Prevencija tromboembolije u bolesnika s atrijskom fibrilacijom: problem odabira oralnog antikoagulansa

Fibrilacija atrija (AF) je jedan od glavnih uzroka moždanog udara kod starijih osoba. Njegova učestalost iznosi 4,5 milijuna ljudi u Europskoj uniji i više od 3 milijuna ljudi u SAD-u s predviđenim porastom broja Amerikanaca s fibrilacijom atrija do 7,5 milijuna ljudi do 2050. Incidencija fibrilacije atrija povećava s dobi, tako da u vezi sa starenjem stanovništva problem je kardioembolijskog moždani udar se stalno povećava.

[1], [2], [3], [4], [5]

Prevencija moždanog udara kod bolesnika s ne-valovnom atrijskom fibrilacijom i kroničnom bolesti bubrega

Kronična bolest bubrega (CKD) često se javlja u bolesnika s atrijskom fibrilacijom i može utjecati na metabolizam lijekova, učestalost krvarenja i moždani udar. Stoga, izbor sigurne i učinkovite terapije za fibrilaciju atrija zahtijeva točnu procjenu funkcije bubrega.

Randomizirana ispitivanja udara prevenciji / sistemska tromboembolija podršku upotreba oralnih antikoagulanata u bolesnika s glomerularne filtracije od najmanje 30 ml / min / 1,73 m2. U kliničkim ispitivanjima antitrombocitnih lijekova i oralnih antikoagulanata u bolesnika s atrijalne fibrilacije isključeni bolesnika s teškom funkcijom bubrega (glomerularne filtracije od manje od 30 ml / min / 1,73 m2), međutim rezultati liječenja takvih bolesnika nisu dostupni.

Retrospektivna analiza 46 kohorti studije (n = 41) u 425 bolesnika s ne mora prolaziti atrijalne fibrilacije hemodijalize, pronađeno povećanje mortaliteta kao posljedica terapije s varfarina (relativni rizik 1.27), klopidogrel (relativni rizik 1.24) i acetilsalicilne kiseline ( relativni rizik 1,06).

Pacijenti s atrijskom fibrilacijom koji primaju oralni antikoagulant trebaju najmanje jednom godišnje odrediti razinu kreatinina i izračunati brzinu glomerularne filtracije. Kronične bolesti bubrega i glomerularne filtracije više od 30 ml / min / m2 1,73 antitrombozne terapije provodi se prema procjeni rizika od udara kapi CHADS2 kao što je preporučeno za pacijente s fibrilacijom atrija i normalnom funkcijom bubrega. Kada je udio glomerularne filtracije od 15-30 ml / min / 1,73 m2 u odsutnosti antitrombotskog terapije dijalize provode na istim principima, ali je poželjno lijek varfarin u odsutnosti podataka za nove antikoagulansi u pacijenata s kroničnom bolesti bubrega. Preporučljivo je razmotriti mogućnost smanjenja doze odabranog lijeka. Kada atrijska fibrilacija kod pacijenata s glomerularne filtracije od manje od 15 ml / min / 1,73 m2, a za hemodijalizu ne preporučuju oralne antikoagulanse i acetilsalicilne kiseline za prevenciju udara kapi.

Predvidjeti rizik od moždanog udara

Poznato je da je rizik od moždanog udara i sistemske embolije u paroksizmalno, uporni i trajno atrijske fibrilacije ne razlikuju značajno, veći utjecaj na njega imaju i druge kliničke čimbenike. Prema izračunu rizika sustav CHADS2 moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija je dodijeljen 1 bod u prisustvu kongestivnog zatajenja srca, hipertenzije, dobi od 75 godina i dijabetesa, kao i 2 boda - u moždani udar ili prolazni ishemijski napad u povijesti. Svaki dodatni rezultat CHADS2 ljestvica popraćeno povećanjem godišnje incidencije moždanog udara za oko 2,0% (sa 1,9% na 0 bodova na 18,2% na 6 bodova). Promjene se odnose na detaljnu procjenu rizika u bolesnika s niskim brojem bodova uključenih u 2010 Europskog kardiološkog društva preporuka za fibrilaciju atrija kao CHA2DS2-Vasc sustava. S sličnostima CHADS2, novi sustav procjenjuje se na 2 boda dobi bolesnika s fibrilacijom atrija više od 75 godina, a osim toga daje 1 bod za dob 65-74 godina, kardiovaskularnih bolesti (infarkt miokarda, bolesti perifernih arterija, velike plakete u aortu) i žena kat. Preporuke Europskog kardiološkog društva pretpostavlja CHADS2 primjenu primarno, CHA2DS2-Vasc - ažurirati vjerojatnost njezina udara na niskim rizikom (rezultat 0-1 CHADS2).

