Imunosupresivna terapija u transplantaciji

Imunosupresivi potiskuju odbacivanje transplantata i primarni odgovor na sam transplant. Međutim, oni potiskuju sve vrste imunološkog odgovora i igraju ulogu u razvoju brojnih komplikacija nakon transplantacije, uključujući smrt od teških infekcija. Osim za one slučajeve, kada se koristi HLA-identičnog transplantacija, imunosupresivi se koriste za dugo vremena nakon transplantacije, ali početna visoka doza se može smanjiti u roku od nekoliko tjedana nakon zahvata, a zatim niže doze može se primijeniti na neodređeno vrijeme, osim ako ne postoji odbacivanja opasnosti transplantacije.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

Visoke doze obično se propisuju tijekom transplantacije, a zatim se dozu postupno smanjuje kao potporna doza, koja se uzima beskrajno dugo. Nekoliko mjeseci nakon transplantacije, možete ići na režim uzimanja glukokortikoida svaki drugi dan; Takav režim pomaže u sprečavanju poremećaja rasta kod djece. Ako postoji opasnost od odbijanja, pacijentu se ponovno dodjeljuju visoke doze.

Inhibitori kalcineurina

Ovi lijekovi (ciklosporin, takrolimus) blok za T-limfociti postupku transkripcije odgovoran za proizvodnju citokina, tako rezultira u selektivnom inhibicijom proliferacije i aktivacije T-limfocita.

Ciklosporin se najčešće koristi za transplantaciju srca i pluća. To se može primijeniti samostalno, ali obično koristi zajedno s drugim lijekovima (azatioprin, prednizon), omogućujući da se primjenjuje u nižim, manje toksičnih doza. Početna doza se reducira na prateću dozu nedugo nakon transplantacije. Ovaj lijek metabolizira enzim citokrom P-450 ZA sustava i mnogi drugi lijekovi utječu na njenu razinu u krvi. Nefrotoksičnost je najozbiljnija nuspojava; ciklosporin izaziva vazokonstrikciju ležajeve (predklubochkovyh) arteriola, što je dovelo do poraza glomerularne aparat nije pogodan za korekciju glomerularne prokrvljenosti i zapravo kronično zatajenje bubrega. U bolesnika s visokom dozom ciklosporina ili ciklosporin kombinaciji sa drugim imunosupresivno djelovanje na T-limfocite, otkrivena B-stanični limfomi i poremećaji poliklonalnim B-stanice limfocita mogu biti povezane s Epstein-Barr virus. Ostali štetni učinci uključuju hepatotoksičnosti, refrakcijske hipertenzija, porast incidencije tumora i drugih manje ozbiljne nuspojave (hipertrofije desni, hirzutizam). Razina serumskog ciklosporina ne korelira s njegovom učinkovitosti ili toksičnosti.

Takrolimus se najčešće koristi u transplantaciji bubrega, jetre, gušterače, crijeva. Liječenje takrolimusom može se početi tijekom transplantacije ili nekoliko dana nakon njega. Doziranje treba prilagoditi ovisno o razini lijeka u krvi, na koju može utjecati interakcija s drugim lijekovima, iste koje utječu na sadržaj krvi ciklosporina. Takrolimus može biti koristan ako ciklosporin ne djeluje ili se javljaju neizdržljivi nuspojavi. Nuspojave takrolimusa slične su onima ciklosporina, osim što je takrolimus predispoziciji razvoju dijabetesa; Gingivalna hipertrofija i hirsutizam su manje uobičajeni. Čini se da su limfoproliferativni poremećaji češći u bolesnika koji su primali takrolimus, čak i nekoliko tjedana nakon transplantacije. Ako se to dogodi i primjena inhibitora kalcineurina je potrebna, primjena takrolimusa prestaje i primjenjuje se ciklosporin.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Inhibitori metabolizma purina

U ovu skupinu lijekova uključeni su azatioprin i mofetil mikofenolat. Liječenje s azatioprinom, antimetabolit obično počinje tijekom transplantacije. Većina pacijenata to dobro podnosi koliko god vam se sviđa. Najozbiljnije nuspojave su suzbijanje aktivnosti koštane srži i rjeđe hepatitis. Azatioprin se često koristi u kombinaciji s niskim dozama ciklosporina.

Mikofenolat mofetil (MMF) - prekursor metabolizira do mikofenolikovoy kiselina reverzibilno inhibira inozin monofosfat dehidrogenaze - enzim guaninnukleotidnogo puta, što je tvar koja ograničava brzinu proliferacije limfocita. MMF je propisan u kombinaciji s ciklosporinom i glukokortikoidima za transplantaciju bubrega, srca i jetre. Najčešće nuspojave su leukopenija, mučnina, povraćanje i proljev.

Rapamicina

Ovi lijekovi (sirolimusus, everolimus) blok ključnu regulatornog kinaze u limfocitima, rezultira sprječavanjem staničnog ciklusa, te inhibicije limfocita kao odgovor na stimulaciju citokina.

Sirolimus se obično propisuje bolesnicima s ciklosporinom i glukokortikoidima i najkorisniji je kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Nuspojave uključuju hiperlipidemiju, oštećenje zacjeljivanja rana, suzbijanje aktivnosti koštane srži leukopenije, trombocitopenije i anemije.

