Krvni paratiroidni hormon

Referentna koncentracija (norma) paratiroidnog hormona u odraslih osoba je 8-24 ng / l (RIA, N-terminalni PTH); netaknuta PTH molekula - 10-65 ng / l.

Paratiroidni hormon - polipeptid koji se sastoji od 84 aminokiselinske rezidue, formira i izlučuje paratireoidne žlijezde u obliku visokog molekularnog prohormona. Progormon nakon izlaska iz stanica prolazi kroz proteolizu formiranjem paratiroidnog hormona. Proizvodnja, sekrecija i hidrolitičko cijepanje paratiroidnog hormona regulira koncentraciju kalcija u krvi. Smanjenje to dovodi do stimulacije sinteze i oslobađanja hormona, a spuštanje uzrokuje suprotan učinak. Paratiroidni hormon povećava koncentraciju kalcija i fosfata u krvi. Paratiroidni hormon djeluje na osteoblaste, uzrokujući povećanje demineralizacije koštanog tkiva. Ne samo da djeluje samo na hormon, već i na amino-terminalni peptid (1-34 aminokiseline). Formira se hidrolizom paratiroidnog hormona u hepatocitima i bubrezima u većoj količini, to je manja koncentracija kalcija u krvi. U osteoklastima aktiviraju se enzimi koji uništavaju materijal između srednjeg kostiju i u stanicama proksimalnih bubrega bubrega, inhibira se reverzna reapsorpcija fosfata. Povećana je apsorpcija crijeva kalcija.

Kalcij je jedan od nužnih elemenata u životu sisavaca. Sudjeluje u izvođenju nekoliko važnih izvanstaničnih i unutarstaničnih funkcija.

Koncentracija ekstracelularnog i unutarstaničnog kalcija čvrsto regulirana smjera transport kroz stanične membrane i organela unutarstanične membrana. Ovaj selektivni prijevoz dovodi do velike razlike u koncentraciji izvanstaničnog i intracelularne kalcija (više od 1000 puta). Takva značajna razlika čini kalcij prikladnim intracelularnim glasnikom. Tako, skeletnih mišića privremeno povećanje koncentracije kalcija citosolne dovodi do njegove interakcije s kalcij-vezujući proteini - troponina C i kalmodulinu, pokreće kontrakcije mišića. Proces pobuđivanja i kontrakcije miokardiokita i glatkih mišića je također ovisan o kalciumu. Nadalje, intracelularne koncentracije kalcija regulira nekoliko drugih stanične procese aktivirajući protein-kinaze i fosforilacija enzima. Kalcij je uključena u djelovanje i ostalih staničnih glasnika - ciklički adenozin monofosfat (cAMP) i inozitol 1,4,5-trifosfata i time posreduje stanične odgovore na razne hormone, uključujući epinefrii, glukagon, vazonressin kolecistokinina.

Ukupno, ljudsko tijelo je oko 27.000 mmol (oko 1 kg) u obliku kalcij hidroksiapatita u kosti, a samo 70 mmol intracelularni i izvanstanične tekućine. Ekstracelularna kalcij prikazana tri oblika: neionizirane (ili povezanih s proteinima, uglavnom albumin) - oko 45-50%, (ionizirani dvovalentne katione) - 45%, a sastoji se od kalcij-aniona kompleksa - oko 5%. Dakle, ukupna koncentracija kalcija značajno utječe na albumin u krvi (za određivanje ukupne koncentracije kalcija je uvijek preporučljivo je podesiti brzinu ovisno o serumski albumin). Fiziološki učinci kalcija uzrokuju ionizirani kalcij (Ca ++).

Koncentracija ioniziranog kalcija u krvi održava se u vrlo uskom rasponu - 1.0-1.3 mmol / l uz reguliranje protoka Ca ++ u i izvan kostura i kroz epitel renalnim tubulima i crijevo. Osim toga, kao što je prikazano na dijagramu, stabilna koncentracija Ca ++ u izvanstaničnoj tekućini može se održavati u Unatoč velikim količinama iz hrane, mobilizaciju kost kalcija i filtrira putem bubrega (primjerice od 10 grama Ca ++ u primarnom bubrežnog filtrata reapsorbiraju natrag u krvi 9,8 g).