Rizik od krvarenja

Učinkovitost antitrombozne terapije za prevenciju ishemijskog moždanog udara treba biti uravnotežena s rizikom od velikog krvarenja, osobito intrakerebralnog, često dovodeći do smrti. Rizik od krvarenja ovisi o svojstvima specifičnih antitrombotskih lijekova i različitim karakteristikama bolesnika. Rizik hemoragije povećat će se s povećanim antitromboznim intenzitetom terapije, uzastopno povećavajući se od:

1. acetilsalicilna kiselina (75-325 mg / dan) ili klopidogrel (75 mg / dan) u monoterapiji, dalje
2. zatim kombinacija acetilsalicilne kiseline i klopidogrela
3. dabigatran 110 mg dvaput dnevno u
4.  dabigatran 150 mg dvaput dnevno, rivaroksaban i antagonisti vitamina K.

Apiksabanom terapija povezana je s nižim rizikom od krvarenja od antagonistima vitamina K za posljednji rizik od krvarenja ovisi o međunarodnoj normalizirani omjer (MH) u toku liječenja, praćenje kakvoće, trajanje liječenja (visokog rizika tijekom prvih nekoliko tjedana), kao i stabilnost uzimanje hrane i uzimanje lijekova koji mogu promijeniti aktivnost terapije. Rizik od krvarenja vjerojatno je veći u općoj kliničkoj praksi nego u strogo kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Preporuke Europskog kardiološkog društva za fibrilaciju atrija u 2010. Godini uključuju krvarenje izračun rizika sustav ima-Bled. Pacijenti dodijeljeni 1 bod za prisutnost hipertenzije, moždanog udara, ili povijest krvarenja, labilnog MH +, starije (65 godina) jetre ili bubrega, uporabu lijekova koji potiču krvarenja, ili ovisnosti o alkoholu. Rizik od krvarenja može varirati od 1% (0-1 bodova) do 12,5% (5 bodova).

Mnogi od faktora koji određuju rizik od moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija, a predviđa rizik od krvarenja, ali prvi je obično komplikacija drugi teže. Oko 70% moždanih udara su povezani s fibrilacijom atrija, dovesti do smrti ili trajnog teškog neurološkog deficita, a krvarenje rijetko dovode do smrti, te su manje vjerojatno da će ostaviti trajne posljedice na preživjelih. Tek na nizak rizik od moždanog udara u kombinaciji s visokim rizikom od krvarenja (npr kod mladih bolesnika s fibrilacijom atrija, bez drugih čimbenika rizika za moždani udar, ali s većim rizikom od velikog krvarenja zbog malignih bolesti, krvarenja povijesti, visok rizik od ozljeda) rizika / omjer koristi ne u korist antitrombozne terapije. Osim toga, pacijentova preferencije s fibrilacijom atrija su važni u odlučivanju o načinu terapije za prevenciju tromboembolije.

Warfarinin oralni antikoagulansi

Korisnost primjene acetilsalicilne kiseline u prevenciji tromboembolije u bolesnika s fibrilacijom atrija u pitanje. Nasuprot tome, varfarin smatra visoko učinkovit lijek za prevenciju moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija, smanjenju rizika od ove komplikacija za 68% i ukupne smrtnosti - za 26%. Međutim, više od polovice pacijenata koji su pokazali varfarin, nisam uzeo, a oko polovice bolesnika liječenih s antikoagulansima, napušteno je, a nastavlja liječenje samo oko pola MH u terapijskom rasponu. Posljedično tome, samo manja manjina bolesnika s atrijskom fibrilacijom adekvatno se liječi warfarinom. Stupanj povećanja MH odabrane doze varfarina je nepredvidiv zbog mnogih faktora koji utječu na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijeka. Određivanje MH, često prilagoditi dozu varfarina zahtijeva najmanje jedanput mjesečno, češće održavati figuru u ciljanom rasponu od 2.0-3.0. Čak i uz pažljivu kontrolu dobro organizirana MH terapijski raspon istraživanja otkrila oko 65% slučajeva, te u bolesnika s fibrilacijom atrija učestalost krvarenja je oko 3,0% godišnje. Nekoliko novih oralnih antikoagulanata stvoreno je kako bi se izbjegli neki problemi vezani uz uporabu varfarina. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroksaban (Xarelto, Bayer) i apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) ocijenjeni su u velikim kliničkim ispitivanjima, te su otkrili da bude sigurna i učinkovita.