Everolimus se obično propisuje kako bi se spriječilo odbacivanje transplantacije srca; nuspojave ovog lijeka su jednake kao u sirolimususu.

Imunosupresivni imunoglobulini

Ova skupina lijekova uključuju antilymphocytic globulin (ALG, ALG-antilymphocyte globulin) i antithymocyte globulin (ATG, ATG - antithymocyte globulin), koji su dio od životinja antiseruma dobivena imunizacijom humanih limfocita ili timocite respektivno. ALG i ATG potiskuju imunološki odgovor, iako humoralni imuni odgovor zadržana. Ovi lijekovi se koriste s drugim imunosupresivima, koji omogućuje korištenje tih lijekova u nižim, manje toksičnih doza. Koristeći ALG APG i omogućuje kontroliranje akutno odbacivanje, graft preživljavanje povećanje frekvencije; ih koristiti tijekom transplantacije može smanjiti stopu odbijanja i dopustiti naknadno imenovati ciklosporin, što smanjuje toksične učinke na tijelo. Upotreba visoko pročišćene frakcije seruma značajno smanjuje incidenciju nuspojava (poput anafilaksije, serumsku bolest, glomerulonefritis induciran kompleksa antigen-antitijelo).

Monoklonska protutijela (mAb, mAds)

MAT protiv T-limfocita osigurati veću koncentraciju anti-T-limfocite i antitijela, minimalne količine drugih proteina u serumu u odnosu na ALG i ATG. Trenutno, samo miš MAT - OKTZ se koristi u kliničkoj praksi. OKTZ inhibira vezanje stanica T receptora (TCR) s antigenom, što rezultira imunosupresijom. OKTZ se uglavnom koristi za zaustavljanje epizoda akutne odbacivanja; ona se također može koristiti tijekom transplantacije kako bi se smanjila učestalost ili potisnula početak odbijanja. Međutim, profilaktička primjena treba biti usporediva moguće nuspojave, koje uključuju teške infekcije citomegalovirusom i nastajanje neutralizirajućih antitijela; ti se učinci eliminiraju kada se koristi OKTZ u razdoblju stvarnih epizoda odbijanja. Tijekom prve uporabe OKTZ veže za TKP-CD3 kompleks, aktiviranje stanica i pokreće oslobađanje citokina koji dovode do groznica, zimica, mijalgija, artralgija, mučnina, povraćanje, proljev. Propis glukokortikoida, antipiretika, antihistaminika može ublažiti stanje. Reakcija na prve primjene rijetko uključuju bol u prsima, otežano disanje i teško disanje, vjerojatno zbog aktivacije komplementa sustava. Višekratnu uporabu dovodi do povećane učestalosti B-stanične poremećaje limfoproliferativnih induciranih Epstein-Barr virus. Manje uobičajene su meningitis i hemolitički kemijski sindrom.

MAT na IL-2 receptor inhibira T-staničnu proliferaciju blokirajući učinak IL-2 koji je lučen aktiviranim T limfocitima. Baziliksimab dakrizumab i dva humanizirano anti-T - (HAT, HAT - humanizirana anti-T) sve antitijela počinju se koristi za liječenje akutnog zatajenja odbacivanja transplantiranog, jetre, crijeva, oni se također koriste kao dodatak imunosupresivnoj terapiji tijekom transplantacije. Među nuspojavama, tu je i poruka o anafilaksije, i drži odvojene uzorke sugerira da daklizumab, koji se koristi s ciklosporinom, MMF-a i kortikosteroida može povećati smrtnost. Osim toga, studije s protutijelima na IL-2 receptor su ograničene, a rizik od limfoproliferativnih bolesti ne može se isključiti.

Iradijacija

Izloženost transplantacije, lokalnom području tkiva primatelja, ili oboje mogu se koristiti za liječenje odbacivanja predmeta bubrega transplantacije kada druge lijekove (glukokortikoidi, ATG) je neučinkovit. Ukupna izloženost limfnog sustava je u pilot fazi, ali očito siguran način potiskuje staničnu imunost na prvom mjestu zbog stimulacije supresorskih T-limfocita, a kasnije, vjerojatno zbog uništenja stanica klonskih specifični antigen-reaktivni.

Terapija budućnosti

U trenutno razvijene metode i lijekovi koji potiču toleranciju mladica antigen specifične bez inhibiraju druge vrste imunog odgovora. Obećavajući dvije strategije: blokada sustimulaciju T-stanica puta pomoću citotoksični T limfocita povezanog antigena 4 (4), ST1_A--1d61 difuzni protein; i indukciju himerizam (koegzistencija imunih stanica u donora i primatelja, pri čemu je transplantirano tkivo prepoznat kao vlastitu) koristeći pretransplantation tretman bez mieloablyatsii (npr ciklofosfamid, zračenje timusa, ATG, takrolimus) da se izazove trenutnu iscrpljivanja bazen T stanica, usađivanje donatora HSC uz naknadnu toleranciju u odnosu na transplantate krutih organa iz istog donora.