Kalcij homeostaza je vrlo složen uravnotežen i višekomponentni mehanizam, čiji je osnovni funkcioniranje su kalcij receptora na stanične membrane prepoznaju minimalne razine promjene kalcij i aktiviraju stanične kontrolnih mehanizama (npr smanjenje kalcija dovodi do povećanog lučenja paratiroidnog hormona i smanjeni izlučivanje kalcitonin), a efektorske organa i tkiva (kosti, bubrezi, crijeva), reagira na hormone kaltsiytropnye sa odgovarajućom promjenom transportu Ca ++.

Metabolizam kalcija usko je povezana s fosfornim metabolizmom (uglavnom fosfat - -RO4), kao i njihove koncentracije u krvi su inverzno povezane. Ovaj odnos je posebno važno za anorganske spojeve kalcij fosfat, koji su neposredna opasnost tijelu zbog njihove netopivost u krvi. Tako je dobiven produkt ukupne koncentracije kalcija i ukupne krvi fosfata podržano u vrlo strogim raspon ne prelazi brzinu 4 (mjereno u mmol / l), budući da je vrijednost ovog indeksa iznad 5 počinje aktivni taloženje kalcij soli fosfata, što uzrokuje oštećenja krvnih žila (i brzi razvoj ateroskleroze), kalcifikacija mekog tkiva i začepljenja malih arterija.

Glavni hormonski medijatori homeostaze kalcija su paratiroidni hormoni, vitamin D i kalcitonin.

Paratiroidni hormon, kojeg proizvode sekretorne stanice paratireoidnih žlijezda, ima središnju ulogu u homeostazi kalcija. Njegove koordinirane akcije na kosti, bubrege i crijeva dovode do porasta prijenosa kalcija u izvanstaničnu tekućinu i povećanja koncentracije kalcija u krvi.

Paratiroidni hormon je protein 84-aminokiselina s masom od 9500 Da, kodiranog pomoću gena smještenog na kratkom kraku 11. Kromosoma. Formira se kao pred-proparatiroidni hormon 115-aminokiselina, koji pada u endoplazmatski retikulum, gubi mjesto 25-aminokiselinske kiseline. Intermedijalni pro-grammaton je prebačen u Golgi aparat, gdje se od njega uklanja heksapeptidni N-terminalni fragment i formira konačna molekula hormona. Paratiroidni hormon ima vrlo kratak poluživot u krvi koja cirkulira (2-3 min), što rezultira cijepanjem u C-terminalne i N-terminalne fragmente. Samo N-terminalni fragment (1-34 aminokiselinski ostaci) zadržava fiziološku aktivnost. Direktni regulator sinteze i izlučivanja paratiroidnog hormona je koncentracija Ca ++ u krvi. Paratiroidni hormon veže se na specifične receptore ciljnih stanica: stanice bubrega i koštane srži, fibroblasti. Hondrocitima, miokilnim plućima, masnim stanicama i placentnim trofoblastima.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Učinak paratiroidnog hormona na bubrege

Distalni nefrona postavljen kao PTH receptor i kalcij receptora, čime izvanstanične Ca ++ osigurati ne samo izravni (preko receptora kalcija), ali i neizravno (moduliranjem razine PTH u krvi) djelovanjem na renalne homeostaze kalcija komponente. Unutarstanični posrednik djelovanja paratiroidnog hormona djela c-AMP, što izlučivanje je biokemijski marker aktivnosti paratireoidne žlijezde. Učinci paratiroidnog hormona uključuju:

