i povećanom i bolnom jetrom. Biokemijsko testiranje otkriva povećanu aktivnost jetrenih enzima, što ukazuje na prisutnost citolize hepatocita. Razina γ-globulina u serumu raste.

Kod pacijenata koji se oporavljaju, razina bilirubina u serumu počinje se smanjivati od 2.-3. tjedna. U nepovoljnom tijeku, jetra se smanjuje i pacijent umire od zatajenja jetre. Mortalitet među osobama s utvrđenom dijagnozom je visok - veći nego među pacijentima sa sporadičnim virusnim hepatitisom. Razvojem hepatičke prekome ili kome, mortalitet doseže 70%.

Histološke promjene u jetri ne moraju se ni na koji način razlikovati od slike uočene kod akutnog virusnog hepatitisa. S umjerenom aktivnošću otkriva se šarena nekroza, čija se zona širi i može difuzno prekriti cijelu jetru s razvojem njezinog kolapsa. Često se razvija mostna nekroza; upalna infiltracija je izražena u različitom stupnju. Ponekad se naknadno razvije kronični hepatitis.

Mehanizam takvog oštećenja jetre može biti ili izravni štetni učinak toksičnih metabolita lijekova ili njihovo neizravno djelovanje, kada se ti metaboliti, djelujući kao hapteni, vežu za stanične proteine i uzrokuju imunološko oštećenje jetre.

Hepatitis uzrokovan lijekovima mogu uzrokovati mnogi lijekovi. Ponekad se ovo svojstvo lijeka otkrije nakon što je pušten u promet. Informacije o pojedinačnim lijekovima mogu se pronaći u posebnim priručnicima. Toksične reakcije na izoniazid, metildopu i halotan detaljno su opisane, iako se mogu pojaviti i s drugim lijekovima. Svaki pojedinačni lijek može uzrokovati nekoliko vrsta reakcija, a manifestacije akutnog hepatitisa, kolestaze i alergijske reakcije mogu se kombinirati.

Reakcije su obično teške, osobito ako se lijek ne prekine. Ako se razvije FPN, može biti potrebna transplantacija jetre. Učinkovitost kortikosteroida nije dokazana.

Akutni hepatitis uzrokovan lijekovima posebno je čest kod starijih žena, dok je rijedak kod djece.