X-vezani hiper-IgM sindrom tip 1 (HIGM1)

X-povezani sindrom tipa 1 hiper-IgM (NIGM1) najčešći je oblik bolesti: ova varijanta čini oko 70% slučajeva hiper-IgM sindroma.

Prije više od 10 godina otkriven je gen, čije mutacije dovode do razvoja HIGM1 oblika bolesti. Godine 1993. Objavljeni su rezultati pet nezavisnih istraživačkih skupina koje pokazuju da mutacije CD40 ligand gena (CD40L) predstavljaju molekularni defekti na osnovu X-vezanog oblika hiper-IgM sindroma. Genet koji kodira gp39 (CD154) -CD40L protein nalazi se na dugoj ruci X kromosoma (Xq26-27). Ligand CD40 se eksprimira na površini aktiviranih T limfocita.

Do danas je otkriveno više od 100 jedinstvenih mutacija gena CD40L. Mutacije se javljaju cijelim genom. Kod nekih mutacija može se izraziti male količine CD40L, što uzrokuje blaži klinički fenotip ove bolesti. Širok raspon zaraznih manifestacija u bolesnika s XHIGM je zbog kombinirane imunodeficijencije. Defekt je direktna posljedica interakcije antitijelo par povreda receptor CD40-CD40L, što dovodi do poremećaja signala kroz CD40 B-limfocita i sinteze IgG. Stanica mana, zbog čega slomljen antiinfektivni otpornost protiv unutarstaničnih patogena i razviju oportunističke infekcije i poremećena sazrijevanje T limfocita uzrokovanu povredom interakcije T-limfocita sa stanicama koje ispoljavaju antigene (APC). Vjerojatno razine IgM u bolesnika povećava s dobi, pogotovo u slučajevima kasno-nastupajućeg nadomjesne terapije, koja odražava veći stupanj kronične antigenske stimulacije od izravna posljedica molekularne defekta.

Simptomi tipa 1 povezanog s X-povezanim hiper-IgM sindromom (NIGM1)

Prve kliničke manifestacije HIGM1 mogu se pripisati infekcijama različitih mjesta.

Kao i kod ostalih nedostataka produkata antitijela, klinička slika HIGMI dominira ponovljenim bakterijskim infekcijama. S najvećom učestalošću, zapaženo je sudjelovanje različitih odjela pulmonarnog sustava bronha, ENT organa. Ponovljena upala pluća karakterizira sklonost produženom protoku, neodgovarajući odgovor na standardnu terapiju antibioticima.

Osim toga, infektivni spektar sadrži Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, tj. Oportunističke infekcije koje su svojstvene staničnim defektima. Zabilježene su i virusne i gljivične infekcije. Približno jedna trećina bolesnika s hiper-IgM s dijagnozom imunodeficijenskog stanja se stavlja kada pacijent razvije pneumocistis pneumonije u dobi od 1 godine.

Karakterističan za XHIGM sindrom je uključivanje gastrointestinalnog trakta u zaraznom procesu, s ulcerativnim lezijama različitih odjela. Proljev koji se razvija u 50% pacijenata može biti i akutan i kroničan, a često je uzrokovan kriptosporidiozom. Ova infekcija je također povezana s visokom incidencijom sklerozirajućeg kolangitisa - teškom i često fatalnom komplikacijom X-povezanog ginekomid-IgM sindroma. Visoka učestalost tumora jetre i žučnog sustava također je karakteristična za pacijente s XHIGM. Uobičajeno, CD40 se ne eksprimira epitelom epitela, a njezina se ekspresija javlja kada dođe do upale, infekcije. Nedostatak vezanja CD40 stanica epitela s CD40 ligandom vodi do njihove nekontrolirane proliferacije. Oštećenje jetre u ovoj skupini pacijenata može se identificirati kao jedna od najozbiljnijih komplikacija koje određuju tijek i prognozu bolesti.

Među infekcijama središnjeg živčanog sustava u bolesnika s hiper-IgM sindromom, zabilježeno je meningoencefalitis zbog enterovirusa i toksoplazme.

Najčešća neinfektivna manifestacija bolesti je neutropenija. Neytoropeniya s rekurentnim stomatitis se javlja u 50% slučajeva X-vezani hiper-IgM sindrom, kod nekih pacijenata tijekom neutropeniju, teške, s čestim relapsa, a drugi - povremeno u prirodi, geneza neutropenija na XH1GM nije jasan, autoantitijela prema neutrofila nije definiran ne postoji jasna korelacija između mutacije u genu jedan CD40 liganda i razvoj neutropenije. Neutropenija se također nalazi kod pacijenata zaraženih B19 parvovirus infekcijom. B-limfociti, timusa epitelne stanice, i moguće drugi (mikrookoliša od stanica koštane srži) izlučuju faktor stimulacije kolonije granulocita u odgovoru na stimulaciju CD40 receptora, no to se ne može objasniti odsutnosti neutropenije u ostatku pacijenata s nedostatkom CD40 liganda.