1. povećanje resorpciju Ca ++ na distalni kanalić (istovremeno u suvišku raspodjele PTH Ca ++ mokraće povećava zbog povećanja kalcija zbog heperkalcemija filtracijom);
2. povećanje izlučivanja fosfata (djeluje na proksimalne i distalne tubule, paratiroidni hormon inhibira transport fosfata ovisnog o Na);
3. povećava izlučivanje bikarbonata zbog inhibicije resorpcije u proksimalnim tubulima, što dovodi do urinarne alkalizacijom (i ako je prekomjerno izlučivanje PTH - određeni oblik tubularna acidoza zbog intenzivne povlačenjem od cjevastog alkalnog anion);
4. povećanje čišćenja slobodne vode i, prema tome, obujam urina;
5. povećava aktivnost vitamina D-la-hidroksilaze, sintetizira aktivni oblik vitamina D3, koji katalizira mehanizam apsorpcije kalcija u crijevima, čime utječe na probavnu komponentu metabolizma kalcija.

U skladu s gore opisanim u osnovnoj hiperparatiroidizma zbog prekomjerne djelovanjem PTH njegovi učinci su bubrežna očituje hiperkalciuriju, hipofosfatemija, hyperchloraemic acidoza, poliurija, polidipsija, te izlučivanja bubrega cAMP frakciji.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Učinak paratiroidnog hormona na kost

Paratiroidni hormon okazyaet anaboličkim i katabolički učinci na koštano tkivo, koji se može odvojiti kao ranoj fazi djelovanja (Ca ++ mobilizacije iz kostiju za brzo ponovno uspostavljanje ravnoteže s izvanstanične tekućine) i kasnu fazu tijekom koje je enzim stimulira sintezu kosti (kao što je lizosomalni enzimi), potičući resorpciju i remodeliranje kostiju. Primarni hvatištem PTH kosti su osteoblasti, osteoklasti jer očito imaju PTH receptore. Pod djelovanjem epitelnih hormona osteoblasta proizvodnju raznih posrednika, među kojima posebno mjesto zauzima upalni citokin interleukin-6 i diferencijaciju osteoklasta faktor, ima snažno stimulirajuće djelovanje na diferencijaciju i proliferaciju osteoklasta. Osteoblasti također mogu inhibirati funkciju osteoklasta proizvodnjom osteoprotegerina. Dakle, resorpcija kosti osteoklasta posredno je posredovana osteoblastima. To povećava oslobađanje alkalne fosfataze i urinarni izlučivanje hidroksiprolina, marker za uništenje koštane matrice.

Jedinstvena dvostruko djelovanje paratiroidnog hormona na kosti je otkrivena u 30-ih godina XX stoljeća, kada je bilo moguće utvrditi ne samo resorptivni ali i njegov anabolički učinak na kosti. Međutim, samo 50 godina kasnije, na osnovi eksperimentalnim studijama s rekombinantnim paratiroidnim hormonom je postalo poznato da se produženo konstanta utjecaj viška paratiroidnog hormona je osteorezorbtivnoe djelovanje i puls isprekidano protok krvi se u stimulira koštano remodeliranje [87]. Do danas, sintetička PTH (od Teriparatid) droga ima samo terapeutski učinak protiv osteoporoze (a ne samo suspendirati napredovanje) od broja odobrila za uporabu od strane US FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Učinak paratiroidnog hormona na crijeva

Prat hormon nema izravnog utjecaja na gastrointestinalnu apsorpciju kalcija. Ovi učinci posredovani su regulacijom sinteze aktivnog (l, 25 (OH) 2D3) vitamina D u bubrezima.

Ostali učinci paratiroidnog hormona

U pokusima in vitro otkriveni su drugi učinci paratiroidnog hormona, čija fiziološka uloga još nije potpuno shvaćena. Stoga je razjašnjena mogućnost promjene protoka krvi u crijevnim žilama, povećanje lipolize u adipocitima, povećanje glukoneogeneze u jetri i bubrezima.