Oni imaju antikoagulantni učinak, reverzibilno inhibiraju trombin (dabigatran) ili faktor Ha (rivaroksaban i apixaban). Maksimalne koncentracije u krvi i antikoagulantni učinak tih lijekova uočene su uskoro nakon ingestije. Nakon ukidanja tih antikoagulansa, njihovo djelovanje brzo je oslabljeno. Preporučene doze malo variraju u pojedinačnim pacijentima, nije potrebno pratiti učinak antikoagulansa. Redukcija doze je indicirana u bolesnika s smanjenom funkcijom bubrega, starije dobi ili s niskim indeksom tjelesne mase. Svi novi oralni antikoagulanti imaju dva nedostatka: laboratorijska kontrola njihovog antikoagulanskog učinka složena je zadaća, a sredstva za brzo uklanjanje njihove akcije još nisu dostupna.

Učinkovitost i sigurnost dabigatran priznaje se u Sjedinjenim Američkim Državama, Kanadi i Europi za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija i pretklijetke poskakivanja. Studija RE-LY 18,113 pacijenata s fibrilacijom atrija (srednja vrijednost CHADS2 - 2,1) nasumce su raspoređeni u dabigatran (110 mg ili 150 mg dva puta na dan, dvostruko slijepa) ili varfarin (ciljanu razinu MH + - 2,0- 3.0), koje su otvorene metode korištene u prosjeku 2.0 godine. Primarna krajnja točka (moždani udar ili sistemski embolija) zabilježen na frekvenciji od 1,69% po godini tijekom liječenja varfarina, 1,53% godišnje - dabigatran 110 mg (u odnosu na relativni rizik varfarin 0,91, p = 0,34) i 1, 11% godišnje - dabigatran 150 mg (relativni rizik varfarin naspram 0,66; p <0,001). Glavni krvarenja stope bile 3,36% godišnje u varfarinom grupa, 2,71% - dabigatran 110 mg (relativni rizik od varfarin 0,8, p = 0,003) i 3,11% - dabigatran 150 mg (relativni rizik od varfarina 0 , 93, p = 0,31). Ukupna Incidencija moždanog udara, sistemski emboliju, plućnu emboliju, infarkt miokarda, smrt ili velikog krvarenja je bila 7.64% godišnje tijekom liječenja varfarina, 7,09% godišnje - Dabigatran 110 mg (relativni rizik varfarin naspram 0,92, P = 0,10) i 6,91% godišnje - dabigatran 150 mg (relativni rizik varfarin naspram 0,91; p = 0,04). Bolesnici liječeni dabigatran, zabilježio puno krvarenja iz probavnog trakta, što udvostručuje vjerojatnost dispepsije.

Rivaroksaban je odobren u SAD-u, Kanadi i Europi za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s fibrilacijom atrija / atrijske poskakivanja. U dvostruko slijepoj studiji raketni AF 14,264 pacijenata s fibrilacijom atrija (srednja vrijednost CHADS2 - 3,5) nasumice su primali 20 mg rivaroksaban jednom dnevno (15 mg jednom na dan za klirensom kreatina od 30-49 ml za / min) ili varfarinom (MHO - 2,0-3,0), praćenje rezultata terapije prosječno 1,9 godina. Izvedba ključ Indikator (udar plus sistemski tromboembolija) bio je 2,2% godišnje u varfarina tretiranih i 1,7% godišnje - rivaroksaban (relativni rizik varfarina naspram 0,79; p = 0,015). Učestalost velikog krvarenja je bila 3,4% godišnje u varfarina skupinu prema 3,6% u skupini rivaroksaban (relativni rizik 1,04, p = 0,58). Bilo je znatno manje intrakranijalnog, ali više gastrointestinalnog krvarenja s rivaroksabanskom terapijom. Infarkt miokarda frekvencija bila 1,12% po godini za varfarina u odnosu na 0,91% po godini - rivaroksaban (relativni rizik 0.81, p = 0.121). Opća klinička superiornost s varfarinom na zbroj svih negativnih ishoda kao dabigatran u dozi od 110 mg u RE-LY, novi antikoagulant nije primljeno. Krvarenje nosa i hematurija bili su znatno češći u bolesnika liječenih rivaroksabanom.