Autoimuni poremećaji su karakteristična manifestacija hiper-IgM sindroma. Među autoimunim komplikacijama, učestalost nespecifičnog ulcerativnog kolitisa, sklerotirajući kolangitis je visok. Razvijene su i imunološka citopenija, seronegativni artritis, nefritis,

Za X-vezani obliku Giler-IgM sindrom je karakteriziran limfadenopatije, u nekim slučajevima značajno, hepatosplenomegalija. Limfni čvorovi CD40L-deficijentni pacijenata karakterizira poremećaj strukture, hipoplazije ili odsutnosti germinalna središta, zbog neučinkovite interakcijom CD40-CD40L u eksgrafollikulyarnyh zone, a time i prekid staničnog regrutiranja ishodišnih terminalnih centara.

Dijagnoza X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Imunološki, pacijenti s CD40L mutacijama karakterizirani su oštrom padom serumskih IgG, IgA, IgE na normalnim ili visokim IgM razinama.

Broj cirkulirajućih B-limfocita i velike podgrupe limfocita normalno, iako je stanovništvo IgDSD27 + memorijska B limfocita u tih bolesnika znatno je smanjen. U većini slučajeva, proliferativni odgovor na anti-CD3 antitijela i PHA nije slomljen, pozitivnih kožnih testova s bakterijskih i gljivičnih antigena. Funkcija CD40 receptor B-limfocita u obliku X-vezanog hiper-IgM sačuvane kao što je pokazano na sposobnost in vitro IgG i IgE proizvodnje limfocita periferne krvi kada im inkubacija sa anti-CD40 protutijela ili topljivi CD40L, u prisutnosti citokina. Kod pacijenata s X-vezani oblik je odsutan ili značajno smanjena (rijetko), ekspresija CD40L aktivirane CD4 + limfocita, što je dijagnostički kriterij za X-vezani hiper-oblika IgM,

Liječenje X-vezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Ako je starost bolesnika manja od 8 godina, u odsustvu ozbiljnih zaraznih manifestacija, a također i uz prisustvo optimalnog donora, transplantacija matičnih stanica koštane srži je terapija izbora. Konzervativna terapija XHIGM se sastoji u profilaktičkoj zamjeni s intravenskim imunoglobulinskim pripravcima (DIGI) u dozama od 400-600 mg / kg mjesečno.

Razina pre-transfuzije IgG u bolesnika treba održavati pri koncentraciji od 500 mg / dL. Kontrola infekcija postiže se održavanjem normalne razine serumskog IgG, antibiotske terapije. Mala djeca su posebno osjetljiva na infekciju pneumocitima i upalu pluća, te stoga trebaju dobiti profilaksu s trimetoprimom / sulfametoksazolom (biseptol). Pacijenti s neutropenijom su propisani pripravci granula za citotoksični faktor koji stimulira kolonije (granitocit, neurogen). Uz razvoj teške komplikacije autoimunih terapija uključuje kortikosteroide, imunosupresivnih lijekova, intravenozni imunoglobulin po aktivnosti jake (1-5 g / kg) način. Kako bi se spriječio razvoj lezija jetre i žučnog trakta potrebno je pažljivo praćenje stanja, uključujući i redovite ultrazvuk, ako je potrebno, biopsiju jetre. Budući da je razvoj kroničnog kolangitisa kod ovih bolesnika povezan s kriptosporidiozom, potrebno je isključiti moguće izvore infekcije, tj. Koristite kuhanu ili filtriranu vodu.

Prognoza X-povezanog hiper-IgM sindroma tipa 1 (NIGM1)

Dugoročna prognoza XHIGM-a ostaje nepovoljna. Multicentrična europska studija pokazala je da samo 20% bolesnika preživi do 25 godina. Uzroci smrti infekcija u ranoj dobi, bolesti jetre i tumorskih procesa, u tom smislu, optimalno liječenje ovih pacijenata je koštane srži transplantacija od HLA identičnog sestre, jednaki ili povezana donora krvi pupkovine je djelomično kompatibilni. Iako su prva izvješća o transplantaciji koštane srži kod ovih pacijenata bila vrlo ohrabrujuća, rezultati nedavnog istraživanja u skupini bolesnika s XHIM-om transplantiranim u europske centre pokazali su samo stopu preživljavanja od 68%.