Vitamin D3, koji je već gore spomenut, drugi je jak humoralni agens u sustavu regulacije homeostaze kalcija. Njegov snažan jednosmjerni djelovanje, uzrokuje povećanje apsorpcije kalcija u crijevu, a povećanje koncentracije Ca ++ u krvi, opravdava naziv te drugih faktora - biosinteza hormona D. Vitamin D je složeni proces u više stupnjeva. U ljudskoj krvi može se istovremeno nalaziti oko 30 metabolita, derivata ili prekursora najaktivnije 1,25 (OH) 2-dihidroksilirane forme hormona. Prvi korak je sinteza hidroksilacije na 25 položaju ugljikovog atoma u prstenu stiren vitamina D, koji se ili hranjene hranom (ergokalciferolnu) ili proizvedenog u kožu pod utjecajem UV zraka (kolekalciferola). Drugi korak je ponovljen na položaju hidroksilaciju 1a molekula specifična enzima bubrežnih proksimalnih tubula - vitamin-D-la-hidroksilaze. Među mnogim derivate vitamina D i izoformi, samo su tri izražen metaboličku aktivnost - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 i l, 25 (OH) 2D3, već samo posljednji djeluje jednosmjerno i 100 puta jači od druge varijante vitamina. Koje djeluju na specifične receptore enterocita jezgre, vitamin Dg stimulira sintezu transportnog proteina koji nosi kalcij fosfat i transport kroz stanične membrane u krvi. Negativne povratne koncentracije od 1,25 (OH) 2 vitamin DG i Ia-hidroksilaza aktivnost daje autoregulacije nije priznao višak aktivnog vitamina D4.

Također postoji umjereni osteorheptički učinak vitamina D, koji se manifestira isključivo u prisutnosti paratiroidnog hormona. Vitamin Dg također djeluje retardizirajući reverzibilni učinak ovisno o dozi na sintezi paratiroidnog hormona paratiroidnih žlijezda.

Kalcitonin je treća glavna komponenta hormonskog reguliranja metabolizma kalcija, ali njegov učinak je mnogo slabiji od prethodnih dvaju agensa. Kalcitonin je 32 aminokiselinska bjelančevina koju izlučuju paraflikularne C-stanice štitnjače kao odgovor na povećanje koncentracije izvanstaničnog Ca ++. Njegov hipokalcemski učinak postiže se inhibicijom aktivnosti osteoklasta i povećanjem izlučivanja kalcija u urinu. Do sada, fiziološka uloga kalcitona u ljudi nije u potpunosti utvrđena, budući da je učinak na metabolizam kalcija beznačajan i preklapaju se s drugim mehanizmima. Potpuna odsutnost kalcitona nakon ukupnog tireoidektomije nije popraćena fiziološkim abnormalnostima i ne zahtijeva zamjensku terapiju. Znatan višak ovog hormona, na primjer, u bolesnika s karcinomom srednjeg raka štitnjače, ne dovodi do značajnih kršenja homeostaze kalcija.

Regulacija sekrecije normalnog paratiroidnog hormona

Glavni regulator brzine sekrecije paratiroidnog hormona je ekstracelularni kalcij. Čak i lagano smanjenje Ca ++ koncentracije u krvi uzrokuje trenutačno povećanje lučenja paratiroidnog hormona. Taj proces ovisi o težini i trajanju hipokalcemije. Primarno kratkotrajno smanjenje Ca ++ koncentracije rezultira otpuštanjem paratiroidnog hormona nakupljenog u sekretornim granulama unutar prvih nekoliko sekundi. Nakon 15-30 minuta trajanja hipokalcemije, istinska sinteza paratiroidnog hormona također se povećava. Ako se poticaj nastavi djelovati, tijekom prvih 3 do 12 sati (kod štakora) opaženo je umjereno povećanje koncentracije matriks RNA paratiroidnog hormona. Produljena hipokalcemija stimulira hipertrofiju i proliferaciju stanica paratiroidnih stanica, što se može detektirati za nekoliko dana ili tjedana.