Apixaban još nije preporučen za prevenciju moždanog udara kod fibrilacije atrija. U dvostrukom slijepom studija Aristotel 18,201 pacijenata s fibrilacijom atrija (srednja vrijednost CHADS2 - 2,1) nasumice su primali apixaban 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dva puta dnevno u pacijenata 80 godina i više, s težinom 60 kg ili manje, plazma kreatinin 133 μmol / l ili više) ili varfarina (MHO 2.0-3.0) u prosjeku 1.8 godina. Učestalost glavnih rezultata (MU ili sistemsko embolija) je 1,60% godišnje u odnosu na varfarin skupini 1,27% po godini - apixaban (relativni rizik 0,79, p = 0,01). Glavni brzina krvarenja je bila 3,09% po godini su varfarin odnosu 2,13% - apiksabanom (relativni rizik 0,69, p <0,001), a statistički značajno smanjenje intrakranijalnog i gastrointestinalnog krvarenja. Ukupna Incidencija moždanog udara, sistemski embolija, velikog krvarenja i smrti od bilo kojeg uzroka je 4,11% godišnje u odnosu varfarina 3,17% po godini - apiksabanom (relativni rizik 0.85; p <0.001), i ukupna smrtnost 3 94% prema 3,52% (relativni rizik od 0,89, p = 0,047). Infarkt miokarda zabilježen je u učestalosti od 0,61% godišnje kod onih koji su primali varfarin u odnosu na 0,53% godišnje - apixaban (relativni rizik 0,88; p = 0,37). Nijedan nuspojav nije bio češći kod bolesnika koji su uzimali apixaban.

U dvostruko slijepoj studiji Averroesova 5599 pacijenata s fibrilacijom atrija (srednji rezultat CHADS2 - 2,0), koji iz različitih razloga ne mogu biti dodijeljene varfarina su randomizirani na liječenje apiksabanom 5 mg dva puta dnevno (2,5 mg dvaput dan u pojedinačnim pacijentima) ili s acetilsalicilnom kiselinom (81-325 mg / dan) u prosjeku za 1,1 godine. Studija je prekinuta zbog prividnih razlika u rezultatima terapije. Učestalost glavnih rezultata (MU ili sistemsko embolija) 3,7% godišnje u bolesnika prima acetilsalicilnu kiselinu na 1,6% godišnje - apixaban (relativni rizik 0,45, p <0,001). Glavni brzina krvarenja bila je 1,2% po godini kod primanja acetilsalicilnu kiselinu i 1,4% - apixaban (relativni rizik 1,13, p = 0,57), bez značajnih razlika u učestalosti i intrakranijalnog gastrointestinalnog krvarenja.

Usporedba drugog faktora Xa inhibitora Edoksabana s varfarinom trenutno je u tijeku u randomiziranoj fazi III ENGAGE AF-TIMI 48 studije koja uključuje više od 20.000 bolesnika s atrijskom fibrilacijom.

Tako, apixaban, dabigatran 150 mg, a varfarin rivaroksaban učinkovito spriječiti sistemski tromboembolije i udara u pacijenata s fibrilacije atrija. Apixaban i dabigatran 110 mg u dozama uzrokuju manje od krvarenja varfarin, ali dabigatran 150 mg ili rivaroksaban - ne više od varfarina. Bilo koji od novih antikoagulanata je mnogo manje vjerojatno da uzrokuje intrakranijalno krvarenje u odnosu na varfarin.