Kalcij djeluje na paratireoidne žlijezde (i druge učinke organa) kroz specifične kalcijeve receptore. Po prvi put je predložio postojanje sličnih struktura Brown 1991. Godine, a kasnije je izolator izoliran, kloniran, proučavane su njegove funkcije i distribuciju. Ovo je prvi od receptora koji se nalaze u osobi koja prepoznaje izravno ion, umjesto organske molekule.

Humani Ca ++ receptor je kodiran genom na kromosomu 3ql3-21 i sastoji se od 1078 aminokiselina. Molekula receptorskih proteina sastoji se od velikog N-terminalnog izvanstaničnog segmenta, središnje (membranske) jezgre i kratkog C-terminalnog intracitoplazmičkog repa.

Otkriće receptora omogućilo je objašnjenje podrijetla obiteljske hipokalciurijske hiperkalcemije (više od 30 različitih mutacija receptorskog gena u nosačima ove bolesti pronađeno je). Također su nedavno ustanovljene i aktivirajući mutacije Ca ++ - receptora koji dovode do obiteljskog hipoparatiroidizma.

Ca ++ - receptor je široko eksprimiran u tijelu, a ne samo na organima koji su uključeni u metabolizam kalcija (paratireoidne žlijezde, bubrega, tiroidni C-stanica kosti), ali također i u drugim organima (hipofiza, placenta, keratinocita, mliječne žlijezde, stanice koje izlučuju gastrin).

Nedavno je otkriven još jedan membranski receptor kalcija koji se nalazi na paratiroidnim stanicama, placentama, proksimalnim bubrežnim tubulama, čija uloga i dalje zahtijeva daljnje proučavanje kalcijevih receptora.

Među ostalim modulatorima izlučivanja paratiroidnog hormona, treba spomenuti magnezij. Ionizirani magnezij ima učinak na izlučivanje paratiroidnog hormona, slično djelovanju kalcija, ali mnogo manje izražen. Visoka razina Mg ++ u krvi (može se pojaviti s otkazivanjem bubrega) dovodi do ugnjetavanja sekrecije paratiroidnog hormona. U isto vrijeme uzrokuje hypomagnesemia ne povećava lučenje paratiroidne hormona kako bi se očekivati smanjenje njezina paradoksalno da je, očito zbog unutarstanični inhibicije sinteze PTH s nedostatkom magnezija iona.

Vitamin D, kao što je već spomenuto, također izravno utječe na sintezu paratiroidnog hormona putem mehanizama genetskog transkripcije. Osim toga, 1,25- (OH) D potiskuje sekreciju paratiroidnog hormona s niskim kalcijem u serumu i povećava intracelularnu degradaciju njegove molekule.

Drugi humani hormoni imaju određeni modulacijski učinak na sintezu i izlučivanje paratiroidnog hormona. Dakle, kateholamini, koji djeluju uglavnom preko 6-adrenergičkih receptora, povećavaju lučenje paratiroidnog hormona. To je osobito izraženo u hipokalcemija. Antagonisti 6-adrenoreceptora obično smanjuju koncentraciju PTH u krvi, ali hiperparatiroidizam, ovaj efekt je minimalan zbog osjetljivosti promijeni paratireotsitov.

Glukokortikoidi, estrogeni i progesteron stimuliraju izlučivanje paratiroidnog hormona. Osim toga, estrogeni mogu modulirati osjetljivost paratiroidnih stanica na Ca ++, utjecati na stimulaciju transkripcije paratiroidnog hormonskog gena i njegovu sintezu.

Izlučivanje paratiroidnog hormona također je regulirano ritmom njegova otpuštanja u krv. Dakle, osim stabilne sekrecije tonusa, uspostavljen je pulsni otpuštanje koji zauzima ukupno 25% ukupnog volumena. Kod akutne hipokalcemije ili hiperkalcemije prvo reagira na pulsnu komponentu izlučivanja, a zatim, nakon prvih 30 minuta, reakcija tonusa također reagira.