Pacijenti starosne dobi

Starost preko 75 godina je čimbenik rizika za ishemični moždani udar i krvarenje. U RE-LY studiji, učinkovitost dabiga-Trani u dozi od 150 mg u bolesnika u dobi od 75 godina i stariji i mlađi od 75 godina nije bila značajno različita, ali novi antikoagulant uzrokuje više krvarenje u starijoj dobnoj skupini. Zbog toga bi bolesnici stariji od 75 godina trebali propisati dabigatran u dozi od 110 mg. Rivaroksaban i apixaban pokazali su sličnu sposobnost da spriječe tromboembolizam i uzrokuju veliko krvarenje u bolesnika starijih od 75 godina i starijih pa i 75 godina starosti. Međutim, čini se razumnim smanjiti dozu bilo kojeg od novih antikoagulanata, posebno dabigatrana, u bolesnika starijih od 75 godina i, svakako, preko 80 godina.

Ishemijska srčana bolest

Poznato je da tretman varfarin (MH + 1,5 ili više) primarna prevenciju koronarnih komplikacija kao što je djelotvorno korištenje acetilsalicilne kiseline. Sekundarnoj prevenciji, nakon infarkta miokarda varfarina monoterapija (MH + 2,8-4,8) sprječava koronarnih događaja, kao što je acetilsalicilna kiselina. Prednost kombinacije klopidogrela i acetilsalicilne kiseline u prvu godinu nakon akutnog koronarnog sindroma (s perkutane koronarne intervencije ili bez) u usporedbi sa samim varfarin ili njegovu kombinaciju s acetilsalicilnom kiselinom.

Ne postoje posebni randomizirana kontrolirana ispitivanja trombocitne terapije u bolesnika s fibrilacijom atrija, koji je također pate koronarne bolesti srca (CHD). Pacijenti koji su istovremeno prikazuje oralne antikoagulanse za prevenciju udara kapi i terapijom za prevenciju koronarnih događaja, takozvani „trostruki terapija” (oralni antikoagulans, acetilsalicilna kiselina i derivata tienopiridin), novi oralni antikoagulansi nisu u usporedbi s placebom ili aspirin sa stabilnim CAD, akutnih koronarnih sindroma ili perkutane koronarne intervencije. U međuvremenu, u studiju uspoređujući novi oralni antikoagulans s varfarinom u bolesnika s fibrilacijom atrija, učestalost koronarnih događaja u podskupinama bolesnika koji boluju od bolesti koronarnih arterija nisu se značajno razlikovale.

Upotreba dabigatran u RE-LY studije uz tendencijom za poboljšanje infarkt miokarda, dok je tretman s varfarin (relativni rizik 1,27, p = 0,12), ali je ukupna smrtnost smanjena kada novi antikoagulanta. Kod bolesnika s koronarnom bolesti arterija / Infarkt miokarda dabigatran ne povećavaju ukupnu učestalost infarkt miokarda, nestabilnu anginu, otkazivanje srca i srčane smrti u odnosu na varfarin (relativni rizik 0,98, p = 0,77) smanjuje incidenciju udara ili sistemske embolije ( relativni rizik 0,88, p = 0,03). U raketnim AF studija pokazala je trend smanjenja incidencije infarkta miokarda, uzimajući rivaroksaban, a nacrt Aristotel - apixaban. Dostupni podaci ne upućuju na mjere smanjenja u prevenciji moždanog udara u bolesnika s fibrilacijom atrija tretirana s bolesti koronarnih arterija, a ne potvrđuju strahove većim rizikom od koronarnih događaja u slučaju novih oralnih antikoagulansa, u usporedbi s varfarinom.

Studije su tri II randomizirano faza kako bi se pronašli optimalna doza antikoagulansa na novi dio kombinirane terapije trostrukog protiv aspirin / klopidogrel su pokazali značajan porast krvarenja u „trostruki terapije”. Nije bilo značajnih razlika u riziku od većih ishemijskih koronarnih događaja. Pacijenti s bolesti koronarnih arterija u ovim studijama bili su mlađi od učesnika dosadašnjih istraživanja čije se liječenje fibrilacije atrija, u usporedbi novi oralni antikoagulansi s varfarinom, a nisu imali jasnu naznaku dijagnozama. III faza Studija Atlas ACS 2 - TIMI 51 koristeći rivaroksaban u „trostruki terapije” od kombinacije acetilsalicilnom kiselinom uz klopidogrel pokazala je statistički značajno smanjenje primarnu krajnju točku (ukupna kardiovaskularnih smrti, srčanog i moždanog udara), ali značajno povećanje učestalosti krvarenje u novoj antikoagulantnoj skupini.

Sličan fazi III ispitivanja APPRAISE-2, u kojem je korišten apixaban, prekinut je preuranjeno zbog velike učestalosti većih krvarenja. Rizik od krvarenja treba prirodno povećati dodatkom bilo kojeg novog oralnog antikoagulansa kako bi se dvostruka antitrombocitna terapija, slično onome što se primjećuje uz upotrebu varfarina kao dio "triple therapy" terapije.

Očito, u bolesnika s fibrilacijom atrija / atrijalno poskakivanje zbog stabilne CAD antitrombotično liječenje mora se odabrati s obzirom na rizik od moždanog udara (acetilsalicilna kiselina za većinu pacijenata s 0 bodova za CHADS2 i oralnu antikoagulansa za većinu pacijenata s jednim ili više točaka na CHADS2). Bolesnici s atrijske fibrilacije / fibrilacije atrija, koji su pretrpjeli akutni koronarni sindrom, i / ili podvrgnuti perkutane koronarne intervencije, treba dobiti antitrombotskom liječenju koja je odabrana na temelju uravnoteženo udara procjene rizika, opetovanu koronarnih događaja, kao i krvarenje povezano s upotrebom kombinacije trombocitne terapije, da je u pacijenata s visokim rizikom od moždanog udara može obuhvaćaju aspirin, klopidogrel i oralni antikoagulanta.

[6]

Ograničavanje učinka novih oralnih antikoagulanata

Trenutačno nema posebnih lijekova koji blokiraju učinak novih oralnih antikoagulanata. U slučaju predoziranja, preporuča se brzo uzimanje sorbenta, koji će vezati lijek u želudac. Preporučuje se hemodijaliza ukloniti dabigatran iz krvi, ali ne i drugi oralni antikoagulanti, koji su aktivnije povezani s proteinima u plazmi. Čimbenici koagulacije krvi poput koncentrata protrombinskog kompleksa ili aktiviranog faktora VII preporučuju se u slučaju nekontroliranog krvarenja kada se tretiraju sa svim novim oralnim antikoagulansima.

Izbor oralnog antikoagulansa

Konkurentna borba između oralnih antikoagulanata dinamično se razvija pod posebnom pažnjom stručnjaka. Zaključci na temelju posrednih usporedbe između novih lijekova mogu biti pogrešne, jer postoje značajne razlike između istraživanja. Istovremeno se planira izravna usporedba novih oralnih antikoagulansa u velikim randomiziranim pokusima. Stoga je potrebno uzeti u obzir zaključak da je svaki od tri nova antikoagulansima znatno učinkovitiji od varfarina u bilo kojem riziku od tromboembolije u bolesnika s fibrilacijom atrija, ali je njihova superiornost osobito dolazi do izražaja u većim brojem bodova CHA2DS2-Vasc. Svi novi oralni antikoagulanti uzrokuju manje intrakranijalnih krvarenja u usporedbi s varfarinom.

Kandidati za liječenje dabigatran, rivaroksaban ili apiksabanom su pacijenti koji ne žele da se varfarin, nove pacijente ne prima oralni antikoagulansi, a oni s labilnog MH tijekom liječenja varfarinom. Bolesnici sa stabilnom MH s varfarinom terapije mogu se prenijeti na jedan od novih lijekova, ali to ne može biti glavni cilj u ovom trenutku. Samoopredjeljenje MH kod kuće od strane samih pacijenata, brzo dobivanjem popularnost u Europi i SAD-u, je učinkovit način za održavanje stupanj antikoagulacijskom krvi unutar terapijskog raspona i treba dovesti do boljih rezultata liječenja varfarinom.

Pri odabiru među trenutno dostupnim dabigatran i rivaroksaban prvo treba uzeti u obzir neka ograničenja (problemi uporabu u teškim kroničnim bolestima bubrega, treba smanjiti dozu u starosti) i određenu pogodnost drugi (primjenjuje jednom dnevno).

Prof. S.G. Kanorsky. Prevencija tromboembolije u bolesnika s atrijskom fibrilacijom: problem odabira oralnog antikoagulanta / / International Medical Journal - № 3 - 2012